CN103735733B - 一种含叶黄素酯的复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种含叶黄素酯的复方制剂，采用口服给药，该复方制剂按照重量组分计算，包括如下原料：叶黄素酯：0.3～10.1份，番茄红素：0～12.2份，β‑胡萝卜素：0.1～18.7份，维生素B₁：0～6.3份，维生素B₂：0～7.2份，维生素C：12.6～33.8份，维生素E：0～10.6份，葡萄糖酸锌：18.15～42.75份，枸杞子提取物：0～126.6份，决明子粉：0～89.5份。本发明提供的含叶黄素酯的复方制剂，处方组分及含量搭配科学合理，工艺创新可行，既降低原料成本，又大幅提高生物利用度和服用的生物安全性，能够协同增效，显著预防和治疗AMD疾病，辅助缓解视疲劳，市场应用前景广泛。

Description

一种含叶黄素酯的复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医疗保健品的技术领域，涉及一种含叶黄素酯的复方制剂及其制备方法，主要应用于预防或治疗年龄相关性黄斑变性以及缓解视疲劳。

背景技术

眼睛是人获取知识的重要器官，也是易引起损伤的敏感器官，用眼过度、近视、远视、散光和神经衰弱等都会引起视疲劳，视疲劳会使各种眼病的发生率增加，像年龄相关性黄斑变性、视网膜脱离等，严重者会导致失明。

其中，年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，简称AMD，又称老年性黄斑变性)，分为干性和湿性两型，被认为是目前世界上最难治的眼病之一。学界认为AMD是由视网膜色素上皮细胞基底膜两侧膜性物质沉积引起，临床表现主要有色素上皮细胞和脉络膜毛细血管的萎缩、玻璃膜疣、脉络膜新生血管膜形成、色素上皮细胞脱离等。AMD通常是高龄退化的自然结果，随着年龄增加，视网膜组织退化，变薄，黄斑区最主要元素是叶黄素，它是维持黄斑区正常运作的重要元素，AMD会引起黄斑功能下降导致黄斑变性的产生，用眼过度，用眼不当等导致的视疲劳也是导致AMD的原因之一，同时AMD也会导致视力疲劳、视力下降等症状。近年来，AMD的患病率和发病率均逐年上升，是发达国家老年人主要致盲眼病；在中国，在60～69岁人群中AMD的发病率为6.04％～11.19％，且随着中国人口老龄化的加快，该病有明显的上升趋势。

叶黄素是广泛存在于自然界的一种类胡萝卜素，一般由万寿菊经有机溶剂萃取、皂化、重结晶等工艺步骤得到，具有抗氧化、保护视力、改善心血管疾病等保健作用，被誉为本世纪最有潜力的保健品。而且，国内外多项研究表明，叶黄素也是构成人眼视网膜黄斑区域的主要色素之一，在人体的眼睛内分布较广(如附图1所示)；但该元素是人体无法制造的，必须靠含叶黄素的食物来补充，若叶黄素严重缺乏则会导致眼睛失明。

如英国的曼彻斯特大学眼科与神经科学研究中心，对患老化视网膜黄斑区病变的60～81岁的病患者，进行补充叶黄素的临床研究，结果显示：经过15周的叶黄素补充之后，视网膜黄斑区的色素含量有明显增加，修补了受损的视网膜组织，说明补充叶黄素对于AMD患者尤其是AMD早期患者，具有明显改善的效果。

如眼睛疾病研究控制协会(EDCC)调查了391位患有湿性老年性黄斑变性的病人和578位作为对照的正常人，研究结果表明：①老年性黄斑变性的风险随血清中叶黄素浓度的增加而显着减小；②叶黄素摄入量最高的人群和摄入量最低的人群相比，老年性黄斑变性的风险明显降低；③菠菜和羽衣甘蓝是膳食中最丰富的叶黄素来源，经常食用也会降低AMD的发病率。综上表明，AMD与叶黄素的摄入量有直接关系。

如Olmedilla，B.，Granado，F.，Blanco，I.，Vaquero，M.，Cajigal，C.等学者作了白内障、AMD患者补充叶黄素的长期研究，论文发表于《JOURNAL OF THE SCIENCE OF FOODAND AGRICULTURE》(81(9)：904-9092001)，研究方法：对诊断患有白内障(CA)(n＝5)、老年性黄斑变性(AMD)(n＝5)的患者每周服用3粒叶黄素胶囊，每粒含12mg叶黄素，AMD平均补充时间为13个月(范围4～20月)，CA的平均时间为26个月(范围16～36个月)。每3个月采集血样分析叶黄素水平，同时记录视力水平。研究结果表明：3～6个月血清中叶黄素水平显著提高，视力检查显示视力平均增加0.4，视敏度也对应提高不少。

