CN101646664A - 呋喃酮化合物及其内酰胺类似物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I的化合物和式II的化合物、它们的使用方法和制剂。

Description

呋喃酮化合物及其内酰胺类似物
发明领域
本发明涉及具有抗菌性的呋喃酮和内酰胺衍生物、用于合成它们的方法以及它们的用途。
发明背景
已证明某些呋喃酮化合物和呋喃酮化合物的内酰胺类似物具有抗菌性并描述于例如WO 99/54323和WO 2004/016588中。
本发明人已发现允许获得新类型的呋喃酮化合物及其内酰胺类似物的新的合成方法。这些化合物具有抗菌性且已被证明具有抑制生物膜和毒性表达的效能。
发明概述
因此，在第一方面，本发明提供式I的化合物：
Figure G2007800450196D00011
其中：
X选自-O-或-N(R5)-；
其中R5选自H、烷基、芳基和芳基烷基；
R1选自H、卤素、烷基、芳基和杂芳基；
R2和R4各自独立地选自氢、芳基和杂芳基，条件是R2和R4两者不能都为氢；且
R3选自H、烷基、杂芳基和芳基。
在第二方面，本发明提供式II的化合物：
Figure G2007800450196D00021
其中：
X选自-O-或-N(R10)-；
其中R10选自H、烷基、芳基和芳基烷基；
R6选自H、卤素、烷基、芳基和杂芳基；
R7选自H、卤素、烷基、芳基烷基、芳基和杂芳基；
R8选自H、卤素和烷基；且
R9选自H、卤素、烷基、芳基烷基、芳基和杂芳基。
在第三方面，本发明提供治疗或预防个体中的微生物感染的方法，所述方法包括向所述个体给药式I的化合物或式II的化合物。
在第四方面，本发明提供预防或抑制表面的微生物污染的方法，所述方法包括向所述表面给予式I的化合物或式II的化合物。
在第五方面，本发明提供包含式I的化合物或式II的化合物的制剂。
发明详述
在第一方面，本发明提供式I的化合物：
Figure G2007800450196D00022
其中：
X选自-O-或-N(R5)-；
其中R5选自H、烷基、芳基和芳基烷基；
R1选自H、卤素、烷基、芳基和杂芳基；
R2和R4各自独立地选自氢、芳基和杂芳基，条件是R2和R4两者不能都为氢；且
R3选自H、烷基、杂芳基和芳基。
优选地，R4为H。
优选地，R3为H。
在优选的实施方案中，R2是芳基。优选芳基是任选取代的苯基，甚至更优选所述任选取代的苯基被选自CF3、OCF3、氰基(CN)、卤素和烷氧基中的一个或多个取代基取代。优选卤素是F。还优选烷氧基是甲氧基。
在另一优选实施方案中，R2是杂芳基。优选杂芳基是包含选自O、N和S中的一个或多个杂原子的五元杂芳环。甚至更优选所述五元杂芳环是噻吩。
在又一优选实施方案中，R1是芳基。优选芳基是任选取代的苯基，甚至更优选所述任选取代的苯基被选自CF3、OCF3、氰基(CN)和卤素中的一个或多个取代基取代。优选卤素是F。
在还一优选实施方案中，R1是杂芳基。优选杂芳基是包含选自O、N和S中的一个或多个杂原子的五元杂芳环。甚至更优选所述五元杂芳环是噻吩。
在又一优选实施方案中，R1是卤素，优选卤素是Br。
在另一优选实施方案中，R1和R2各自为选自芳基和杂芳基的相同取代基。优选芳基。
在优选的实施方案中，本发明提供选自如实施例中所定义的化合物13、17、19、20、21、22、23、24、25、26、30、31、32、33、34和35中的化合物。
在第二方面，本发明提供式II的化合物：
其中：
X选自-O-或-N(R10)-；
其中R10选自H、烷基、芳基和芳基烷基；
R6选自H、卤素、烷基、芳基和杂芳基；
R7选自H、卤素、烷基、芳基烷基、芳基和杂芳基；
R8选自H、卤素和烷基；且
R9选自H、卤素、烷基、芳基烷基、芳基和杂芳基。
优选R8是H或卤素。优选卤素是Br。
在优选的实施方案中，R7和R9各自为H。
在还一优选实施方案中，R7和R8各自独立地选自H和烷基。
在另一优选实施方案中，R6是芳基。优选芳基是任选取代的苯基。优选所述任选取代的苯基被选自CF3、OCF3、氰基(CN)和卤素中的一个或多个取代基取代。优选卤素是F或Br。
在还一优选实施方案中，R6是杂芳基。优选杂芳基是包含选自O、N和S中的一个或多个杂原子的五元杂芳环。甚至更优选所述五元杂芳环选自噻吩、异噁唑、呋喃和吡唑。所述五元杂芳环可被一个或多个烷基取代。优选所述一个或多个烷基是甲基。
在又一优选实施方案中，R6是卤素，优选卤素是Br。
在优选的实施方案中，本发明提供选自如实施例中所定义的化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、18、27、28和29中的化合物。
在第三方面，本发明提供治疗或预防个体中的微生物感染的方法，所述方法包括向所述个体给药式I的化合物或式II的化合物。
所述微生物感染可以是细菌、原生动物或真菌感染。优选地，所述感染是细菌感染。
本发明的化合物可以作为群体感知抑制剂(quorum sensing inhibitor)起作用。特别地，已证明所述化合物抑制假单孢菌属的群体感应。因此发现所述化合物在期望抑制群体感应的任何应用中有用。例如，本发明的化合物在通过抑制群体感应系统和/或其他胞外系统来预防微生物的生物膜建立和毒力表达中会有用(参见例如国际公布WO 2002/047681，其内容全部纳入本文作为参考)。
已证明本发明的化合物抑制假单孢菌属和大肠杆菌生物膜的形成。生物膜的形成是群体感应的一种情况。大量细菌中存在的群体感应途径(例如涉及高丝氨酸内酯的那些)指示本发明的化合物不仅能够用于有效治疗假单孢菌属和大肠杆菌生物膜，而且能够用于治疗组成其他细菌的生物膜。
下述是具有使用高丝氨酸内酯进行细胞间通信的成员的革兰阴性菌组的非穷尽性列表：厌氧性革兰氏阴性直线、弯曲和螺旋杆菌；拟杆菌科；立克次氏体和衣原体；异化硫酸盐或硫还原菌；支原体；分枝杆菌；芽殖和/或附器菌；鞘细菌；诺卡氏型(Nocardioforms)和放线菌。参见Bergey′sManual of Systematic Bacteriology，第一版，John G.Holt，主编(1984)，该文献纳入本文作为参考。
可以用本发明的化合物治疗的其他微生物感染包括：由金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、沙雷菌属、弧菌属和肺炎链球菌以及其他微生物包括AI2系统引起的细菌感染；由棘阿米巴属引起的原生动物感染和由镰刀菌属引起的真菌感染。
优选地，第三方面的方法可用于治疗或预防以生物膜形成为特征的个体中的微生物感染。
本发明适用于源自单个类型的微生物的生物膜和适用于混合的生物膜。“混合的生物膜”意指由超过一种类型的微生物产生的生物膜。设想混合的生物膜可以由来自细菌、藻类、真菌和原生动物中的至少两种微生物产生。
涉及生物膜的人类感染的非限制性实例包括：龋齿、牙周炎、中耳炎、肌肉骨骼感染、坏死性筋膜炎、胆道感染、尿路感染、呼吸道感染、骨髓炎、细菌性前列腺炎、天然瓣膜心内膜炎、囊性纤维性肺炎、类鼻疽(meloidosis)和医院交叉感染如ICU肺炎、尿管膀胱炎、腹膜透析(CAPD)腹膜炎和胆道支架阻塞。生物膜形成会影响缝合、出口位点、动静脉位点、巩膜扣带(scleral buckle)、接触镜、IUD、气管导管、希克曼导管(Hickmancathete)、中央静脉导管、人工心脏瓣膜、人造血管、整形外科装置、人工阴茎。更多的应用描述于Costerton J等人，(1999)第284卷，Sciencepp1318-1322以及Costerton J和Steward，(2001)Battling Biofilms，ScientificAmerican pp 75-81，这些文献的内容纳入本文作为参考。
可能形成生物膜的其他位置包括：牙菌斑(可能导致牙龈疾病和牙洞)、接触镜(其可能导致眼感染)、耳(其可能导致慢性感染)和肺(其可能导致肺炎)。
所述感染可能是囊性纤维化患者的。所述感染可能由皮肤感染、烧伤感染和/或伤口感染引起。本发明的方法和组合物可能特别适用于治疗免疫减弱个体中的感染。
已证明本发明的化合物在预防表面的细菌污染中特别有效，特别是通过防止生物膜的形成来预防。
因此，在第四方面，本发明提供预防或抑制表面的微生物污染的方法，所述方法包括向所述表面给予式I的化合物或式II的化合物。
所述微生物污染可以是原生动物、真菌或细菌污染。
在优选形式中，所述微生物污染是细菌污染。在更优选的形式中，所述细菌污染是生物膜。
所述表面可以是任何天然或人造表面。术语“人造表面”指该表面不是天然存在的。在一个实施方案中，所述表面不是人类或动物的外表面(例如皮肤)或内表面。在另一个实施方案中，所述表面是人类或动物的外表面或内表面。
合适的表面包括期望预防细菌污染的物品的表面。这些物品包括：医疗装置，例如可植入的生物医学装置如尿管、经皮接入导管(percutaneousaccess catheter)、支架、整形外科植入物、骨和牙陶瓷以及聚合物与不可植入的装置如接触镜、接触镜存放盒等。
形成所述物品的材料可以是金属、陶瓷、固体合成聚合物或固体天然聚合物(例如固体生物聚合物)。本发明有用的材料的实例是钛、羟磷灰石、聚乙烯(它们是用于整形外科植入物的有用材料)、聚氨基甲酸酯、有机硅氧烷聚合物、全氟化聚合物(它们是用于例如导管、软组织增加物和血液接触装置如心脏瓣膜的有用材料)、丙烯酸水凝胶聚合物、HEMA/GMA聚合物和硅/硅氧烷水凝胶聚合物(例如对于接触镜和眼内透镜应用)等，以及它们的任何组合。还包括用于口腔护理的树脂复合材料、复合体和树脂改性的玻璃离聚物。这些材料的表面可以是化学惰性的或者包含反应性官能团。
物品的其他实例包括档案文件、古董和艺术品、用于储藏的稀有贵重种子(例如保藏团体的种子库)等，在这种情况下，基底可以是纸、布料(material)或其他天然或合成材料。
所述物品可以是贝类或水产养殖器械，例如WO 1999/005227中所描述，该文献的内容纳入本文作为参考。
所述物品的表面可以是任何硬表面，例如任选地用诸如油漆、釉质等涂覆的金属、有机和无机聚合物表面、天然和人造弹性体、板材、玻璃、木材、纸、混凝土、岩石、大理石、石膏和陶瓷材料；或者任何软表面如任何种类的纤维(纱、纺织品、植物纤维、石棉、毛发等)；或多孔性表面；皮肤(人类或动物)；角质材料(指甲等)。所述硬表面可以存在于油气基础设施、脱气器、水处理厂、冷却装置、冷却塔、水处理厂、牛奶场、食品加工厂、化学品或制药加工厂的加工设备或部件中。所述多孔性表面可以存在于过滤器如膜滤器中。
其表面可以根据本发明处理的物品的具体实例包括但不限于：抽水马桶、浴盆、排液装置、高脚椅、台面、蔬菜、肉加工室、肉市、食物配制区、风筒、空调、地毯、纸或针织产品处理、尿片(尿布)、个人卫生品(例如卫生纸)和洗衣机。所述化合物可以配制成用于预防和除去粪尿的厕所滴入或喷射装置和用于厕所的边缘清洁剂的形式。本发明的化合物还具有清洁下述表面的用途：工业表面如地板、台阶、墙壁等以及医疗机构如医院(例如手术室中的表面)、兽医院和停尸房以及殡葬室内的这些和其他表面。
可被处理的表面的更多实例包括硬的刚性表面如罐体和管、管道、釉面陶瓷、瓷器、玻璃、金属、木材、铬、塑料、乙烯树脂和佛米卡或软的柔韧表面如淋浴门帘、室内装饰品、衣物和毛毯。还预见针织和非针织以及多孔和非多孔表面都将是合适的。
