CN103626849A - 一种利那洛肽的制备方法 - Google Patents

一种利那洛肽的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103626849A
CN103626849A CN201310617050.XA CN201310617050A CN103626849A CN 103626849 A CN103626849 A CN 103626849A CN 201310617050 A CN201310617050 A CN 201310617050A CN 103626849 A CN103626849 A CN 103626849A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fmoc
linaclotide
peptide
hobt
disulfide linkage
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310617050.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103626849B (zh
Inventor
戴政清
刘剑
马亚平
袁建成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hybio Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201310617050.XA priority Critical patent/CN103626849B/zh
Publication of CN103626849A publication Critical patent/CN103626849A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103626849B publication Critical patent/CN103626849B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

本发明属于药物合成技术领域，公开了一种采用完全选择性形成三对二硫键合成利那洛肽的方法。使用本发明的工艺，可以在同一个溶液体系中，依次完成利那洛肽中三对二硫键的形成，因此该工艺的操作方法相当简单，同时也大大提高利那洛肽最终精肽的收率，并且可以实现大规模生产。

Description

一种利那洛肽的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种利那洛肽的制备方法。
背景技术
利那洛肽，英文名称为Linaclotide；商品名称为Linzess；中文通用名称为利那洛肽。其为一种GC-C（肠上皮细胞尿苷酸环化酶C）受体激动剂，2012年8月美国FDA批准用于治疗成人慢性特发性便秘和便秘型肠易激综合症（IBS-C）。该药物由Ironwood制药公司开发，化合物结构为14个氨基酸组成的含有三对二硫键的多肽（三对二硫键分别为：1-6；2-10和5-13），可以通过细胞表达和化学合成制得，具体肽序如下式所示：
Figure BDA0000423638490000011
目前，针对利那洛肽尚没有比较高效的制备方法，也未见相关的已经授权的专利报道。有关其合成方法，只有Benitez等人2010年进行了相关的报道（参见Peptide Science,2011,96:69-80）。该文献中采用三种方法对利那洛肽进行尝试性合成。
方法一：采用Trt为Cys的侧链保护基团，用Fmoc固相肽合成方法完成线性肽的合成，得到粗肽后用液相氧化的方法一步氧化得到目标肽。
方法二：采用Trt和Acm为Cys侧链保护基团，Fmoc固相肽合成方法得到部分保护的线性肽，然后用半选择的策略完成二硫键的合成。
方法三：分别采用[2Mmt+2Acm+2Trt]、[2Acm+2Trt+2pMeOBzl]、[2StBu+2Trt+2pMeOBzl]三种完全选择性策略合成利那洛肽。
方法一中，虽然合成步骤简单，只使用了一种Cys的保护基团。但是，对于需要定位形成三对二硫键的肽来说，随机氧化会得到许多种不同的异构体，尽管可以通过一些缓冲溶液体系来使得氧化过程中尽可能大的转变为目标分子，但是始终无法避免其他异构体的产生。这种操作容易使得目标肽粗肽纯化困难，收率不高，很难进行大规模生产。同时，采用该方法进行氧化，对外界条件比如温度等的依赖性也非常高，在不同的环境下，自然氧化所得到的产品收率相差也非常大，不利于产品质量的控制。