可见，除手术治疗、物理治疗和特异性药物治疗外，补充叶黄素是现阶段预防或治疗AMD疾病最有效的一种手段，这是近年来国内外学界的研究共识。然而，目前市售的叶黄素保健品，主要功效多为缓解视疲劳，但并非专用于改善AMD，且叶黄素存在溶解度差、稳定性差、生物利用度低、加工成本较高等缺陷，影响了该产品的使用和推广。

叶黄素酯是一种脂溶性类胡萝卜素酯，自然界中的叶黄素基本都以酯化形式存在，是由菊科植物万寿菊的花瓣提取物，被摄人体内后，在脂肪酶的作用下，完全水解成游离态的叶黄素被肠道吸收，生物利用率比叶黄素提高61.6％。但由于目前的技术水平有限，市场上也鲜见以叶黄素酯为主原料来替代叶黄素的保健品。

公开号为CN102144780A的中国发明专利(以下简称对比专利1)公开了一种保护视力的叶黄素酯保健品及其制备方法，该技术方案以叶黄素酯为主要原料，按比例添加牛磺酸、硒、锌、α-硫辛酸、二十二碳六烯酸(DHA)、维生素A、维生素E、维生素B1、维生素B2、越橘提取物中任意一种或一种以上的原料和药剂学可接受的制剂辅料制成。该技术方案虽然在一定程度上解决了稳定性差、生物利用度低等缺陷，但其主要功效为保护视力、治疗白内障等，AMD的治疗效果一般，而且从本发明的验证试验结果也可进一步证明。

公开号为CN101766307A的中国发明专利(以下简称对比专利2)公开了一种具有缓解视疲劳的保健食品及其制备方法，该保健食品的有效组份由下述原料组成：①亚麻籽油或者紫苏子油、②β-胡萝卜素或者维生素A、③叶黄素、④玉米黄质、⑤维生素E、⑥银杏叶提取物、⑦葡萄籽提取物或者越橘提取物。该技术方案采用了叶黄素等为主要功效物质，其不足之处在于：溶解度差、稳定性差、生物利用度低、加工成本较高等。

发明内容

本发明的目的在于：提供了一种专用于治疗AMD疾病的、含叶黄素酯的复方制剂及其制备方法，组合物的处方设计思路迥异于现有文献或对比专利的技术方案，能够显著改善AMD、并缓解视疲劳，解决了上述现有技术所存在的缺陷。

本发明的处方设计思路：本处方充分考虑各组分间的协同增效作用，将叶黄素酯与枸杞子提取物、决明子粉和/或番茄红素等复方制剂的主药配伍使用，既补充了AMD紧缺的叶黄素，提高了中药吸收率，又对眼部进行抗氧化治疗，治疗效果显著。

本发明通过如下技术方案实现：

一种含叶黄素酯的复方制剂，采用口服给药，该复方制剂按照重量组分计算，包括如下原料：叶黄素酯：0.5～8.5份，番茄红素：0～8份，β-胡萝卜素：0～7份，维生素B₁：0～0.4份，维生素B₂：0～0.4份，维生素C：8～44份，维生素E：0～4.6份，葡萄糖酸锌：10～40.5份，枸杞子提取物：0～100份，决明子粉：0～80份。

优选的，复方制剂按照重量组分计算，包括如下组分：叶黄素酯：0.5～4份，番茄红素：1.5～3.5份，枸杞子提取物：40～95份，决明子粉：33～72份，葡萄糖酸锌：18.5～33.5份，维生素C：15.5～30份，稀释剂：1～58份，助流剂0.5～5份，崩解剂：0.5～6份，粘合剂适量(可以为5.5～7.8份)。其中，稀释剂为蔗糖、葡萄糖、甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种的组合，粘合剂为水、乙醇、糖浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合，助流剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠中的一种或几种的组合，崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合。