所述化合物可以通过任何合适的方式给予。例如，所述化合物可以使用WO 2004/016588中描述的技术和表面与所述表面连接。实例包括通过例如使所述化合物与其他单体共聚或者通过本领域技术人员熟知的技术将所述化合物连接到聚合物骨架上来提供本发明的化合物作为低聚物或聚合物的部分。
将有机分子共价固定到固体表面上的方法为本领域技术人员熟知。导致形成共价界面键的界面反应源自熟知的有机合成反应。固定反应的选择取决于基底材料的性质和期望针对特定应用的本发明化合物的化学组成。
例如，在远离环系统的侧链上包含羟基的化合物可以使用类似于Li等人，Surface Modification of Polymeric Biomaterials(BD Ratner and DGCastner，Eds)，Plenum Press，NY，1996 165-173页(该文献的内容全部纳入本文作为参考)中的用于将多糖固定到环氧化表面上的反应途径的环氧化物化学共价连接到表面上，通过热处理将异氰酸酯基团连接到所述表面上以生成稳定的氨基甲酸乙酯连接，或者通过所述表面上的羧酸基团或它们的等价物如酰基氯以产生酯连接。包含醛基的化合物可以使用还原胺化反应连接到表面胺基团上。包含羧酸基团的化合物可以使用碳二亚胺化学连接到表面胺基团上。
当然，不仅必须选择界面偶联反应获得它们的期望的共价连接的能力，而且必须避免对将被连接的一种或多种呋喃酮化合物的有害作用。特别地，所述呋喃酮环系统倾向于对碱性条件不稳定。这样的限制对于本领域技术人员是熟知的。在本领域已知的许多可能的界面偶联反应中，有充分的范围来选择在合适的pH范围内进行且与在多个位置被多种官能团取代的呋喃酮进行的反应。
一些固体基底材料具有反应性表面化学基团，这些基团能够与化合物上的配合基团发生化学反应，从而直接形成共价界面连接。
可选地，可以通过在适当化合物的存在下将双官能化的连接分子添加到活性表面上来直接制备原位共价连接，或者可以通过添加双官能化的连接分子，然后添加适当的化合物来分步制备原位共价连接。并非总能将呋喃酮化合物直接固定到固体基底材料上；在这些情况下，使用表面活化或者一种或多种界面键合层来实现所述化合物的共价固定。
可以通过许多方式实现固体基底材料的表面活化。实例是聚合物的电晕放电处理或低压等离子体处理。这些方法熟知用于将许多官能团引至聚合物表面上。
可选的方法是提供散布在固体基底材料或医疗器械与化合物层之间的界面键合层。可以使用例如浸涂、旋涂或等离子体聚合的方法来完成薄的界面键合层的应用。选择键合层的化学，以在该层的表面上提供适当的反应性化学基团，然后所述基团可进行与本发明的化合物反应。
特别通用的方法是随后应用多个薄的界面键合层；这种方法可以在表面上提供非常广泛的期望的化学基团以固定多种官能化的呋喃酮并能使用优化它们的生物效能的化合物。
通过提供化合物的薄的表面涂层，没有减少本发明的抗菌装置的光学特性，这使得本发明可用于透明的眼科装置如接触镜和眼内透镜。
本发明提供向应用涂层的固体材料提供抗菌性质和/或抗真菌性质的薄的表面涂层。更特别地，所述涂层可以设计成减少或防止生物医学装置被细菌建群，当这样的装置被细胞建群时，可能对生物医学装置的人类使用者的健康带来有害影响。
可选地，所述化合物可以按制剂的形式给药。
因此，本发明还提供包含式I的化合物或式II的化合物和载体的制剂。
WO 2004/016588中公开了可与式I的化合物和式II的化合物使用的载体类型的实例。
所述制剂可以是任何合适的形式。所述制剂可以包含载体或稀释剂。所述载体可以是液体或固体。例如，所述组合物可以是至少一种化合物在液体中的溶液或悬浮液的形式。所述液体可以是含水溶剂或非水溶剂。所述液体可以由一种或多种有机溶剂组成或者包含一种或多种有机溶剂。所述液体可以是离子型液体。载体或稀释剂的特定实例包括但不限于水、聚乙二醇、丙二醇、环糊精及它们的衍生物。
所述组合物可以配制成气溶胶或散剂的形式递送。
所述组合物可以包含有机或无机聚合物。例如，本发明的化合物可以与聚合物混合或者结合或吸附到聚合物上。
当所述组合物被配制作为消毒剂或清洁制剂时，所述组合物可以包含用于这样的制剂的常规添加剂。所述制剂的物理形式的非限制性实例包括散剂、溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂和凝胶剂。
本发明的化合物可被引至表皮绷带和洗剂中。可选地，本发明的化合物可被引至化妆品制剂中，例如剃须后洗剂、皮肤乳膏剂、除臭剂和去屑洗发水。
本发明的组合物可以是包含清洁有效量的上述活性化合物的水溶液或悬浮液的形式。所述清洁组合物可以是用于预防、除去和清洁厕所以及家庭环境或工业环境中的其他潮湿或间歇潮湿表面的喷雾、可分配的液体或厕所水箱滴液、缘下产品(under-rim product)的形式。
本发明的组合物还可以包含选自阴离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、两性表面活性剂、生物学表面活性剂及它们的混合物的表面活性剂。最优选地，所述表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
可以将一种或多种辅助化合物添加到本发明的清洁溶液中。它们可以选自一种或多种杀微生物剂、杀真菌剂、抗生素及它们的混合物以影响浮游生物。还可以添加pH调节剂、香料、染料或着色剂。此外，所述辅剂可以是细胞透化剂如EDTA或FDS。
活性化合物的“清洁有效”量指按照将生物膜内的细菌数目与当所述生物膜未暴露于活性化合物时相比的减少来确定，从生物膜除去至少10％细菌所必需的化合物的量。
优选地，所述制剂是药物制剂。
制药用途的制剂可以包含本领域技术人员已知的药学可接受的载体、稀释剂和赋形剂。所述制剂可被配制成用于肠胃外或非肠胃外给药。所述制剂可被配制成用于引入的方法，所述方法包括但不限于局部、皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、眼用和口服途径。它们可被配制成通过任何方便的途径给药，例如通过输注或推注、通过经由上皮或皮肤粘膜内层(例如口腔粘膜、直肠粘膜和肠粘膜等)吸收并且可以与其他生物学活性剂共同给药。给药可以是局部或全身的。所述制剂可被配制成用于心室内和鞘内注射。
也可以使用肺部给药，例如通过使用吸入器或喷雾器，并与雾化剂(aerosolizing agent)配制。
在某些优选实施方案中，所述制剂还包含其他活性剂如抗生素和清洁剂。
在本发明的其他实施方案中，所述制剂可被配制成牙膏、漱口水或用于治疗龋的组合物。所述组合物可被配制用于治疗痤疮或清洁和消毒接触镜(例如作为盐水溶液)。
术语“烷基”用于表示直链和支链烷基如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选地，所述烷基是1-10个碳原子，更优选1-6个碳原子的低级烷基。
在某些实施方案中，所述烷基的碳链被一个或多个杂原子间隔。例如，式-(CH2CH2O)nH的聚乙二醇基团要理解为这样的实施方案的烷基。
本文使用的术语“环烷基”指环状烃基。合适的环烷基包括但不限于环丙基和环己基。
术语“烷氧基”表示直链或支链烷氧基，优选C1-10烷氧基。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基以及不同的丁氧基异构体。
术语“烯基，”包括由直链、支链或者单环或多环烯烃和多烯形成的基团。取代基包括单不饱和或多不饱和的上文定义的烷基或环烷基，优选C2-10烯基。烯基的实例包括：乙烯基、烯丙基、1-甲基乙烯基、丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、环戊烯基、1-甲基-环戊烯基、1-己烯基、3-己烯基、环己烯基、1-庚烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、环辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、3-癸烯基、1，3-丁二烯基、1，4-戊二烯基、1，3-环戊二烯基、1，3-己二烯基、1，4-己二烯基、1，3-环己二烯基、1，4-环己二烯基、1，3-环庚二烯基、1，3，5-环庚三烯基或1，3，5，7-环辛四烯基。
用于本文的术语“炔基”指包含一个或多个三键的直链或支链烃基。合适的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴或碘，优选溴或氟。
术语“杂原子”指O、N、S或Si。
在单独使用或在合成词语如“酰氧基”、“酰硫基”、“酰氨基”或“二酰氨基”中，术语“酰基”指烷酰基、芳酰基、杂酰基、氨甲酰基、烷氧羰基、烷硫酰基、芳磺酰基，优选C1-10烷酰基。酰基的实例包括：氨甲酰基；直链或支链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-甲基丙酰基、戊酰基、2，2-二甲基丙酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、壬酰基、癸酰基；烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、叔戊氧羰基或庚氧羰基；环烷羰基，例如环丙烷羰基、环丁烷羰基、环戊烷羰基或环己烷羰基；烷基磺酰基(alkanesulfonyl)，例如甲基磺酰基或乙基磺酰基；烷氧基磺酰基，例如甲氧基磺酰基或乙氧基磺酰基；杂环烷基羰基；杂环烷酰基，例如吡咯烷基乙酰基、吡咯烷基丙酰基、吡咯啉基乙酰基、吡咯基乙酰基、吡咯烷基丁酰基、吡咯烷基戊酰基、吡咯烷基己酰基或噻唑烷基乙酰基；杂环基烯酰基，例如杂环基丙烯酰基、杂环基丁烯酰基、杂环基戊烯酰基或杂环基己烯酰基；或者杂环基乙醛酰基，例如噻唑烷基乙醛酰基或吡咯烷基乙醛酰基。
术语“芳基”指具有6-10个碳原子的芳基，包括例如苯基、萘基、茚基。优选地，所述芳基是苯基或萘基。
术语“芳基烷基”包括例如含有具有芳基取代基的烷基链的苄基和苯乙基基团。
术语“杂环基”包括单环、多环、稠合或共轭烃残基，优选C3-6，其中一个或多个碳原子(并且在合适时，与其连接的氢原子)被杂原子代替，以提供非芳族残基。合适的杂原子包括O、N和S。当两个或更多个碳原子被替代时，这可以是被两个或更多个相同或不同的杂原子替代。杂环基团的合适的实例包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、喹啉基、异喹啉基、硫代吗啉代、二氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和四氢吡咯基。
术语“杂芳基”包括含有选自O、N、S中的一个或多个杂原子的5-或6-元杂芳环。杂芳基的合适实例包括四唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噁唑基和噁二唑基。