方法二为一种半选择性定位氧化的方法，相对于方法一，定位氧化了一对二硫键，降低了形成不同异构体形成的数量，但是同样无法避免异构体的产生。同时，论文中也直接提到，采用碘氧化形成两对二硫键，粗肽收率将严重下降。
方法三中，研究者选择采用三种不同的完全选择性形成三对二硫键。第一组实验，[2Mmt+2Acm+2Trt]策略最终的结果是无法得到目标产物；[2Acm+2Trt+2pMeOBzl]方法的结果同样非常不理想，最终失败；[2StBu+2Trt+2pMeOBzl]方法，研究者最终还是没有得到目标产物，同时得出结论利那洛肽无法采用完全选择性形成三对二硫键。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的上述缺陷，提供了一种采用完全选择性形成三对二硫键合成利那洛肽的方法。使用本发明工艺，可以在同一个溶液体系中，依次完成利那洛肽中三对二硫键的形成，因此该工艺的操作方法相当简单，同时也大大提高利那洛肽最终精肽的收率，并且可以实现大规模生产。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案。
一种利那洛肽的制备方法，包括如下步骤：
1、Fmoc-Tyr(tBu)-树脂的制备：Fmoc-Tyr(tBu)-OH和载体树脂反应，获得Fmoc-Tyr(tBu)-树脂；
2、利那洛肽肽树脂的制备：Fmoc-Tyr(tBu)-树脂采用逐一偶联的方式偶联Fmoc保护基团的其他氨基酸，获得利那洛肽肽树脂，其中1-6位的Cys侧链采用Hqm保护，2-10位的Cys侧链采用Trt保护，5-13位的Cys侧链采用Acm保护；
3、利那洛肽线性肽粗肽的制备：利那洛肽肽树脂经裂解反应，获得带有Acm保护基团及Hqm保护基团的线性肽粗肽；
4、利那洛肽2-10位第一对二硫键的形成：氧气氧化得到2-10位成环的第一对二硫键；
5、利那洛肽Hqm保护基团的脱除及1-6位第二对二硫键的形成：加入水合肼，脱除Hqm保护基团的同时形成第二对二硫键；
6、利那洛肽5-13位第三对二硫键的形成：加入碘和醋酸，形成第三对二硫键；
7、纯化和冻干后获得利那洛肽精肽。
在本发明制备利那洛肽的方法中，步骤1中的载体树脂优选为Wang Resin。在进一步优选的实施方案中Wang Resin的替代度为0.2～1.2mmol/g，更加优选为0.3～1.0mmol/g，最优选为0.6～0.8mmol/g。
在本发明制备利那洛肽的方法中，所采用的具有Fmoc保护基团的氨基酸分别为Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Hqm)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Glu(OtBu)-OH。
在本发明制备利那洛肽的方法中，步骤1中的偶联体系为HOBt/DIC/DMAP，HOBt/DCC/DMAP，HOAt/DIC/DMAP，HBTU/HOBt/DIPEA，TBTU/HOBt/DIPEA，PyBOP/HOBt/DIPEA。在本发明优选的实施方案中，步骤1中的偶联体系优选为HOBt/DIC/DMAP或HBTU/HOBt/DIPEA。
在本发明制备利那洛肽的方法中，步骤2中逐一偶联的方式采用的偶联试剂为DIC+A或B+A+C，其中A为HOBt或HOAt；B为HBTU、HATU、TBTU或PyBOP，C为DIPEA或TMP。在本发明优选的实施方案中，步骤2中逐一偶联的方式采用的偶联试剂优选为HOBt+DIC或HOBt+HBTU+DIPEA。
在本发明制备利那洛肽的方法中，步骤3中的裂解试剂为三氟乙酸TFA、三异丙基硅烷TIS、1,2-乙二硫醇EDT、苯酚PhOH和水组成的混合试剂。在本发明优选的实施方案中，裂解试剂中各组分的体积比优选为TFA:TIS:EDT:PhOH:H2O=85-95:2-5:0-3:0-2:1-5，更加优选为TFA:TIS:EDT:PhOH:H2O=90:3:2:1:4或TFA:EDT:H2O=90:5:5。在本发明优选的实施方案中，裂解时间优选为1.5-3.5小时。
在本发明制备利那洛肽的方法中，步骤4中2-10位形成第一对二硫键优选采用的是带Acm和Hqm保护基团肽的水溶液，溶液的浓度为0.1-2mg肽/ml，优选浓度为0.1-1mg肽/ml，用氨水调节pH为7.0，往其中通入氧气进行氧化，氧化时间为4小时。
在本发明制备利那洛肽的方法中，步骤5中选择性脱除Hqm保护基团同时形成1-6位第二对二硫键优选采用的是往上述水溶液中加入5%的水合肼，用醋酸和氨水调节pH=8.5，空气下氧化反应，反应时间为5-44小时，优选为10-24小时。