优选的，复方制剂按照重量组分计算，包括如下组分：叶黄素酯：1～4.4份，枸杞子提取物：33～92份，决明子粉：28～75份，葡萄糖酸锌：20～38份，维生素C：20～28份，稀释剂：3380～3410份，矫味剂：0.12～1份，粘合剂适量(可以为408～449份)；其中，稀释剂为蔗糖、葡萄糖、甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种的组合，矫味剂为蛋白糖、甜菊苷、糖精钠中的一种或几种的组合，粘合剂为水、乙醇、糖浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合。

优选的，复方制剂按照重量组分计算，包括如下组分：叶黄素酯：1～2.5份，番茄红素：1.5～2.8份，β-胡萝卜素：2～7份，葡萄糖酸锌：20～28份，维生素C：21.5～30份，维生素E：2.5～4.6份，维生素B₁：0.1～0.4份，维生素B₂：0.1～0.4份，溶剂：375～～398份；其中，溶剂为植物油、甘油、鱼肝油、聚乙二醇400中的一种或几种的组合，其中植物油选用大豆油或花生油。

更优选的，决明子粉的粒径为1～75μm，通过超微粉碎、过200目筛而得；所述的枸杞子提取物通过如下方法制备而得：将枸杞子干燥完整成熟果实，经过水洗、沥干，冷冻粉碎成细粉，加入无水乙醇夹带剂，在11MPa～50MPa、12℃～69℃的条件下进行超临界CO₂萃取0.5～7.5h，烘干即得。

本发明中更优选的技术方案为：决明子粉通过气流粉碎机进行超微粉碎；枸杞子提取物可在33MPa、45℃的条件下进行超临界CO₂萃取4h，烘干制得。

优选的，复方制剂采用口服给药的剂型为胶囊、片剂、颗粒剂或软胶囊，本发明含叶黄素酯的复方制剂，其剂型包括但不限于前述的几种口服给药剂型，还包括如眼用制剂、注射剂、口服溶液制剂或其他口服固体制剂等等。

本发明还提供了前述含叶黄素酯的复方制剂的几种口服给药剂型的制备方法，具体步骤分别如下所述。

一种含叶黄素酯的复方制剂，该剂型为胶囊或者片剂，其制备方法包括如下步骤：将处方量的叶黄素酯、番茄红素、枸杞子提取物、葡萄糖酸锌、维生素C、稀释剂和崩解剂分别过80～100目筛，得细粉，再和决明子粉混合均匀，加入粘合剂制软材、制粒，置于烘箱中烘干；再加入助流剂(助流剂同样预先过80～100目筛)混合均匀，整粒，填充成胶囊或者压成片剂，即得。

一种含叶黄素酯的复方制剂，该剂型为颗粒剂，其制备方法包括如下步骤：将处方量的叶黄素酯、枸杞子提取物、葡萄糖酸锌、维生素C、稀释剂和矫味剂分别过80～100目筛，得细粉，再和决明子粉混合均匀，加入粘合剂制软材、制粒，置于烘箱中烘干，分装成颗粒剂，即得。

一种含叶黄素酯的复方制剂，该剂型为软胶囊，其制备方法包括如下步骤：先将处方量的番茄红素、β-胡萝卜素和维生素E处理成油状混合物、备用；再将处方量的叶黄素酯、葡萄糖酸锌、维生素C、维生素B₁和维生素B₂分别过120目筛，得极细粉；然后将油状混合物、极细粉在溶剂中溶解分散，制成均匀混悬液作为囊内容物；并按明胶：甘油＝10：9的重量比例制成囊材，压制成软胶囊，定型、干燥，即得。

本发明中，在烘箱中烘干的温度为50℃～70℃；胶囊的规格包括但不限于200mg/粒，片剂的规格包括但不限于200mg/片，颗粒剂的规格包括但不限于4g/袋，软胶囊的规格包括但不限于450mg/粒。

本发明所用的叶黄素酯为市售原料，目前市场上供应的叶黄素酯均为天然提取物，系从菊科草本植物万寿菊的花瓣中提取精制而成。本发明所采用的所有原料均经过QS认证。

本发明的处方依据阐释如下：

(1)叶黄素酯：在体内脂肪酶作用下可水解为游离叶黄素，具有有效成分易保留、生物利用度比叶黄素高等优势，从而达到补充叶黄素的保健效果。主要功能有：叶黄素酯在体内转化为叶黄素，在眼底黄斑区吸收大量蓝光，保护视网膜并减少其氧化损伤。抗氧化作用猝灭脂质过氧化物或过氧阴离子等，防止细胞因氧化而出现的损害，保护眼部细胞发挥正常功能。