每个烷基、环烷基、烷氧基、氧代烷基、烯基、杂环基、杂芳基、芳基和芳基烷基可以任选地被选自下述的一个或多个基团取代：烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基、氰基、卤代、羧基、卤代烷基、卤代炔基、羟基、取代或未取代的烷氧基、烯氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、硝基、氨基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基杂环基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、酰基、烯酰基、炔酰基、酰基氨基、二酰基氨基、酰氧基、烷基磺酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环氨基、卤代杂环基、烷基亚磺酰基、烷基羰基氧基、烷硫基、酰硫基、含磷的基团如膦酰基和氧膦基。
为了更清楚地理解本发明的本质，现在将参考下列非限制性实施例来描述其优选形式。
一般步骤
单偶联钯催化交叉偶联反应
利用氟化钾作为碱与甲苯/水溶剂混合物回流的步骤：
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(1mmol)、苯基硼酸(1.2mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.05mmol)、碘化四丁铵(0.05mmol)和氟化钾(6mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中温和回流12-24h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液25∶75二氯甲烷/石油醚，50∶50二氯甲烷/石油醚或100％二氯甲烷)，得到所需的产物4-苯基-5(H)呋喃酮。
利用氟化钾作为碱与四氢呋喃/水溶剂混合物回流的步骤：
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(1mmol)、苯基硼酸(1.2mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.05mmol)、碘化四丁铵(0.05mmol)和氟化钾水溶液(2M，6mmol)在四氢呋喃(15mL)中的混合物在氮气中温和回流12-24h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液25∶75二氯甲烷/石油醚，50∶50二氯甲烷/石油醚或100％二氯甲烷)，得到所需的产物4-苯基-5(H)呋喃酮。
利用氟化钾作为碱与四氢呋喃/水溶剂混合物在室温下反应的步骤：
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(1mmol)、苯基硼酸(1.2mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.05mmol)、碘化四丁铵(0.05mmol)和氟化钾水溶液(2M，6mmol)在四氢呋喃(15mL)中的混合物在室温下搅拌24-48h。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液25∶75二氯甲烷/石油醚，50∶50二氯甲烷/石油醚或100％二氯甲烷)，得到所需的产物4-苯基-5(H)呋喃酮。
利用氟化铯作为碱与甲苯/水溶剂混合物在室温下反应的步骤：
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(1mmol)、苯基硼酸(1.2mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.05mmol)、碘化四丁铵(0.05mmol)和氟化铯(3mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中室温搅拌48-72h。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液25∶75二氯甲烷/石油醚，50∶50二氯甲烷/石油醚或100％二氯甲烷)，得到所需的产物4-苯基-5(H)呋喃酮。
利用氟化铯作为碱与甲苯/水溶剂混合物回流的步骤：
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(1mmol)、苯基硼酸(1.2mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.05mmol)、碘化四丁铵(0.05mmol)和氟化铯(3mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中回流搅拌12-24h。在冷却后，加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液25∶75二氯甲烷/石油醚，50∶50二氯甲烷/石油醚或100％二氯甲烷)，得到所需的产物4-苯基-5(H)呋喃酮。
双偶联钯催化的交叉偶联反应
利用氟化铯作为碱与甲苯/水溶剂混合物在室温下反应的步骤：
将包含4-溴-5-溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(1mmol)、苯基硼酸(2.2mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.05mmol)、碘化四丁铵(0.05mmol)和氟化铯(3mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中室温搅拌48-72h。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液25∶75二氯甲烷/石油醚，50∶50二氯甲烷/石油醚或100％二氯甲烷)，得到所需的产物4-苯基-5-溴亚甲基-2-(5H)呋喃酮。
实施例
1.化合物
实施例1
4-(2’，4’-二氟苯基)呋喃-2(5H)-酮 1.
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(0.211g，1.295mmol)、(2，4-二氟苯基硼酸)频哪醇酯(0.402g，1.675mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.047g，6.696×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.028g，7.580×10-2mmol)和氟化钾(0.325g，5.594mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中温和回流24h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚，然后是100％二氯甲烷)，以得到4-(2’，4’-二氟苯基)呋喃-2(5H)-酮1(0.162g，64％)，为浅黄色粉末，分解温度135-136℃(参考PDS-1-59)。UV-Vis λmax(MeOH)242(429)nm；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.48(ddd，2H，J＝6.0Hz，J＝8.3Hz，J＝14.3Hz，H6′)，7.05-6.93(m，2H，H3′，H5′)，6.48(t，1H，J＝1.5Hz，H3)，5.24(t，2H，J＝1.9Hz，H5)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ173.4(C2)，166.4(d，J＝13.0Hz，C4′)，163.1(dd，J＝12.3Hz，J＝15.2Hz，C4)，159.8(d，J＝12.3Hz，C2′)，157.3(d，J＝2.9Hz，C1′)，129.4(dd，J＝5.1Hz，J＝10.1Hz，C6′)，115.8(dd，J＝2.2Hz，J＝8.7Hz，C33)，112.9(dd，J＝3.6Hz，J＝21.7Hz，C5′)，105.4(t，J＝25.3Hz，C3′)，71.7(d，J＝7.2Hz，C5)；19FNMR(CDCl3，282MHz)δ-103.27(d，1F，J＝10.32Hz，C2′-F)，-105.56(d，1F，J＝10.32Hz，C4′-F)；IR(KBr)3118，3076，3059，1799，1739，1619，1586，1509，1456，1433，1358，1332，1267，1167，1149，1107，1051，997，961，898，889，874，811，735，619，584，528，453cm-1。
实施例2
4-(4’-氟苯基)呋喃-2(5H)-酮2.
Figure G2007800450196D00161
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(0.249g，1.528mmol)、4-氟苯基硼酸(0.280g，2.001mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.056g，7.978×10-2 mmol)、碘化四丁铵(0.032g，8.663×10-2 mmol)和氟化钾(0.369g，6.351mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中温和回流24h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚，然后是100％二氯甲烷)，以得到4-(4’-氟苯基)呋喃-2(5H)-酮2(0.208g，76％)，为浅黄色粉末，分解温度151-153℃(参考PDS-1-61)。UV-Visλmax(MeOH)245(790)nm；1H NMR(CDCl3)δ7.52(dddd，2H，J＝3.0Hz，J＝5.3Hz，J＝8.3Hz，J＝10.2Hz，H2′，H6′)，7.17(dddd，2H，J＝3.0Hz，J＝5.3Hz，J＝8.3Hz，J＝9.8Hz，H3′，H5′)，6.33(t，1H，J＝1.9Hz，H3)，5.21(d，2H，J＝1.5Hz，H5)；13C NMR(CDCl3，75MHz)173.6(C2)，166.2(C4)，162.6(C4′)，128.6(d，J＝8.7Hz，C2′，C6′)，125.9(d，J＝3.6Hz，C1′)，116.5(d，J＝22.4Hz，C3′，C5′)，112.7(d，J＝2.2Hz，C3)，70.8(C5)；19F NMR(CDCl3，282MHz)δ-106.98(s，1F，C4′-F)；IR(KBr)3116，3072，2962，2943，1786，1736，1623，1598，1510，1474，1451，1419，1352，1322，1306，1279，1224，1161，1101，1047，991，891，872，860，840，817，807，706，587，549，542，475cm-1。
实施例3
4-(4’-三氟甲基苯基)呋喃-2(5H)-酮3.