在本发明制备利那洛肽的方法中，步骤6中5-13位形成第三对二硫键优选采用的是往上述水溶液加入相当于肽的5-40倍当量的碘，优选10-30倍当量，然后加入水溶液体积20%的醋酸，氧化时间为0.2-1小时，优选为0.2-0.5小时。
在本发明制备利那洛肽的方法中，步骤7中的纯化优选采用反相高效液相色谱进行纯化。
与已有技术相比，本发明工艺采用完全选择定位形成三对二硫键的方法完成利那洛肽的合成，同时所有三对二硫键在同一溶液中逐步形成，具有反应操作简单、后处理容易、原料简单易得、成本低、环保、收率高等优点，具有可观的经济实用价值，同时在多肽药物设计合成领域具有广泛的应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明作进一步的详细说明，旨在用于说明本发明而非限定本发明。应当指出，对于本领域技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也同样落入本发明的保护范围之内。
本发明所使用的缩写的含义列于下表中。
Figure BDA0000423638490000051
实施例1：替代度为0.51mmol/g的Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin的制备
称取替代度为1.0mmol/g的Wang Resin100克于固相反应柱中，加入DMF，氮气鼓泡溶胀60分钟；称取Fmoc-Tyr(tBu)-OH45.9克（100mmol），HOBt16.2克（120mmol），DMAP1.2克（10mmol），用DMF溶解，0℃冰水浴下加入20.3mlDIC（120mmol），活化5分钟，加入反应柱，反应2小时后，加入70ml醋酸酐和60ml吡啶，混合封闭24h，DCM洗涤三次，甲醇收缩后抽干树脂，得到Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin，检测替代度为0.51mmol/g。
实施例2：替代度为0.56mmol/g的Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin的制备
称取替代度为1.0mmol/g的Wang Resin100克于固相反应柱中，加入DMF，氮气鼓泡溶胀60分钟；称取Fmoc-Tyr(tBu)-OH45.9克（100mmol），HOBt16.2克（120mmol），DMAP1.2克（10mmol），用DMF溶解，0℃冰水浴下加入40.6mlDIC（240mmol），活化5分钟，加入反应柱，反应2小时后，加入70ml醋酸酐和60ml吡啶，混合封闭24h，DCM洗涤三次，甲醇收缩后抽干树脂，得到Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin，检测替代度为0.56mmol/g。
实施例3：替代度为0.63mmol/g的Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin的制备
称取替代度为1.0mmol/g的Wang Resin100克于固相反应柱中，加入DMF，氮气鼓泡溶胀60分钟；称取Fmoc-Tyr(tBu)-OH45.9克（100mmol），HOBt16.2克（120mmol），HBTU38.0克（100mmol），DMAP1.2克（10mmol），用DMF溶解，0℃冰水浴下加入25.6ml DIPEA（120mmol），活化5分钟，加入反应柱，反应2小时后，加入70ml醋酸酐和60ml吡啶，混合封闭24h，DCM洗涤三次，甲醇收缩后抽干树脂，得到Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin，检测替代度为0.63mmol/g。
实施例4：利那洛肽肽树脂的制备
称取将实施例1中得到的Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin（Sub=0.50mmol/g）19.6克（10mmol）于反应柱中，用DCM清洗3次，再用DMF溶胀30分钟。然后用DBLK脱除Fmoc保护基团，然后用DMF洗涤6次。称取Fmoc-Cys(Acm)-OH12.78克（30mmol），HOBt4.86克（36mmol），用DMF溶解，0℃冰水浴下加入6.1ml DIC（36mmol），活化5分钟，加入反应柱，反应2小时，然后用DBLK脱除Fmoc保护基团。重复上述操作，按照肽序一次偶联Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Hqm)-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Hqm)-OH。反应结束后，用甲醇收缩，得到肽树脂42.7g。