(2)番茄红素：一种脂溶性类胡萝卜素，番茄红素的抗氧化能力是β-胡萝卜素的3倍，是维生素E的100多倍。番茄红素能联合其他抗氧化原料发挥强抗氧化、清除自由基的作用，缓解随衰老出现的生物性退化，在改善AMD疾病中发挥疗效。

(3)β-胡萝卜素：是一种自然界中普遍存在且最稳定的天然色素，是众多蔬菜水果中存在的维护人体身体健康的必不可少的营养元素。主要功能有：β-胡萝卜素因在体内转化为维生素A而发挥功效，缺乏维生素A会导致干眼症、夜盲症等眼部疾病，这些疾病都是使眼睛机能下降的元凶，久而久之，人体更加容易视疲劳，而伴随机体功能下降出现的其他眼部疾病如AMD、视网膜出血等会危害到人体的健康。而且β-胡萝卜素是补充维生素A的安全途径，β-胡萝卜素本身在抗氧化也有显著功效，它也可防止老化和衰老引起的多种退化性疾病。

(4)葡萄糖酸锌：是常用的补锌剂，主要功能有：葡萄糖酸锌在体内解离出Zn²⁺，Zn^{2 +}与视循环中多种蛋白质结合，保护视网膜色素上皮正常形态和功能，在视网膜信号转导调节中具有重要作用，Zn²⁺可以提高β-胡萝卜素的转化产物维生素A的转运能力；缺乏葡萄糖酸锌，会引起视网膜结构和功能异常，Zn²⁺在保护视力方面发挥了重要功效。

(5)维生素B₁、B₂：水溶性维生素，主要用于视网膜、视神经疾病的辅助治疗，作为细胞新陈代谢的重要辅酶参与神经系统的各种生理生化过程。维生素B₁具有营养视神经的作用，缺乏时会使得视神经和眼球干涩从而影响视力，导致视疲劳；维生素B₂是保护眼睑、眼球结膜和角膜的重要物质，在体内催化广泛的氧化还原反应，具有抗氧化作用。此外，维生素B₂作为FAD(即黄素腺嘌呤二核苷酸)的前体，参与组成谷胱甘肽还原酶，可有效清除晶状体中氧自由基，从而保护视力。

(6)维生素C、E：①维生素C是一种水溶性维生素，它是晶状体的重要营养成分，长期服用维生素C能缓解晶状体使用过度而引起视疲劳。维生素C也是一种强抗氧化剂，可清除氧自由基，减少脂质过氧化物的堆积。长期摄入维生素C，可有效缓解AMD疾病和视觉损伤。②维生素E为脂溶性维生素，补充维生素E可减轻急性高眼压时因自由基引起的视网膜氧化损伤，抑制铁诱发的视网膜脂质过氧化反应，抗光氧化损伤从而保护视网膜细胞。

(7)枸杞子提取物：枸杞子为茄科植物宁夏枸杞的干燥成熟果实，味甘、性平。构杞子中含有丰富的胡萝卜素、维生素A、维生素B₁、维生素B₂、维生素C和钙、铁等健康眼睛的必需营养素，有明目功效。

目前的保健品或药品市场中，枸杞子的价值在于枸杞多糖，往往忽略了枸杞是自然界中β-胡萝卜素的含有率最高的物质，而高含量的β-胡萝卜素是枸杞子明目的主要功效物质。自然界中β-胡萝卜素含量高的胡萝卜中含量只有3.62mg/100g，而枸杞子中β-胡萝卜素的含量就有9.59mg/100g，堪称天然β-胡萝卜素的最好补剂。与人工合成品相比，天然β胡萝卜素的生物利用度和长期服用的生物安全性更好。所以本发明选用枸杞子并采用特殊的工艺提取出其中高含量的β-胡萝卜素，作为制剂的重要处方成分之一。

(8)决明子粉：为决明子干燥成熟种子磨成的粉。决明子为豆科一年生草本植物决明或小决明的干燥成熟种子，味苦、甘而性凉。中医认为决明子适用目赤涩痛、羞明多泪等症，在缓解视疲劳方面能发挥很大疗效。本发明的决明子粉末将采用超微粉碎技术，使其达到微米级，从而有效破碎细胞壁，以利药物有效成分溶出释放，以达到提高药效、增加中药吸收率、提高生物利用度、节约资源的目的。