Figure G2007800450196D00162
3
利用氟化钾作为碱：将包含4-溴-5(H)呋喃酮(0.250g，1.534mmol)、(4-三氟甲基苯基硼酸)频哪醇酯(0.504g，1.852mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.054g，7.694×10-2 mmol)、碘化四丁铵(0.029g，7.851×10-2mmol)和氟化钾(0.362g，6.231mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中温和回流24h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚，然后是100％二氯甲烷)，以得到4-(4’-三氟甲基苯基)呋喃-2(5H)-酮3(0.206g，59％)，为浅黄色粉末，分解温度157-158℃(参考PDS-1-63)。
利用氟化铯作为碱：将包含4-溴-5(H)呋喃酮(1.010g，6.198mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(1.432g，7.540mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.216g，3.077×10-1mmol)、碘化四丁铵(0.119g，3.222×10-1mmol)和氟化铯(4.681g，30.811mmol)在甲苯(30mL)和水(30mL)中的混合物在氮气中温和回流24h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚)，以得到4-(4’-三氟甲基苯基)呋喃-2(5H)-酮6(1.211g，86％)，为浅黄色粉末，(参考PDS-2-97)。UV-Visλmax(MeOH)209(16722)，260(20923)nm；1H NMR(CDCl3)δ7.75(d，2H，J＝8.3Hz，H3′，H5′)，7.63(d，2H，J＝8.3Hz，H2′，H6′)，6.48(t，1H，J＝1.9Hz，H3)，5.21(d，2H，J＝1.9Hz，H5)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ173.0(C2)，162.0(C4)，133.27(q，J＝33.0Hz，C4′)，132.95(C1′)，126.8(C2′，C6′)，126.3(q，J＝3.6Hz，C3′，C5′)，123.4(q，J＝270.8Hz，C4′-CF3)，115.5(C3)，70.8(C5)；19F NMR(CDCl3，282MHz)δ-63.54(s，3F，C4′-CF 3)；IR(KBr)3094，2941，1794，1759，1626，1615，1577，1439，1418，1325，1247，1160，1113，1070，1049，1016，994，891，872，844，772，748，708，692，679，601，521，438，422cm-1。
实施例4
4-(4’-氰基苯基)呋喃-2(5H)-酮4.
Figure G2007800450196D00181
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(0.251g，1.540mmol)、4-氰基苯基硼酸(0.283g，1.887mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.056g，7.978×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.026g，7.040×10-2mmol)和氟化钾(0.358g，6.162mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中温和回流24h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚，然后是100％二氯甲烷)，以得到4-(4’-氰基苯基)呋喃-2(5H)-酮4(0.223g，78％)，为浅黄色粉末，分解温度227-228℃(参考PDS-1-65)。UV-Visλmax(MeOH)246(1330)nm；1H NMR(CDCl3)δ7.78(dd，2H，J＝1.9Hz，J＝6.4Hz，H2′，H6′)，7.61(dd，2H，J＝2.2Hz，J＝6.4Hz，H3′，H5′)，6.51(t，1H，J＝1.9Hz，H3)，5.23(d，2H，J＝1.9Hz，H5)；13C NMR(CDCl3)δ172.6(C2)，161.3(C4)，133.7(C1′)，133.0(C3′，C5′)，127.0(C2′，C6′)，117.7(C4′-CN)，116.4(C3)，115.2(C4′)，70.7(C5)；IR(KBr)3098，2933，2227，1790，1747，1622，1605，1558，1505，1450，1418，1328，1279，1166，1047，993，895，868，832，706，561，518cm-1。
实施例5
4-(4’-三氟甲氧基苯基)呋喃-2(5H)-酮5.
Figure G2007800450196D00182
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(0.274g，1.681mmol)、4-三氟甲氧基苯基硼酸(0.417g，2.025mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.060g，8.548×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.032g，8.663×10-2mmol)和氟化钾(0.401g，6.902mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中温和回流24h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液100％二氯甲烷)，以得到4-(4’-三氟甲氧基苯基)呋喃-2(5H)-酮5(0.354g，86％)，为浅黄色粉末，m.p.122-123℃(参考PDS-1-115)。UV-Visλmax(MeOH)211(22865)，269(28180)nm；1H NMR(CDCl3)δ7.56(dt，2H，J＝2.6Hz，J＝9.4Hz，H2′，H6′)，7.32(d，2H，J＝7.9Hz，H3′，H5′)，6.38(t，1H，J＝1.9Hz，H3)，5.21(d，2H，J＝1.9Hz，H5)；13C NMR(CDCl3)δ173.3(C2)，162.2(C4′)，151.4(C4)，128.20(C1′)，128.17(C3)，121.4(C2′，C6′)，120.3(q，J＝257.0Hz，C4′-OCF3)，113.9(C3′，C5′)，70.8(C5)；19F NMR(CDCl3，282MHz)δ-58.19(s，3F，C4′-OCF 3)；IR(KBr)3109，3073，3011，2936，1790，1747，1624，1588，1513，1443，1422，1252，1159，1046，1018，989，921，893，847，804，742，705，611，556，471cm-1。
实施例6
4-(噻吩-2′-基)呋喃-2(5H)-酮6.
Figure G2007800450196D00191
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(0.271g，1.663mmol)、2-噻吩硼酸(0.265g，2.071mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.060g，8.548×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.030g，8.122×10-2mmol)和氟化钾(0.386g，6.644mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中温和回流12h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚，然后是100％二氯甲烷)，以得到4-(噻吩-2′-基)呋喃-2(5H)-酮6(0.245g，89％)，为浅黄色粉末，m.p.94-96.5℃(参考PDS-2-3)。UV-Visλmax(MeOH)246(1870)，349(909)nm；1H NMR(CDCl3)δ7.50(d，1H，J＝4.9Hz，H3′)，7.26(d，1H，J＝3.4Hz，H5′)，7.06(t，1H，J＝4.5Hz，H4′)，6.03(s，1H，H3)，5.07(d，2H，J＝1.5Hz，H5)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ173.2(C2)，157.1(C4)，132.3(C2′)，130.3(C5′)，128.4(C4′)，128.2(C3′)，110.6(C3)，70.6(C5)；IR(KBr)3097，3084，2934，1788，1735，1616，1450，1421，1354，1322，1244，1204，1157，1090，1033，892，872，858，840，822，730，704，638cm-1。
实施例7
4-(3′，5′-二甲基异噁唑-4′-基)呋喃-2(5H)-酮7.
Figure G2007800450196D00201
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(0.288g，1.767mmol)、4-(3，5-二甲基)异噁唑硼酸(0.299g，2.122mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.063g，8.976×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.031g，8.392×10-2 mmol)和氟化钾(0.338g，5.818mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中温和回流12h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚，然后是100％二氯甲烷)，以得到4-(3′，5′-二甲基异噁唑-4′-基)呋喃-2(5H)-酮7(0.229g，72％)，为浅黄色粉末，m.p.101-103℃(参考PDS-2-5)。UV-Vis λmax(MeOH)246(489)nm；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.13(t，1H，J＝1.5Hz，H3)，5.13(d J＝1.9Hz，H4)，2.55(s，3H，C3′-CH 3)，2.38(s，3H，C5′-CH 3)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ173.1(C2)，169.3(C5′)，158.2(C4)，154.4(C3′)，113.2(C3)，108.0(C4′)，71.3(C5)，13.3(C3′-CH3)，12.0(C5′-CH3)；IR(KBr)3114，2974，2938，1799，1763，1635，1620，1591，1496，1448，1425，1415，1392，1352，1270，1238，1160，1063，1016，980，895，847，759，739，706，583，511cm-1。
实施例8
4-(3′-三氟甲基苯基)呋喃-2(5H)-酮8.
Figure G2007800450196D00211
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(0.280g，1.712mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(0.406g，2.138mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.061g，8.691×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.032g，8.663×10-2mmol)和氟化钾(0.427g，7.349mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中温和回流12h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚，然后是100％二氯甲烷)，以得到4-(3’-三氟甲基苯基)呋喃-2(5H)-酮8(0.377g，96％)，为浅黄色粉末，m.p.124-125℃(参考PDS-2-7)。UV-Visλmax(MeOH)211(17625)，262(17835)nm；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.76-7.70(m，3H，H2′，H4′，H6′)，7.64(q，1H，J＝7.5Hz，H5′)，6.46(t，J＝1.9Hz，H3)，5.24(d，2H，J＝1.9Hz，H5)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ173.0(C2)，162.1(C4)，131.9(q，J＝33.2Hz，C3′)，130.5(C1′)，130.0(C6′)，129.6(C5′)，128.1(q，J＝4.3Hz，C4′)，123.4(t，J＝270.8Hz，C3′-CF3)，123.1(q，J＝3.6Hz，C2′)，114.8(C3)，70.8(C5)；19F NMR(CDCl3，282MHz)δ-63.40(s，3F，C3′-CF 3)；IR(KBr)3102，3077，2939，2875，1943，1783，1743，1627，1498，1455，1437，1366，1339，1317，1269，1236，1160，1121，1097，1077，1054，997，888，865，819，780，694，679，646，545，437，413cm-1。
实施例9
4-(2′-三氟甲基苯基)呋喃-2(5H)-酮9.
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(0.267g，1.638mmol)、2-三氟甲基苯基硼酸(0.382g，2.011mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.059g，8.406×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.041g，1.110×10-1mmol)和氟化钾(0.380g，6.540mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中温和回流12h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚，然后是100％二氯甲烷)，以得到4-(2’-三氟甲基苯基)呋喃-2(5H)-酮9(0.210g，56％)，为浅黄色粉末，m.p.49-50℃(参考PDS-2-9)。UV-Visλmax(MeOH)208(29654)nm；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.81(dd，1H，J＝1.1Hz，J＝7.1Hz，H3′)，7.68-7.57(m，2H，H5′，H6′)，7.38(d，1H，J＝7.2Hz，H4′)，6.24(t，1H，J＝1.9Hz，H3)，5.07(d，2H，J＝2.3Hz，H5)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ；19F NMR(CDCl3，282MHz)δ-58.64(s，3F，C2′-CF 3)；IR(KBr)3109，2940，1786，1751，1638，1602，1580，1498，1447，1317，1295，1269，1237，1163，1126，1069，1047，1036，996，887，872，775，756，731，707，669，641，595，548，522，496cm-1。
实施例10
4-(呋喃-3’-基)呋喃-2(5H)-酮10.