实施例5：利那洛肽肽树脂的制备
称取将实施例1中得到的Fmoc-Tyr(tBu)-Wang Resin（Sub=0.50mmol/g）19.6克（10mmol）于反应柱中，，用DCM清洗3次，再用DMF溶胀30分钟。然后用DBLK脱除Fmoc保护基团，然后用DMF洗涤6次。称取Fmoc-Cys(Acm)-OH12.78克（30mmol），HOBt4.86克（36mmol），HBTU11.41克（30mmol）用DMF溶解，0℃冰水浴下加入7.7ml DIPEA（36mmol），活化5分钟，加入反应柱，反应2小时，然后用DBLK脱除Fmoc保护基团。重复上述操作，按照肽序一次偶联Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Hqm)-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Hqm)-OH。反应结束后，用甲醇收缩，得到肽树脂43.56g。
实施例6：利那洛肽线性肽粗肽的制备
将实施例4得到的42.7克肽树脂加入到500ml单口烧瓶中，预先配置裂解液400ml TFA:TIS:EDT:PhOH:H2O=90:3:2:1:4（体积比），将裂解液加入到烧瓶中，室温反应2.5小时，滤掉树脂，树脂用50ml TFA洗涤，合并滤液，加入到5000ml无水乙醚中析出白色固体，离心，无水乙醚洗涤固体，真空干燥的到白色固体15.28克，收率99.67%。HPLC纯度78.34%。
实施例7：利那洛肽线性肽粗肽的制备
将实施例5得到的43.56克肽树脂加入到500ml单口烧瓶中，预先配置裂解液400ml TFA:EDT:H2O=90:5:5（体积比），将裂解液加入到烧瓶中，室温反应2.5小时，滤掉树脂，树脂用50mlTFA洗涤，合并滤液，加入到5000ml无水乙醚中析出白色固体，离心，无水乙醚洗涤固体，真空干燥的到白色固体14.96克，收率97.59%。HPLC纯度80.25%。
实施例8：利那洛肽第一对二硫键（2-10位）的形成
将实施例6中得到的5g线性肽粗肽，溶于5L纯化水中，用氨水调节pH=7.0，磁力搅拌下通入氧气鼓泡反应，每1h取样，HPLC检测氧化过程。氧化4h后，停止通氧气，氧化完成。
实施例9：利那洛肽第一对二硫键（2-10位）的形成
将实施例7中得到的5g线性肽粗肽，溶于10L纯化水中，用氨水调节pH=7.0，磁力搅拌下通入氧气鼓泡反应，每1h取样，HPLC检测氧化过程。氧化4h后，停止通氧气，氧化完成。
实施例10：利那洛肽Hqm保护基团的脱除及第二对二硫键（1-6位）的形成
往实施例8中形成第一对二硫键的溶液中加入250ml（5%）的水合肼，用醋酸和氨水调节pH=8.5，室温下敞口搅拌，氧化完成，24h后停止搅拌。
实施例11：利那洛肽Hqm保护基团的脱除及第二对二硫键（1-6位）的形成
往实施例9中形成第一对二硫键的溶液中加入500ml（5%）的水合肼，用醋酸和氨水调节pH=8.5，室温下敞口搅拌，氧化完成，24h后停止搅拌。
实施例12：利那洛肽第三对二硫键（5-13位）的形成
往实施例10溶液中加入碘6.62克（26mmol，8eq），再加入1L醋酸，室温下敞口搅拌30分钟，加入VC还原过量的碘，停止反应。
实施例13：利那洛肽第三对二硫键（5-13位）的形成
往实施例11溶液中加入碘8.28克（32.5mmol，10eq），再加入2L醋酸，室温下敞口搅拌30分钟，加入VC还原过量的碘，停止反应。
实施例14：利那洛肽精肽的制备
取实施例12中氧化后的粗肽溶液，采用Waters2454RP-HPLC系统，波长220nm，色谱柱为100×500mm反相C18柱，流动相：A相：0.3%TFA/乙腈溶液(v/v)；B相：乙腈，梯度：B%：24%～54%，流速：6毫升/分钟，收集目的峰馏分，旋转蒸发浓缩，冻干得到利那洛肽精肽3.27g，HPLC纯度98.23%，总收率65.40%。
实施例15：利那洛肽精肽的制备
取实施例13中氧化后的粗肽溶液，采用Waters2454RP-HPLC系统，波长220nm，色谱柱为100×500mm反相C18柱，流动相：A相：0.3%TFA/乙腈溶液(v/v)；B相：乙腈，梯度：B%：24%～54%，流速：6毫升/分钟，收集目的峰馏分，旋转蒸发浓缩，冻干得到利那洛肽精肽3.48g，HPLC纯度98.04%，总收率69.60%。

Claims (10)

1.一种利那洛肽的制备方法，包括如下步骤：
1）Fmoc-Tyr(tBu)-树脂的制备：Fmoc-Tyr(tBu)-OH和载体树脂反应，获得Fmoc-Tyr(tBu)-树脂；