将决明子粉应用于本处方中，既可以达到辅助明目的作用，又能作为纯天然稀释剂用于软材，从而减少合成稀释剂用量，降低辅料成本，提高安全性。

本发明还提供了一种含叶黄素酯的复方制剂，在制备预防或治疗年龄相关性黄斑变性疾病以及视疲劳的药物中的应用。

本发明提供的含叶黄素酯的复方制剂，与现有技术(背景技术中所提到的对比专利1和对比专利2，为本发明最接近的现有技术)相比，具有如下优点：

(1)功效方面：

①组分及其含量不同，使得改善AMD以及缓解视疲劳的效果不同。

与对比专利1与对比专利2所涉及的技术方案相比，本发明的区别特征在于本发明中还包括番茄红素、枸杞子和决明子等组分，能够起协同增效的作用。而且，经大量临床试验验证，均表明本发明提供的含叶黄素酯的复方制剂，其各项效果数据要优于对照组、对比专利1对照组和对比专利2对照组，说明其综合疗效要远优于对比专利1和对比专利2。

②具有抗氧化、抗衰老等作用

本发明中的番茄红素是自然界抗氧化性能力极强的天然抗氧剂，具有极强的清除自由基的功能。处方中还含有多种抗氧化的维生素和β-胡萝卜素，其抗氧化能力的本质是牺牲自己的强还原性保护机体的细胞不被氧化，尤其越强抗氧化性能的物质，其被氧化的能力也越高，越不稳定，所以本发明中的多种维生素和β-胡萝卜素除了起到其本身所具有的功效之外，也起到了互相保护的作用。

此外，枸杞子提取物在抗衰老、抗氧化方面也有突出的效果。

③叶黄素酯的稳定性好，生物利用度高

经发明人前期探索性试验研究，发现作为复方制剂的主药叶黄素酯在光、热、pH耐受性比叶黄素强，生物利用度比叶黄素提高约61.6％。

(2)处方方面：

市场上绝大多数用于缓解AMD的药物或保健品均以叶黄素为主要原料，但叶黄素的不稳定性是这些产品的弊端。

本发明的处方充分考虑了各组分间的配伍使用、协同增效的作用，主要包括：①将叶黄素酯和枸杞子提取物联合使用，用于预防或治疗视疲劳、年龄相关性黄斑变性等疾病，在国内尚属首例；②β-胡萝卜素与维生素E协同使用，维生素E可促进β-胡萝卜素的转化产物维生素A的利用；③葡萄糖酸锌可以促进维生素A的转运，促进去发挥功效；④维生素C是主要的细胞外液抗氧化物，维生素C还可恢复因清除自由基而被氧化的维生素E的活性，使其重新发挥作用，上述的协同作用使得本产品对生物膜的保护效率大大提高。

本发明突破了传统的以枸杞多糖为主要指标的提取工艺，以提取高含量的β-胡萝卜素为目标，以纯天然的β-胡萝卜素代替人工合成的β-胡萝卜素，更加安全地达到抗氧化、抗衰老的目的。

(3)工艺方面：

本发明枸杞子提取物的制备方法采用超临界CO₂提取工艺，有别于以枸杞多糖含量为指标的传统提取工艺，改用以β-胡萝卜素含量为指标，筛选出最优的压力、温度、溶剂和时间，使β-胡萝卜素含量达到最大。其优越性在于：①单纯以有机溶剂提取，β-胡萝卜素的提取率只有50％，而本发明采用超临界CO₂提取工艺可使β-胡萝卜素的提取率达到85％，并且没有溶剂残留；②以纯天然的β-胡萝卜素(本发明)代替人工合成的β-胡萝卜素(市售产品)，长期服用的生物安全性更好。

在决明子粉的制备上，本发明采用超微粉碎技术使得决明子粉的粒径达到微米级别，有效破碎细胞壁，细胞内的活性物质得以更好地溶出释放，大大提高了其药效和生物利用度。

总之，本发明提供的含叶黄素酯的复方制剂，处方组分及含量搭配科学合理，工艺创新可行，既降低了原料成本，又大幅提高了生物利用度和服用的生物安全性，能够协同增效，显著预防和治疗AMD疾病，辅助缓解视疲劳，市场应用前景广泛。