Figure G2007800450196D00222
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(0.261g，1.602mmol)、(3-呋喃硼酸)频哪醇酯(0.392g，2.020mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.058g，8.263×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.062g，1.678×10-1 mmol)和氟化钾(0.393g，6.764mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中温和回流12h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚，然后是100％二氯甲烷)，以得到4-(3’-呋喃)呋喃-2(5H)-酮10(0.043g，18％)，为棕色针状产物，m.p.101-102℃(参考PDS-2-11)。UV-Visλmax(MeOH)244(1724)nm；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.73(s，1H，H2′)，7.53(t，1H，J＝1.5Hz，H5′)，6.60(t，1H，J＝1.1Hz，H3)，6.11(t，1H，J＝1.5Hz，H4′)，5.06(d，2H，J＝1.9Hz，H5)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ173.7(C2)，156.2(C4)，145.0(C4′)，141.9(C1′)，117.5(C2′)，112.4(C3)，108.2(C3′)，70.8(C5)；IR(KBr)3141，3114，3051，1790，1736，1673，1519，1470，1447，1405，1355，1322，1275，1236，1158，1019，894，871，852，828，752，702，644，596，547，527，501cm-1。
实施例11
4-溴呋喃-2(5H)-酮11.
Figure G2007800450196D00231
在干燥氮气的惰性气氛下，将草酰溴(10.5mL，111.888mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的溶液在1h内滴加到季酮酸(10.013g，100.060mmol)在无水二甲基甲酰胺(10mL)和无水二氯甲烷(200mL)的溶剂混合物中的冷(-20℃)溶液内，导致形成黄色沉淀物。使所得黄色混合物在1h内缓慢温热到0℃，然后除去冰浴，使所得黄色混合物在室温下再搅拌4h，在此过程中所述黄色沉淀物变黑并变绿。加入水(100mL)并用乙醚(3×200mL)萃取产物。将有机部分合并，用水(2×100mL)、饱和碳酸氢钠(2×200mL)、盐水(2×200mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到浅棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚)，以得到4-溴呋喃-2(5H)-酮11(12.578g，77％)，为黄色固体。从乙醚中重结晶，得到4-溴-5(H)-呋喃酮11，为无色针状产物，m.p.72-74℃(参考PDS-2-51)。UV-Visλmax(MeOH)221(13428)nm；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ6.36(t，1H，J＝1.9Hz，H3)，4.87(t，1H，J＝1.9Hz，H5)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ170.8(C2)，146.1(C4)，121.8(C3)，74.9(C5)；IR(精制液体石蜡(Nujol))3096，2923，2853，1777，1742，1598，1439，1411，1341，1263，1152，1056，1013，884，867，845，699cm-1。
实施例12
4-(N-甲基吡唑-4′-基)呋喃-2(5H)-酮12.
Figure G2007800450196D00241
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(0.247g，1.516mmol)、4-(N-甲基吡唑)硼酸(0.391g，1.879mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.057g，8.121×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.027g，7.310×10-2mmol)和氟化钾水溶液(2M，3mL，6.000mmol)在四氢呋喃(17mL)中的混合物在氮气中回流12h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚，然后是100％二氯甲烷)，以得到4-(N-甲基吡唑-4′-基)呋喃-2(5H)-酮12(0.207g，83％)，为浅黄色粉末，m.p.181-182℃(参考PDS-2-59)。UV-Vis λmax(MeOH)209(2725)，272(4536)nm；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.69(s，1H，H3′)，765(s，1H，H5′)，6.03(t，1H，J＝1.5Hz，H3)，5.05(d，2H，J＝1.9Hz，H5)，3.96(s，3H，N1′-CH 3)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ174.2(C2)，156.5(C4)，138.1(C3′)，129.1(C5′)，113.2(C4′)，109.8(C3)，70.9(C5)，39.4(N1′-CH3)；IR(KBr)3450，3174，3110，3093，2949，1788，1728，1636，1542，1485，1441，1409，1383，1347，1299，1269，1261，1210，1160，1065，1024，997，980，962，894，859，843，722，704，664，624，544，507cm-1。
实施例13
(Z)-4-苯基-5-(3′-三氟甲基)亚苄基)呋喃-2(5H)-酮13.
Figure G2007800450196D00251
将包含(Z)-5-(溴亚甲基)-4-苯基呋喃-2(5H)-酮(0.295g，1.175mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(0.278g，1.464mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.043g，6.126×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.023g，6.227×10-2mmol)和氟化钾水溶液(2M，3mL，6.000mmol)在四氢呋喃(17mL)中的混合物在氮气中回流24h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液20∶80二氯甲烷/石油醚)，以得到(Z)-4-苯基-5-(3′-三氟甲基)亚苄基)呋喃-2(5H)-酮13(0.337g，91％)，为浅黄色粉末，m.p.108-110℃(参考PDS-2-65)。UV-Visλmax(MeOH)242(1350)，356(4085)nm；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.11(d，1H，J＝7.5Hz，H4′)，7.91(s，1H，H2′)，7.60-7.49(m，7H，H2″，H3″，H4″，H5″，H5′，H6″，H6′)，6.27(s，1H，H3)，6.19(s，1H，H1″′)；13CNMR(CDCl3，75MHz)δ；19F NMR(CDCl3，282MHz)δ-63.25(s，3F，C3′-CF 3)；IR(KBr)3067，1822，1759，1650，1611，1588，1573，1489，1446，1350，1326，1211，1188，1169，1118，1072，1000，920，903，863，846，824，796，769，756，700，691，679，665，634，552，508，470cm-1。
实施例14
4-(噻吩-3′-基)呋喃-2(5H)-酮14.
Figure G2007800450196D00252
14
在THF中利用氟化钾作为碱：将包含4-溴-5(H)呋喃酮(0.252g，1.546mmol)、3-噻吩硼酸(0.249g，1.946mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.060g，8.548×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.033g，8.934×10-2mmol)和氟化钾水溶液(2M，4mL，8.000mmol)在四氢呋喃(16mL)中的混合物在氮气中室温搅拌24h，然后加入盐水(50mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到浅棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚，然后是100％二氯甲烷)，以得到4-(噻吩-3′-基)呋喃-2(5H)-酮14(0.245g，95％)，为浅黄色粉末。从二氯甲烷/石油醚中重结晶提供无色针状产物，m.p.130.5-132℃(参考PDS-2-77)。在甲苯中利用氟化铯作为碱：将包含4-溴-5(H)呋喃酮(0.500g，3.068mmol)、3-噻吩硼酸(0.710g，3.738mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.105g，1.496×10-1mmol)、碘化四丁铵(0.068g，1.841×10-1mmol)和氟化铯(1.951g，12.842mmol)在甲苯(30mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中回流搅拌12h。使反应混合物冷却，然后加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到橙色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚)，以得到4-(噻吩-3′-基)呋喃-2(5H)-酮18(0.490g，96％)，为黄色粉末。从二氯甲烷/石油醚中重结晶提供无色针状产物，(参考PDS-2-113)。UV-Visλmax(MeOH)225(28729)，276(51973)nm；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.58(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝3.0Hz，H5′)，7.44(dd，1H，J＝3.0Hz，J＝5.3Hz，H4′)，7.28(dd，1H，J＝1.1Hz，J＝4.9Hz，H2′)，6.16(t，1H，J＝1.5Hz，H3)，5.14(d，1H，J＝1.9Hz，H5)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ174.0(C2)，158.5(C4)，131.8(C3′)，127.6(C4′)，126.2(C5′)，125.5(C3)，111.9(C2′)，71.0(C5)；IR(KBr)3119，3091，1937，1793，1731，1621，1506，1473，1446，1423，1347，1301，1199，1163，1041，1003，928，894，870，842，798，791，714，700，634，619，545，488cm-1。
实施例15
4-(2′，4′-双(三氟甲基)苯基)呋喃-2(5H)-酮15.
Figure G2007800450196D00271
将包含4-溴-5(H)呋喃酮(0.331g，2.031mmol)、(2′，4′-双(三氟甲基)苯基)硼酸(0.641g，2.485mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.075g，1.069×10-1mmol)、碘化四丁铵(0.037g，1.002×10-1 mmol)和氟化钾水溶液(2M，5mL，10.000mmol)在四氢呋喃(15mL)中的混合物在氮气中回流48h，然后使反应混合物冷却到室温。加入盐水(50mL)并用二氯甲烷(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚)，以得到4-(2′，4′-双(三氟甲基)苯基)呋喃-2(5H)-酮15(0.169g，28％)，为浅黄色粉末。从二氯甲烷/石油醚中重结晶提供无色针状产物，m.p.116-117℃(参考PDS-2-81)。UV-Visλmax(MeOH)204(47498)nm；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.05(s，1H，H3′)，7.93(d，1H，J＝7.9Hz，H5′)，7.56(d，1H，J＝7.9Hz，H6′)，6.30(t，1H，J＝1.9Hz，H3)，5.09(d，1H，J＝2.3Hz，H5)；13C NMR(CDCl3，75MHz)δ171.9(C2)，161.4(C4)，133.7(C1′)，132.6(q，J＝33.9Hz，C4′-CF3)，130.3(C3)，129.2(q，J＝32.5Hz，C2′-CF3)，129.1(d，J＝2.9Hz，C5′)，124.6(d，J＝2.2Hz，C4′)，124.0(ddd，J＝4.3Hz，J＝7.9Hz，J＝9.4Hz，C6′)，121.4(d，J＝2.2Hz，C3′)，121.0(d，J＝2.9Hz，C2′)，73.3(d，J＝2.2Hz，C5)；19F NMR(CDCl3，470MHz)δ-59.04(s，3F，C2′-CF 3)，-63.66(s，3F，C4′-CF 3)；IR(KBr)3138，3104，3057，2938，1792，1742，1649，1624，1584，1510，1466，1438，1353，1315，1281，1269，1205，1168，1144，1128，1087，1068，1042，994，918，896，882，871，859，825，762，751，733，708，687，673，661，617，583，552，479，465cm-1。
实施例16
3-溴-4-(4′-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-(5H)-酮16.
