CN112773783B - 烟曲霉苯酮i在制备抗菌药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体为一种二苯甲酮类化合物及其应用，该化合物为烟曲霉苯酮I，所涉及的应用是关于化合物烟曲霉苯酮I用于在制备抗菌药物中的应用，烟曲霉苯酮I能够杀灭多种细菌。

Description

烟曲霉苯酮I在制备抗菌药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及烟曲霉苯酮I在制备抗菌药物中的应用。
背景技术
烟曲霉苯酮I从烟曲霉次级代谢产物中分离得到新的二苯甲酮类化合物，该化合物命名为烟曲霉苯酮I。
发明人从烟曲霉次级代谢产物中分离得到的二苯甲酮类化合物，并发现其抗肿瘤作用(CN 111285767 A，中国专利《一种二苯甲酮类化合物及其应用》)，本发明人对该化合物的性质和功效继续研究，通过试验证明烟曲霉苯酮I能够杀灭多种细菌。
发明内容
本发明的目的在于提供烟曲霉苯酮I在制备抗菌药物中的应用。
本发明的技术方案概述如下：
烟曲霉苯酮I在制备抗菌药物中的应用，烟曲霉苯酮I的结构式如式(I)所示：
Figure BDA0002626414600000011
烟曲霉苯酮I的制备方法如下：
(1)提取：烟曲霉(Aspergillus fumigatus)：菌种购自中国普通微生物菌种保藏管理中心(CGMCC编号：3.15720)，将菌株从斜面培养基中挑出，接种于装有真菌4号(甘露醇2％、葡萄糖2％、酵母膏0.5％、蛋白胨1％、KH2PO40.05％、MgSO4·7H2O 0.03％、玉米浆0.1％、pH6.0，陈自来水配制)液体培养基的三角瓶(125mL/500mL)中，在28℃摇床培养7d，共得发酵种子液。固体大米发酵30瓶(500mL瓶)，每瓶80g大米，110mL水，121℃高压灭菌20分钟，取出待大米培养基降至室温，每瓶倒入发酵种子液100mL，室温静置培养40天。发酵菌丝体甲醇超声3次，合并提取液，减压除去溶剂得浸膏。
(2)分离：将上述浸膏用硅胶柱层析，以体积比为100:0-100:3的二氯甲烷-甲醇系统梯度洗脱，薄层层析检测(二氯甲烷：甲醇＝9:1)，收集各馏分(Fr1-Fr5)，Fr3再经体积比为100：5-100：20的石油醚-丙酮系统梯度洗脱，薄层层析检测(二氯甲烷：甲醇＝12:1)，得馏分Fr1-Fr8，Fr4经凝胶Sephadex LH-20(甲醇)柱层析，最后经C18反相柱层析制备液相制备，以体积比为75：25的甲醇-水进行洗脱，流速3ml/min，检测波长210nm，得到烟曲霉苯酮I。
烟曲霉苯酮I，黄色无定形粉末(甲醇)。HR-ESI-MS在m/z 361.1105处给出[M+H]+峰，推测分子式为C19H20O7。1H-NMR和13C-NMR数据见表1。
表1：烟曲霉苯酮I1H和13C核磁共振数据
1H and 13C NMR data of 1 in DMSO.
Figure BDA0002626414600000031
烟曲霉苯酮I结构解析：
如图1-5所示，烟曲霉苯酮I的1H NMR、13C NMR、2D-NMR(HSQC、HMBC)谱，以及HR-ESI-MS谱得知化合物结构。具体地说：黄色无定型粉末(甲醇)，HR-ESI-MS在m/z 361.1105处给出[M+H]+峰，确定其分子式为C19H20O7。1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)谱中，δH 12.9(1H,s)为活泼氢信号。结合分子式及化学位移δH 6.89(1H,d,J＝1.8Hz)、6.69(1H,d,J＝1.8Hz)、6.38(1H,s)、6.25(1H,s)提示有两组苯环上的间位氢信号。δH 3.61(3H,s)、3.61(3H,s)、3.33(3H,s)和2.25(3H,s)为三个甲氧基和一个甲基上的氢信号。δH 3.17(2H,s)为一个连在sp2杂化碳上的亚甲基氢信号。
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6)谱给出19个碳信号，其中，δC 199.4、166.0为羰基碳信号。δC 163.3、160.8、158.9、156.7、147.7、128.1、125.3、110.2、110.1、107.4、103.5、103.3为苯环上碳信号，δC 55.9、55.9、52.1为甲氧基碳信号，δC 40.6为亚甲基碳信号，δC 21.9为甲基碳信号。