说明书附图

图1为叶黄素在人体眼睛的分布图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明，但本发明的保护范围不囿于如下实施例公开的范围，需要说明的是，下述实施例不能作为对本发明保护范围的限制，在本发明基础上做出的任何改进都不违背本发明的精神。

实施例1：含番茄红素、枸杞子提取物和决明子粉的叶黄素酯胶囊

处方(以每粒药物总组分含量200mg计)：

制备方法：

将上述处方量的叶黄素酯、番茄红素、枸杞子提取物、葡萄糖酸锌、维生素C和淀粉，以10000倍量投料，分别过80目筛，得细粉，再和决明子粉混合均匀，加入淀粉浆制软材、制粒，置于60℃烘箱中烘干；再加入硬脂酸镁(硬脂酸镁已预先过80目筛)混合均匀，整粒，填充成胶囊即得。

实施例2：含番茄红素、枸杞子提取物和决明子粉的叶黄素酯胶囊

处方(以每粒药物总组分含量200mg计)：

制备方法：

本实施例以蔗糖为稀释剂，低取代羟丙基纤维素为崩解剂，滑石粉为助流剂、水为粘合剂，处方各组分均过100目筛，制粒后在70℃烘箱中烘干，其余制备方法同实施例1。

实施例3：含番茄红素、枸杞子提取物和决明子粉的叶黄素酯胶囊

处方(以每粒药物总组分含量200mg计)：

制备方法：

本实施例以葡萄糖为稀释剂、羧甲基淀粉钠为崩解剂，十二烷基硫酸钠为助流剂，乙醇为粘合剂，处方各组分均过80目筛，制粒后在50℃烘箱中烘干，其余制备方法同实施例1。

实施例4：含番茄红素、枸杞子提取物和决明子粉的叶黄素酯片剂

处方(以每片药物总组分含量200mg计)：

制备方法：

将上述处方量的叶黄素酯、番茄红素、枸杞子提取物、葡萄糖酸锌、维生素C、甘露醇和羧甲基淀粉钠，以10000倍量投料，分别过80目筛，得细粉，再和决明子粉混合均匀，加入淀粉浆制软材、制粒，置于60℃烘箱中烘干；再加入硬脂酸镁(硬脂酸镁已预先过80目筛)混合均匀，整粒，压成片剂即得。

实施例5：含番茄红素、枸杞子提取物和决明子粉的叶黄素酯片剂

处方(以每片药物总组分含量200mg计)：

制备方法：

本实施例以微晶纤维素为稀释剂，低取代羟丙基纤维素崩解剂，滑石粉为助流剂、糖浆为粘合剂，处方各组分均过80目筛，制粒后在50℃烘箱中烘干，其余制备方法同实施例4。

实施例6：含番茄红素、枸杞子提取物和决明子粉的叶黄素酯片剂

处方(以每片药物总组分含量200mg计)：

制备方法：

本实施例以乳糖为稀释剂，交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，十二烷基硫酸钠为助流剂、聚乙烯吡咯烷酮为粘合剂，处方各组分均过100目筛，制粒后在70℃烘箱中烘干，其余制备方法同实施例4。

实施例7：含构杞子提取物和决明子粉的叶黄素酯颗粒剂

处方(以每袋药物总组分含量4g计)：

制备方法：

将上述处方量的叶黄素酯、枸杞子提取物、葡萄糖酸锌、维生素C、蔗糖和蛋白糖，以10000倍量投料，分别过100目筛，得细粉，再和决明子粉混合均匀，加入水制软材、制粒，置于烘箱70℃中烘干，整粒，分装成颗粒剂即得。

实施例8：含枸杞子提取物和决明子粉的叶黄素酯颗粒剂

处方(以每袋药物总组分含量4g计)：

制备方法：

本实施例以甘露醇为稀释剂，甜菊苷为矫味剂，糖浆为粘合剂，处方各组分均过80目筛，制粒后在50℃烘箱中烘干，其余制备方法同实施例7。

实施例9：含枸杞子提取物和决明子粉的叶黄素酯颗粒剂

处方(以每袋药物总组分含量4g计)：

制备方法：

本实施例以乳糖为稀释剂，糖精钠为矫味剂，糖浆为粘合剂进行制粒，其余制备方法同实施例7。

实施例10：含番茄红素的叶黄素酯软胶囊。

处方(以每粒药物总组分含量450mg计)：

制备方法：

以10000倍量投料。先将上述处方量比的番茄红素、β-胡萝卜素和维生素E处理成油状混合物、备用；再将上述处方量的叶黄素酯、葡萄糖酸锌、维生素C、维生素B₁和维生素B₂分别过120目筛，以10000倍量投料，得极细粉；然后将油状混合物、极细粉在大豆油中充分溶解分散，制成均匀混悬液作为囊内容物，并按明胶：甘油＝10：9的重量比例制成囊材，压制成软胶囊，定型、干燥，即得。