Figure G2007800450196D00281
将包含3，4-二溴呋喃-2(5H)-酮(0.518g，2.142mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(0.509g，2.680mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.069g，9.831×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.038g，1.029×10-1mmol)和氟化铯(0.872g，5.740mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中室温搅拌72h。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到橙色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液25∶75二氯甲烷/石油醚)，以得到3-溴-4-(4′-(三氟甲基)苯基)呋喃-2-(5H)-酮16(0.312g，47％)，为浅黄色粉末。通过从二氯甲烷/石油醚中重结晶进一步纯化提供无色针状产物，(参考PDS-2-115)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.94(d，2H，J＝8.3Hz，H3′，H5′)，7.78(d，2H，J＝8.3Hz，H2′，H6′)，5.21(s，2H，H5)。
实施例17
(Z)-4-(4′-(三氟甲基)苯基)-5-(4″-(三氟甲基)亚苄基)呋喃-2(5H)-酮17.
将包含(Z)-5-(溴亚甲基)-4-溴呋喃-2(5H)-酮(0.505g，1.989mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(0.961g，5.059mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.070g，9.973×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.037g，1.001×10-1mmol)和氟化铯(1.592g，10.479mmol)在甲苯(16mL)和水(16mL)中的混合物在氮气中室温搅拌96h。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到橙色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液25∶75二氯甲烷/石油醚)，以得到(Z)-4-(4′-(三氟甲基)苯基)-5-(4″-(三氟甲基)亚苄基)呋喃-2(5H)-酮17(0.581g，76％)，为浅黄色粉末，m.p.127.5-129℃(参考PDS-2-105)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.90(d，2H，J＝8.30Hz，C3′，C5′)，7.82(d，2H，J＝8.30Hz，C3″，C5″)，7.65(d，2H，J＝8.30Hz，C2′，C6′)，7.64(d，2H，J＝8.30Hz，C2″，C6″)，6.35(s，1H，C3)，6.12(s，1H，C1″′)。
实施例18
(Z)-4-(噻吩-3-基)-5-(噻吩-3-基亚甲基)呋喃-2(5H)-酮18.
Figure G2007800450196D00291
将包含(Z)-4-溴-5-(溴亚甲基)呋喃-2(5H)-酮(0.502g，1.977mmol)、3-噻吩硼酸(0.553g，4.322mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.068g，9.688×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.037g，1.137×10-1mmol)和氟化铯(1.221g，8.038mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中室温搅拌72h。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行重结晶以得到(Z)-4-(噻吩-3-基)-5-(噻吩-3-基亚甲基)呋喃-2(5H)-酮18。
实施例19
(Z)-4-(噻吩-2-基)-5-(噻吩-2-基亚甲基)呋喃-2(5H)-酮19.
将包含(Z)-4-溴-5-(溴亚甲基)呋喃-2(5H)-酮(0.503g，1.981mmol)、2-噻吩硼酸(0.560g，4.377mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.072g，1.026×10-1mmol)、碘化四丁铵(0.072g，1.002×10-1 mmol)和氟化铯(1.257g，8.275mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中室温搅拌72h。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行重结晶以得到(Z)-4-(噻吩-2-基)-5-(噻吩-2-基亚甲基)呋喃-2(5H)-酮19。
实施例20
(Z)-4-(4′氟苯基)-5-(4″-氟亚苄基)呋喃-2(5H)-酮20.
Figure G2007800450196D00302
将包含(Z)-4-溴-5-(溴亚甲基)呋喃-2(5H)-酮(0.500g，1.969mmol)、4-氟苯基硼酸(0.610g，4.360mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.069g，9.831×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.038g，1.029×10-1mmol)和氟化铯(1.211g，7.972mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中室温搅拌72h。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行重结晶以得到(Z)-4-(4′-氟苯基)-5-(4″-氟亚苄基)呋喃2(5H)-酮20。
实施例21
(Z)-4-(4′-(三氟甲氧基)苯基)-5-(4″-(三氟甲氧基)亚苄基)呋喃-2(5H)-酮21.
Figure G2007800450196D00311
将包含(Z)-4-溴-5-(溴亚甲基)呋喃-2(5H)-酮(0.5026g，1.980mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.8983g，4.362mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.0711g，1.031×10-1mmol)、碘化四丁铵(0.0381g，1.031×10-1 mmol)和氟化铯(1.3094g，8.620mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中室温搅拌72h。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行重结晶以得到(Z)-4-(4′-(三氟甲氧基)苯基)-5-(4″-(三氟甲氧基)亚苄基)呋喃-2(5H)-酮21。
实施例22
(Z)-4-(4′-氰基苯基)-5-(4″-氰基亚苄基)呋喃-2(5H)-酮22.
Figure G2007800450196D00312
将包含(Z)-4-溴-5-(溴亚甲基)呋喃-2(5H)-酮(0.5315g，2.094mmol)、4-氰基苯基硼酸(0.6583g，4.390mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.0688g，9.802×10-2mmol)、碘化四丁铵(0.0366g，9.908×10-2mmol)和氟化铯(1.2432g，8.184mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中室温搅拌72h。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行重结晶以得到(Z)-4-(4′-氰基苯基)-5-(4″-氰基亚苄基)呋喃-2(5H)-酮22。
实施例23
(Z)-4-(3′-(三氟甲基)苯基)-5-(3″-(三氟甲基)亚苄基)呋喃-2(5H)-酮23.
Figure G2007800450196D00321
将包含(Z)-4-溴-5-(溴亚甲基)呋喃-2(5H)-酮(0.5038g，1.984mmol)、3-(三氟甲基)苯基硼酸(0.8330g，4.386mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.0746g，1.063×10-1mmol)、碘化四丁铵(0.0477g，1.291×10-1mmol)和氟化铯(1.5039g，9.901mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中室温搅拌72h。加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥并减压蒸发至干，以得到深棕色固体。将所得固体进行重结晶以得到(Z)-4-(3′-(三氟甲基)苯基)-5-(3″-(三氟甲基)亚苄基)呋喃-2(5H)-酮23。
实施例24至26
此外，通过与上述相似的方法制备下列化合物：
实施例27
5-甲基-4-苯基-2(5H)呋喃酮27.
Figure G2007800450196D00332
将5-亚甲基-4-苯基-2(5H)呋喃酮(2.63mmol)在含Pd-C(25mg；5％)的乙醇(50mL)中的溶液在氢气氛下在室温下氢化24hr。使用硅藻土垫滤除催化剂并真空蒸发溶剂，剩下无色的半固体，使用(EtOAc，CH2Cl2；1∶5)作为洗脱液对其进行闪蒸色谱法，得到5-甲基-4-苯基-2(5H)呋喃酮27，为半固体，收率90％。1H NMR：δ(CDCl3)3.33(d，J 4Hz，3H，C5-Me)，5.56(q，J 4Hz，1H，C5-H)，6.26(s，1H，C3-H)和7.47(s，5H，Ar H’s).13C NMR：19.71，65.85，66.39，113.67，127.11，129.14，129.87，131.20168.79，172.54。
实施例28
(Z)-5-(4-氟亚苄基)呋喃-2(5H)-酮28.
Figure G2007800450196D00341
将包含5-溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(0.175g，1mmol)、4-氟苯基硼酸(0.168g，1.2mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.035g，0.05mmol)、碘化四丁铵(0.018g，0.05mmol)和氟化铯(0.456g，3mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中回流搅拌24小时。冷却后，加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干以得到棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚)，得到需要的产物28，为白色粉末。收率0.164g(86％)，m.p.140-142℃，UV-Visλmax(MeOH)225(22535)，330(56424)nm。
1H NMR(CDCl3)δ7.81-7.74(m，2H，H2’和H6’)，7.48(d，J＝5.3Hz，1H，H4)，7.11-7.04(m.2H，H3’和H5’)，6.20(d，J＝5.3Hz，1H，H3)，5.99(s，1H，H6).IR(精制液体石蜡)1738，1600，1547，1505，1462，1419，1377，1304，1291，1234，1185，1166，1113，1094，1071，1019，948，930，887，852，836，822，781，764cm-1。
实施例29
(Z)-5-(4-(三氟甲基)亚苄基)呋喃-2(5H)-酮29.
将包含5-溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(0.175g，1mmol)、4-三氟甲基苯基硼酸(0.228g，1.2mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.035g，0.05mmol)、碘化四丁铵(0.018g，0.05mmol)和氟化铯(0.456g，3mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中回流搅拌24小时。冷却后，加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干以得到棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚)，得到需要的产物29，为浅黄色粉末。收率0.133g(55％)，m.p.92-94℃，UV-Visλmax(MeOH)223(15948)，237(10856)，323(35739)nm。1H NMR(CDCl3)δ7.87(d，J＝8.3Hz，2H，H2’和H6’)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H，H3’和H5’)，7.52(d，J＝5.7Hz，1H，H4)，，6.28(d，J＝4.9Hz，1H，H3)，6.04(s，1H，H6)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ169.5(C)，149.6(C)，145.0(CH)，136.1(C)，130.6(CH)，130.5(q，J＝32.7Hz，C)，125.6(q，J＝3.9Hz，CH)，123.8(q，J＝272.0Hz，CF3)，119.3(CH)，112.0(CH).IR(精制液体石蜡)1784，1759，1462，1376，1326，1160，1111，1069，884cm-1。
实施例30
(Z)-5-(3-(三氟甲基)亚苄基)呋喃-2(5H)-酮30.
Figure G2007800450196D00351
将包含5-溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(0.175g，1mmol)、3-三氟甲基苯基硼酸(0.228g，1.2mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.035g，0.05mmol)、碘化四丁铵(0.018g，0.05mmol)和氟化铯(0.456g，3mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中回流搅拌24小时。冷却后，加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干以得到棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚)，得到需要的产物30，为浅棕色粉末。收率0.180g(75％)，m.p.69-71℃，UV-Visλmax(MeOH)223(15166)，323(31738)nm。
1H NMR(CDCl3)δ8.01(d，J＝7.5Hz，1H，H6’)，7.92(s，1H，H2’)，7.57-7.47(m，2H，H4’和H5’)，7.51(d，J＝5.2Hz，1H，H4)，6.27-6.25(m，1H，H3)，6.03(s，1H，H6)。
13C NMR(CDCl3，75MHz)δ169.5(C)，149.3(C)，145.0(CH)，133.5(C)，133.4(CH)，131.2(q，J＝32.4Hz，C)，129.3(CH)，127.0(q，J＝3.9Hz，CH)，125.4(q，J＝3.9Hz，CH)，123.7(q，J＝272，5Hz，CF3)，119.1(CH)，112.0(CH).IR(精制液体石蜡)1758，1463，1326，1299，1220，1165，1132，1108，1097，1079，942，899，871，860，811，799，765，651cm-1。
实施例31
(Z)-5-(噻吩-3-亚甲基)呋喃-2(5H)-酮31.