HSQC谱给出结构中所有氢碳直接相连的信息，如表1所示。HSQC谱显示碳氢数据归属如表1。
在HMBC谱中，A环中，6.38(H-5')与21.9(C-8')、103.3(C-3')相关，6.25(H-3')与21.9(C-8')、110.2(C-3')相关，3.61(9'-OCH3)与156.7(C-2')相关，2.25(H-8')与147.7(C-4')、110.2(C-5')、103.3(C-3')相关。B环中，6.89(H-5)与103.5(C-3)、158.9(C-4)、166.0(C-8)、40.6(C-7)相关，6.69(H-3)与125.3(C-1)、110.1(C-5)、158.9(C-4)相关，3.17(H-7)与125.3(C-1)、128.1(C-6)、110.1(C-5)、166.0(C-8)相关。3.61(9-OCH3)与166.0(C-8)相关，3.33(10-OCH3)与158.9(C-4)相关，显示了与亚甲基相连的甲酯片段是与B环相连。NOSEY谱中，3.17(H-7)与6.89(H-5)相关，显示了甲氧酰乙酯侧链连在6位上。综上所述，根据高分辨质谱结合核磁共振谱相关情况，命名为2,6'-二羟基-2,4'二甲氧基-8'-甲基-6-甲氧酰乙酯二苯甲酮。
该化合物为二苯甲酮类化合物，相关NMR数据归属如表1所示。
附图说明
图1烟曲霉苯酮I的1H NMR谱；
图2烟曲霉苯酮I的13C NMR谱；
图3烟曲霉苯酮I的HSQC谱；
图4烟曲霉苯酮I的HMBC谱；
图5烟曲霉苯酮I的HR-ESI-MS谱。
本发明的有益效果：
本研究表明烟曲霉苯酮I对于抗菌有较好效果，烟曲霉苯酮I能够杀灭多种细菌。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
实施例1
抗菌实验：
菌株：金黄色葡萄球菌(CMCC(B)26003)、枯草芽孢杆菌(CMCC(B)63534)、大肠埃希菌(CMCC(B)44102)、伤寒沙门氏菌(CMCC(B)50071)、铜绿假单胞菌(CMCC(B)10104)，购自中国食品药品检定研究院。
实验菌液配置:MH肉汤用于接种细菌，置普通培养箱(37℃，24h)培养，比浊法计数。培养液被调配成106CFU/mL，使用肉汤培养基和普通琼脂平板培养基，采用微量二倍连续梯度稀释法测定MIC(最小抑菌浓度)，平板转种法测定MBC(最小杀菌浓度)。
MIC的测定:将烟曲霉苯酮I溶于含3％吐温80的肉汤，进行二倍连续梯度稀释，将各浓度样品液分别加到96孔培养板，0.15mL/孔。再依次加入浓度为106CFU/mL的实验菌液50μL/孔。同时设立对照细菌孔。在湿盒内于普通培养箱(37℃，24h)培养，观察，无细菌生长孔的最小药物浓度为最小抑菌浓度。
MBC的测定:将细菌未生长孔(≥MIC)的培养物逐个用无菌生理盐水稀释20倍，并吸取0.05mL逐个点种于琼脂平板，在普通培养箱(37℃，24h)培养，无细菌生长接种区域所对应的最小药物浓度为最小杀菌浓度。
空白对照为培养基，0.5g/L庆大霉素为阳性对照。
实验结果：烟曲霉苯酮I对5种标准菌株的MIC和MBC值如表1所示，从表中结果可知烟曲霉苯酮I对选取的5种细菌均具有抑制和灭活的作用。
表1烟曲霉苯酮I对5种细菌的MIC和MBC值(g/L)
Figure BDA0002626414600000061
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims (1)

1.烟曲霉苯酮 I在制备抗大肠埃希菌、伤寒沙门氏菌、铜绿假单胞菌的药物中的应用，烟曲霉苯酮 I的结构式如式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（I）。
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来源于植物的天然二苯甲酮类化合物的研究现状;李赛谋等;《药学进展》;20121231;第36卷(第10期);第452-458页 *

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