实施例11：含番茄红素的叶黄素酯软胶囊。

处方(以每粒药物总组分含量450mg计)：

制备方法：

本实施例以聚乙二醇400为溶剂，其余制备方法同实施例10。

实施例12：含番茄红素的叶黄素酯软胶囊。

处方(以每粒药物总组分含量450mg计)：

制备方法：

本实施例以鱼肝油为溶剂，其余制备方法同实施例10。

实施例13：试食实验临床依据(参照国食药监保化〔2012〕107号文件下缓解视疲劳功能评价方法进行)

1对象与材料

1.1选取18～30岁的长期用眼，视力易疲劳的成年人160例，分成两组试验组和对照组(根据随机、双盲的要求进行分组，分组时考虑多方面因素，使两组具有可比性)，试验组服用本发明实施例1制备的胶囊，对照组服用以淀粉填充的相同质量相同外观的安慰剂胶囊，人均摄入量每日4次，每次1粒，早中晚和睡前各一次，每个受试者服用周期都为60天。

1.2选取100例年龄相关性黄斑变性患者，年龄在60～80岁之间，其中男性57例，女性43例，服用本发明实施例1制备的胶囊人均摄入量每日4次，每次1粒，早中晚和睡前各一次，周期为15周。

2方法与依据

2.1缓解视疲劳功能评价：根据缓解视疲劳功能评价的方法，检查受试者服用产品前后的各项指标，观察统计受试者的明视持久度和眼部症状改善情况，以判断功效。采集受试者的临床试验数据和专利文献提供的相关数据，按照试验组、对照组、对比专利1对照组、对比专利2对照组进行各项功效指标的比较分析。

判定依据：眼酸痛、眼胀、畏光、视物模糊、眼干涩、异物感、流泪，全身不适这8种症状中若有3种改善，且其他症状无恶化即判定为“症状改善”。

2.2对年龄相关性黄斑变性患者受试前后分别进行眼底检查。

2.3本发明实施例13的试食临床试验，与对比专利1和对比专利2一样，均按照国家规定的缓解视疲劳功能评价方法进行，因此本发明所得临床试验与对比专利1和对比专利2提供的文献临床试验具有可比性。

3结果与分析

3.1缓解视疲劳功能评价的结果详见下述三张表。

表1试食前一般资料比较

表2本发明试食前后明视持久度提高、症状改善率以及症状总积分差值

表3文献提供的试食数据中明视持久度提高、症状改善率以及症状总积分差值

从表1和表2可见，试食结束时，试验组的明视持久度和症状总积分试食前后比较差异有显著性(p＜0.01)；试验组试食后明视持久度和症状总积分与对照组比较差异有显著性(p＜0.01)；试验组试食前后明视持久度差值和症状总积分差值与对照组比较差异有显著性(P＜0.01)。

从表2和表3可见，本发明提供的叶黄素酯产品，视明持久度提高0.21±0.02，而对比专利1仅提高0.15±0.08，对比专利2仅提高0.11±0.07；本发明提供的叶黄素酯产品，症状改善率为88.25％，而对比专利2仅改善51％，对照组仅改善13.75％；此外，从试食前后症状总积分差值的指标，也进一步验证了本发明提供的叶黄素酯产品，症状改善的效果要远优于对照组、对比专利1对照组和对比专利2对照组。

3.2眼底检查的结果

对年龄相关性黄斑变性患者在受试前后均进行眼底检查，发现服用本发明提供的叶黄素酯产品后，视网膜黄斑区的色素含量较服用前有明显的增加，说明患者受损的视网膜组织有明显的改善。

3.3小结

综上所述，服用本发明提供的叶黄素酯产品后，检查受试者的各项安全指标，显示受试者健康状态未受到不良影响，试验过程中均未出现过敏等不良反应。而且各项效果数据，均表明本发明提供的含叶青素酯的复方制剂，改善年龄相关性黄斑变性、缓解视疲劳的疗效要远优于对比专利1和对比专利2。