Figure G2007800450196D00361
将包含5-溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(0.175g，1mmol)、3-噻吩硼酸(0.154g，1.2mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.035g，0.05mmol)、碘化四丁铵(0.018g，0.05mmol)和氟化铯(0.456g，3mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中回流搅拌24小时。冷却后，加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干以得到棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚)，得到需要的产物31，为浅黄色粉末。收率0.131g(74％)，m.p.65-67℃，UV-Vis λmax(MeOH)208(11976)，239(8483)，340(27730)nm。1H NMR(CDCl3)δ7.76-7.45(m，1H，H)，7.54-7.52(m，1H，H)，7.46(d，J＝5.3Hz，1H，H)，7.36-7.33(m，1H，ArH)，6.19-6.17(m，1H，H)，6.11(s，1H，H6)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ169.9(C)，147.4(C)，144.6(CH)，134.2(C)，128.8(CH)，128.6(CH)，126.1(CH)，117.9(CH)，108.1(CH).IR(精制液体石蜡)1743，1645，1546，1506，1463，1377，1328，1243，1178，1111，1074，964，934，890，879，793，766，708，646cm-1。
实施例32
(Z)-5-(噻吩-2-基亚甲基)呋喃-2-(5H)-酮32.
Figure G2007800450196D00371
将包含5-溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(0.175g，1mmol)、2-噻吩硼酸(0.154g，1.2mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.035g，0.05mmol)、碘化四丁铵(0.018g，0.05mmol)和氟化铯(0.456g，3mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中回流搅拌24小时。冷却后，加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干以得到棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚)，得到需要的产物32，为黄色粉末。收率0.170g(95％)，m.p.100-102℃。1H NMR(CDCl3)δ7.50(d，J＝4.9Hz，1H，H3’)，7.46(d，J＝5.3Hz，1H，H4)，7.38(d，J＝3.4Hz，1H，H5’)，7.08-7.05(m，1H，H4’)，6.31(s，1H，H6)，6.17(d，J＝5.3Hz，1H，H3)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ169.5(C)，146.6(C)，143.8(CH)，136.0(C)，131.3(CH)，130.7(CH)，127.7(CH)，118.0(CH)，107.5(CH)。IR(精制液体石蜡)1777，1738，1459，1417，1376，1107，935，886，731cm-1。
实施例33
(Z)-5-(4-甲氧基亚苄基)呋喃-2-(5H)-酮33.
Figure G2007800450196D00372
将包含5-溴亚甲基-2(5H)呋喃酮(0.175g，1mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(0.182g，1.2mmol)、反式二氯双(三苯基膦)钯(II)(0.035g，0.05mmol)、碘化四丁铵(0.018g，0.05mmol)和氟化铯(0.456g，3mmol)在甲苯(10mL)和水(10mL)中的混合物在氮气中回流搅拌24小时。冷却后，加入盐水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取产物。将有机部分合并，用盐水(50mL×3)洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发至干以得到棕色固体。将所得固体进行色谱分离(硅胶∶洗脱液50∶50二氯甲烷/石油醚)，得到需要的产物33，为黄色粉末。收率0.163g(80％)，m.p.118-120℃，1H NMR(CDCl3)δ7.76-7.71(m，2H，H3’和H5’)，7.45(d，J＝5.2Hz，1H，H4)，6.93-6.88(m，2H，H2’和H6’)，6.14-6.12(m，1H，H3)，5.97(bs，1H，H6)，3.83(s，3H).13C NMR(CDCl3，75MHz)δ170.5(C)，160.5(C)，147.0(C)，145.0(C)，132.4(CH)，125.6(CH)，116.8(CH)，114.3(CH)，114.2(CH)，55.3CH3).IR(精制液体石蜡)1789，1737，1604，1551，1509，1458，1376，1302，1258，1175，1119，1025，931，893，813cm-1。
实施例34
4-芳基-1H-吡咯-2(5H)-酮
最初在干燥己烷-甲苯混合物(50ml，1∶1；v∶v)中制备苯乙酮(0.052mol)和溴乙酸乙酯(0.055mol)的混合物，将10mL该溶液滴加到预热(约40-50℃)的锌粉(0.055mol)中并搅拌反应混合物。在反应开始后，以一定的速度加入其余溶液以保持温和回流(约0.5hr)。加毕，将混合物再加热回流2hr。将混合物冷却，并加入硫酸(40mL；2.5M)以分解有机锌复合物。分离有机相，用盐水(约25mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在真空中除去溶剂，剩下作为油的3-芳基-3-羟基丁酸乙酯(约80-100％)，使用其而不经进一步纯化。
通过与P2O5(0.052mol)在甲苯(100mL)中回流1hr将该产物脱水。将混合物冷却并通过硅藻土/二氧化硅短柱。除去溶剂，使用二氯甲烷作为洗脱液对残余物进行闪蒸色谱法，得到3-芳基-2-丁烯酸乙酯，收率80-98％。将该不饱和酯、N-溴琥珀酰亚胺(1.1mol/mol)在四氯化碳(100-140mL)中的溶液和过苯甲酸的少量晶体加热回流48hr，同时在反应混合物上方用100瓦灯照射。将混合物冷却，通过硅藻土/二氧化硅短柱过滤，并在真空中除去溶剂，剩下作为固体/半固体的4-溴-3-芳基-2-丁烯酸乙酯(60-100％)。将后一产物溶于乙醚(约40-50mL)并在干冰/丙酮浴中冷却。使气态氨通过混合物，直到烧瓶中的总体积达到100mL。将混合物温热到室温(4-24hr)并过滤沉淀的产物，用水、冷乙醚洗涤并干燥，以获得4-芳基-1H-吡咯-2(5H)-酮，收率30-55％。
实施例35
4-(4’-溴苯基)-吡咯-2(5H)-酮35.
Figure G2007800450196D00391
4-(4’-溴苯基)-吡咯-2(5H)-酮35(46％)；从乙醇中结晶出无色针状产物，m.p.233-235℃(分解)。λmax 218(ε15，571)，225(14，597)和278(26，113)nm。1H N.M.R.δ(DMSO-d6)4.33(2H，s，C5-CH2)，6.53(1H，s，C3-H)和7.59-7.61(4H.Ar H’s)。13C N.M.R.δ(DMSO-d6)：22.12，47.85，60.62，72.62，121.55，124.38，123.60，131.70，156.18和173.80。
实施例36
4-(4’-氟苯基)-1H-吡咯-2(5H)酮36.
Figure G2007800450196D00392
4-(4’-氟苯基)-1H-吡咯-2(5H)酮36，(40％)，浅棕色针状产物(乙醇)，m.p.190℃ λmax 205(ε15,539)和269(19,650)nm。1H NMR：δ(CD3OD)4.47(2H，s，C5-CH2)；6.41(s，1H，C4-H)，7.13-7.19(t，2H，Ar H’s)和7.65-7.69(m，2H，ArH’s).13C NMR：48.34，65.38，115.34，123.58，125.23，125.32，128.02，157.88，165.48和175.72。
2.抗菌测定
实施例1
N-酰化高丝氨酸内酯(AHL)群体感应测定
本申请人已经证实某些呋喃酮和呋喃酮类似物能够抑制细菌中的AHL介导的群体感应。按顺序使用AHL群体感应测定将本发明的化合物与现有技术的化合物相比，AHL群体感应测定利用在AHL信号存在时表达绿色荧光蛋白(GFP)的报道菌株。通过测量在待测化合物存在时的GFP产量并将该产量与对照相比，来进行该测定。通过使用处于不同浓度的化合物和AHL的多个样品，可以产生化合物活性的抑制指数。本实施例中使用的抑制指数是将GFP表达减至对照的40％所需的化合物的相对量。抑制指数称作AIC40。AIC40的值越低，表示对AHL群体感应系统的抑制越好。
用于该测定的细菌的报道菌株是其中已被费氏弧菌(V.fischeri)luxRI系统已被工程化的大肠杆菌(E.coli)。将gfp基因融合到QS控制的luxI启动子中，如(Andersen等人，2001和Andersen等人，1998)中所述。
AIC40的测量(在3nM OHHL的ID40)
使用基于大肠杆菌的luxRI构建体如下进行化合物活性的确定。
抑制动力学
在15mL塑料试管中，将3mL lux报道菌株的o.n.培养物与12mL新鲜培养基混合，在37℃温育。标记六个试管，10、20、两个50和两个100。向每个试管中加入OHHL(3-氧代己酰基高丝氨酸内酯)以使在AB培养基中的最终浓度分别为10、20、50或100nM(加入足够的培养基以分配到适当数目的孔中)。向微板的第一行(行A)加入200ul OHHL/AB混合物。向剩余的行(B-H)加入100ul OHHL/AB混合物。在第一行(A)，将待测化合物加至200ul OHHL/AB混合物中。通过将从第1行的孔中转移100μL到第2行的孔中并以此类推，在最初7行进行系列稀释。从第7行弃去剩余的100μL。向各孔中加入100μL稀释的lux监测物。将板在37℃温育2小时并使用“Victor”读板器测量绿色荧光。
数据处理
计算各栏的ID40。为此，计算各孔中的相对活性。独立计算各栏，将不含呋喃酮的孔设为100％活性(第8行的孔)。将OHHL的各浓度对所用化合物的浓度范围作图。计算将相对活性降至40％所需的化合物量，将其称为抑制剂量40％，ID40。对于各种化合物，如下得到抑制指数AIC40：将ID40对其各自的AHL浓度作图；AIC40是通过制图点和原点的最直线段的斜率。
化合物测量
下文表1显示使用AHL群体感应测定的化合物测量结果。
实施例2
LasR测定
还使用LasR测定测定了本发明的化合物。LasR测定提供了对群体感应抑制活性的测量。抑制百分比越高，化合物越有效。在LasR测定中，将不稳定的gfp融合到弹性蛋白酶启动子上，以使Gfp的量受QS系统的调节。将质粒放入制备其自身AHL信号的铜绿假单胞菌内。通过在试验开始时在不同浓度将待测化合物添加到系统中，来进行测定。在生长过程中的不同时间测量Gfp表达，在24h时间点结束测量。当对照中的荧光达到其最大值时，在该时间点确定荧光百分比，通常在接种后11-12h左右。
下文表1显示使用LasR测定的化合物测量结果。
表1：N-酰化高丝氨酸内酯(AHL)群体感应测定和LasR测定的结果
Figure G2007800450196D00421
Figure G2007800450196D00431
Figure G2007800450196D00441
实施例3
生物膜形成的抑制
使化合物在培养皿模型中受试，其中将大肠杆菌或铜绿假单胞菌对化合物暴露48h。通过XY(一个平面的表面覆盖)和XZ(深度)的合并图像数据确定生物膜的量。对照给出良好的生物膜覆盖和一些结构形成。
大肠杆菌
  化合物   生物膜％
  6(40μg/mL)   97％
  6(25μg/mL)   87.7％
铜绿假单胞菌
  化合物   生物膜％
  6(10μg/mL)   77％
在整个说明书中，词语“包括”或变体如“包含”或“含有”将被理解为意指包含论述的元素、整体或步骤，或者元素、整体或步骤的组，但不排除任何其他元素、整体或步骤，或者元素、整数或步骤的组。
本说明书中提到的所有出版物均被纳入本文作为参考。关于本说明书中包括的文件、动作、材料、器械、物品等的任何讨论仅用于提供本发明的语境。不应将其认为是许可任何或所有这些内容构成了现有技术基础的部分，或者不应将其当作是本发明相关领域的普通常规知识，好像它存在于本申请的各项权利要求的优先权日期之前。
本领域技术人员要理解，在不背离概况描述的本发明的主旨或范围的情况下，可以对如具体实施方案中所示的本发明进行许多改变和/或修饰。因此，本发明的实施方案在所有方面都被认为是例示性而非限制性的。
参考文献
ANDERSEN，J.B.，HEYDORN，A.，HENTZER，M.，EBERL，L.，GEISENBERGER，O.，CHRISTENSEN，B.，BAK，MOLIN，S.&GIVSKOV，M.(2001)Gfp-based n-acyl homoserine lactone sensor systems for detection ofbacterial communication.Appl.Environ.Microbiol.，67，575-585。
ANDERSEN，J.B.，STERNBERG，C.，POULSEN，L.K.，BJORN，S.P.，GIVSKOV，M.&MOLIN，S.(1998)New unstable variants of green fluorescentprotein for studies of transient gene expression in bacteria.Appl.Environ.Microbiol.，64，2240-2246。

Claims (24)

1.式I的化合物：
Figure A2007800450190002C1
其中：
X选自-O-或-N(R5)-；
其中R5选自H、烷基、芳基和芳基烷基；
R1选自H、卤素、烷基、芳基和杂芳基；
R2和R4各自独立地选自氢、芳基和杂芳基，条件是R2和R4两者不能都为氢；且
R3选自H、烷基、杂芳基和芳基。
2.权利要求1的化合物，其中R4为H。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R3为H。
4.权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2为芳基或杂芳基。
5.权利要求4的化合物，其中芳基为任选地被选自CF3、OCF3、氰基(CN)、卤素、F、烷氧基和甲氧基中的一个或多个取代基取代的苯基。
6.权利要求4的化合物，其中杂芳基是包含选自O、N和S中的一个或多个杂原子的五元杂芳环。
7.权利要求6的化合物，其中所述五元杂芳环是噻吩。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中R1是芳基、杂芳基或卤素，其中卤素是Br。
9.权利要求8的化合物，其中芳基为任选地被选自CF3、OCF3、氰基(CN)、卤素和F中的一个或多个取代基取代的苯基。
10.权利要求8的化合物，其中杂芳基是包含选自O、N和S中的一个或多个杂原子的五元杂芳环。
11.权利要求10的化合物，其中所述五元杂芳环是噻吩。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中R1和R2各自为选自芳基和杂芳基的相同取代基。
13.权利要求1的化合物，其选自：
Figure A2007800450190003C1
14.式II的化合物：
其中：
X选自-O-或-N(R10)-；
其中R10选自H、烷基、芳基和芳基烷基；
R6选自H、卤素、烷基、芳基和杂芳基；
R7选自H、卤素、烷基、芳基烷基、芳基和杂芳基；
R8选自H、卤素和烷基；且
R9选自H、卤素、烷基、芳基烷基、芳基和杂芳基。
15.权利要求14的化合物，其中R8是H或卤素，其中卤素是Br。
16.权利要求14或15的化合物，其中R7和R9各自独立地选自H和烷基。
17.权利要求14至16中任一项的化合物，其中R6是芳基、杂芳基或卤素，其中卤素是Br。
18.权利要求17的化合物，其中芳基为任选地被选自CF3、OCF3、氰基(CN)、卤素、F和Br中的一个或多个取代基取代的苯基。
19.权利要求17的化合物，其中杂芳基是包含选自O、N和S中的一个或多个杂原子的五元杂芳环，其中所述五元杂芳环任选地被一个或多个烷基取代。
20.权利要求19的化合物，其中所述五元杂芳环选自噻吩、异噁唑、呋喃和吡唑。
21.权利要求14的化合物，其选自：
Figure A2007800450190005C1
22.通过向个体给药权利要求1至21中任一项的化合物来治疗或预防所述个体中的微生物感染的方法，其中所述微生物感染选自细菌感染、原生动物感染和真菌感染。
23.预防或抑制表面的微生物污染的方法，所述方法包括向所述表面给予权利要求1至21中任一项的化合物。
24.制剂，其包含权利要求1至21中任一项的化合物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102002024A (zh) * 2010-11-19 2011-04-06 吉首大学 3-芳基-4-芳氨基-2（5h）-呋喃酮型化合物及其制法和用途
CN103772365A (zh) * 2012-10-25 2014-05-07 南京大学 一种由甲硝唑制备的呋喃酮苯胺类衍生物及其制法与在抗菌药物中的应用
CN108697820A (zh) * 2016-02-17 2018-10-23 株式会社实瞳 抗棘阿米巴接触镜用溶剂
CN109761939A (zh) * 2019-01-08 2019-05-17 长江大学 取代芳基亚甲基型Rubrolide类化合物及其制备方法和应用

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2936244B1 (fr) * 2008-09-25 2011-04-01 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Derives de methylene furanone et utilisation de ces derives en tant qu'agent photoprotecteur ou antioxydant
WO2010069742A1 (en) * 2008-12-18 2010-06-24 Unilever Nv Laundry detergent composition
US10092000B2 (en) 2010-07-13 2018-10-09 Stc.Unm Structure, synthesis, and applications for oligo phenylene ethynylenes (OPEs)
US9125415B2 (en) 2011-07-08 2015-09-08 Stc, Unm Thiophene based oligomers as light activated biocides
WO2013020096A2 (en) 2011-08-03 2013-02-07 Stc.Unm Antimicrobial materials and methods
US9968698B2 (en) 2013-11-08 2018-05-15 Stc. Unm Charged singlet-oxygen sensitizers and oppositely-charged surfactants
US10533991B2 (en) 2014-03-14 2020-01-14 Stc.Unm P-phenylene ethynylene compounds as bioactive and detection agents
CA2973982C (en) 2015-01-14 2018-04-03 David G. Whitten Conjugated polyelectrolytes and methods of using the same
WO2016176146A1 (en) * 2015-04-26 2016-11-03 The Trustees Of Princeton University Surfaces comprising attached quorum sensing modulators
EP3487496A1 (en) 2016-07-21 2019-05-29 Unilever PLC 4-(4-chlorophenyl)-5-methylene-pyrrol-2-one and 5-methylene-4-(p-tolyl)pyrrol-2-one for use in the treatment of gram negative bacterial infections
WO2018015278A1 (en) 2016-07-21 2018-01-25 Unilever Plc Lactams for use in the treatment of skin lesions
BR112019001134A2 (pt) 2016-07-21 2019-04-30 Unilever N.V. uso de lactama e composição farmacêutica
US10772851B2 (en) 2017-02-03 2020-09-15 Aaron Kurt Neumann Treatment and prevention of fungal infections

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2538771A1 (de) * 1975-09-01 1977-03-17 Henkel & Cie Gmbh Antimikrobielle mittel
US4260598A (en) * 1979-10-22 1981-04-07 Pfizer Inc. Method for increasing antibacterial effectiveness of a β-lactam antibiotic
US4968817A (en) * 1984-07-27 1990-11-06 National Distillers And Chemical Corporation Manufacture of gamma-crotonolactone by carbonylation of glycidol
GB8920793D0 (en) * 1989-09-14 1989-11-01 Beecham Group Plc Novel compounds
DE19859426A1 (de) * 1998-12-22 2000-07-06 Hassan Jomaa Verwendung von phosphororganischen Verbindungen zur therapeutischen und prophylaktischen Behandlung von Infektionen
AUPR209000A0 (en) 2000-12-14 2001-01-11 Unisearch Limited Regulation of bacterial virulence
AUPR575401A0 (en) * 2001-06-18 2001-07-12 Unisearch Limited Method of causing sloughing

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102002024A (zh) * 2010-11-19 2011-04-06 吉首大学 3-芳基-4-芳氨基-2（5h）-呋喃酮型化合物及其制法和用途
CN102002024B (zh) * 2010-11-19 2012-10-10 吉首大学 3-芳基-4-芳氨基-2（5h）-呋喃酮型化合物及其制法和用途
CN103772365A (zh) * 2012-10-25 2014-05-07 南京大学 一种由甲硝唑制备的呋喃酮苯胺类衍生物及其制法与在抗菌药物中的应用
CN103772365B (zh) * 2012-10-25 2018-05-18 南京大学 一种由甲硝唑制备的呋喃酮苯胺类衍生物及其制法与在抗菌药物中的应用
CN108697820A (zh) * 2016-02-17 2018-10-23 株式会社实瞳 抗棘阿米巴接触镜用溶剂
CN109761939A (zh) * 2019-01-08 2019-05-17 长江大学 取代芳基亚甲基型Rubrolide类化合物及其制备方法和应用
CN109761939B (zh) * 2019-01-08 2023-11-24 长江大学 取代芳基亚甲基型Rubrolide类化合物及其制备方法和应用

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