Claims (8)

1.一种含叶黄素酯的复方制剂，采用口服给药，该复方制剂的原料按照重量组分计算，构成如下：叶黄素酯：0.5~4份，番茄红素：1.5~3.5份，枸杞子提取物：40~95份，决明子粉：33~72份，葡萄糖酸锌：18.5~33.5份，维生素C：15.5~30份，稀释剂：1~58份，助流剂0.5~5份，崩解剂：0.5~6份，粘合剂适量；

所述的决明子粉的粒径为1~75μm，通过超微粉碎、过200目筛而得；所述的枸杞子提取物通过如下方法制备而得：将枸杞子干燥完整成熟果实，经过水洗、沥干，冷冻粉碎成细粉，加入无水乙醇夹带剂，在11MPa ~50MPa、12℃~69℃的条件下进行超临界CO₂萃取0.5~7.5h，烘干即得。

2.根据权利要求1所述的含叶黄素酯的复方制剂，其特征在于：所述的稀释剂为蔗糖、葡萄糖、甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种的组合，所述的粘合剂为水、乙醇、糖浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合，所述的助流剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠中的一种或几种的组合，所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合。

3.一种含叶黄素酯的复方制剂，采用口服给药，该复方制剂的原料按照重量组分计算，构成如下：叶黄素酯：1~4.4份，枸杞子提取物：33~92份，决明子粉：28~75份，葡萄糖酸锌：20~38份，维生素C：20~28份，稀释剂：3380~3410份，矫味剂：0.12~1份，粘合剂适量；

所述的决明子粉的粒径为1~75μm，通过超微粉碎、过200目筛而得；所述的枸杞子提取物通过如下方法制备而得：将枸杞子干燥完整成熟果实，经过水洗、沥干，冷冻粉碎成细粉，加入无水乙醇夹带剂，在11MPa ~50MPa、12℃~69℃的条件下进行超临界CO₂萃取0.5~7.5h，烘干即得。

4.根据权利要求3所述的含叶黄素酯的复方制剂，其特征在于：所述的稀释剂为蔗糖、葡萄糖、甘露醇、淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种的组合，所述的矫味剂为蛋白糖、甜菊苷、糖精钠中的一种或几种的组合，所述的粘合剂为水、乙醇、糖浆、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种的组合。

5.一种含叶黄素酯的复方制剂，采用口服给药，该复方制剂的原料按照重量组分计算，构成如下：叶黄素酯：1~2.5份，番茄红素：1.5~2.8份，β-胡萝卜素：2~7份，葡萄糖酸锌：20~28份，维生素C：21.5~30份，维生素E：2.5~4.6份，维生素B₁：0.1~0.4份，维生素B₂：0.1~0.4份，溶剂：375~398份；

所述的溶剂为植物油、甘油、鱼肝油、聚乙二醇400中的一种或几种的组合，其中植物油选用大豆油或花生油。

6.一种如权利要求1或2所述的含叶黄素酯的复方制剂，该剂型为片剂，其制备方法包括如下步骤：将处方量的叶黄素酯、番茄红素、枸杞子提取物、葡萄糖酸锌、维生素C、稀释剂和崩解剂分别过80~100目筛，得细粉，再和决明子粉混合均匀，加入粘合剂制软材、制粒，置于烘箱中烘干；再加入助流剂混合均匀，整粒，压成片剂，即得。

7.一种如权利要求3或4所述的含叶黄素酯的复方制剂，该剂型为颗粒剂，其制备方法包括如下步骤：将处方量的叶黄素酯、枸杞子提取物、葡萄糖酸锌、维生素C、稀释剂和矫味剂分别过80~100目筛，得细粉，再和决明子粉混合均匀，加入粘合剂制软材、制粒，置于烘箱中烘干，分装成颗粒剂，即得。

8.一种如权利要求5所述的含叶黄素酯的复方制剂，该剂型为软胶囊，其制备方法包括如下步骤：先将处方量的番茄红素、β-胡萝卜素和维生素E处理成油状混合物、备用；再将处方量的叶黄素酯、葡萄糖酸锌、维生素C、维生素B₁和维生素B₂分别过120目筛，得极细粉；然后将油状混合物、极细粉在溶剂中溶解分散，制成均匀混悬液作为囊内容物；并按明胶：甘油=10：9的重量比例制成囊材，压制成软胶囊，定型、干燥，即得。