2）利那洛肽肽树脂的制备：Fmoc-Tyr(tBu)-树脂采用逐一偶联的方式偶联Fmoc保护基团的其他氨基酸，获得利那洛肽肽树脂，其中1-6位的Cys侧链采用Hqm保护，2-10位的Cys侧链采用Trt保护，5-13位的Cys侧链采用Acm保护；
3）利那洛肽线性肽粗肽的制备：利那洛肽肽树脂经裂解反应，获得带有Acm保护基团及Hqm保护基团的线性肽粗肽；
4）利那洛肽2-10位第一对二硫键的形成：氧气氧化得到2-10位成环的第一对二硫键；
5）利那洛肽Hqm保护基团的脱除及1-6位第二对二硫键的形成：加入水合肼，脱除Hqm保护基团的同时形成第二对二硫键；
6）利那洛肽5-13位第三对二硫键的形成：加入碘和醋酸，形成第三对二硫键；
7）纯化和冻干后获得利那洛肽精肽。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤1）中的载体树脂为Wang Resin，优选Wang Resin的替代度为0.2～1.2mmol/g，更优选为0.3～1.0mmol/g，最优选为0.6～0.8mmol/g。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所用的具有Fmoc保护基团的氨基酸分别为Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Acm)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Cys(Hqm)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH和Fmoc-Glu(OtBu)-OH。
4.根据前述权利要求任一项所述的方法，其中步骤1）中的偶联体系为HOBt/DIC/DMAP，HOBt/DCC/DMAP，HOAt/DIC/DMAP，HBTU/HOBt/DIPEA，TBTU/HOBt/DIPEA，PyBOP/HOBt/DIPEA，优选为HOBt/DIC/DMAP或HBTU/HOBt/DIPEA。
5.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤2）中逐一偶联的方式采用的偶联试剂为DIC+A或B+A+C，其中A为HOBt或HOAt；B为HBTU、HATU、TBTU或PyBOP，C为DIPEA或TMP，优选为HOBt+DIC或HOBt+HBTU+DIPEA。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤3）中的裂解试剂为三氟乙酸TFA、三异丙基硅烷TIS、1,2-乙二硫醇EDT、苯酚PhOH和水组成的混合试剂，混合试剂中各组分的体积比优选为TFA:TIS:EDT:PhOH:H2O=85-95:2-5:0-3:0-2:1-5，更加优选为TFA:TIS:EDT:PhOH:H2O=90:3:2:1:4或TFA:EDT:H2O=90:5:5，裂解时间优选为1.5-3.5小时。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤4）中2-10位形成第一对二硫键采用的是带Acm和Hqm保护基团肽的水溶液，溶液的浓度为0.1-2mg肽/ml，优选浓度为0.1-1mg肽/ml，用氨水调节pH为7.0，往其中通入氧气进行氧化，氧化时间为4小时。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤5）中选择性脱除Hqm保护基团同时形成1-6位第二对二硫键采用的是往上述水溶液中加入5%的水合肼，用醋酸和氨水调节pH=8.5，空气下氧化反应，反应时间为5-44小时，优选为10-24小时。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤6）中5-13位形成第三对二硫键采用的是往上述水溶液加入相当于肽的5-40倍当量的碘，优选10-30倍当量，然后加入水溶液体积20%的醋酸，氧化时间为0.2-1小时，优选为0.2-0.5小时。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中步骤7）所述的纯化为反相高效液相色谱纯化。
CN201310617050.XA 2013-11-27 2013-11-27 一种利那洛肽的制备方法 Expired - Fee Related CN103626849B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310617050.XA CN103626849B (zh) 2013-11-27 2013-11-27 一种利那洛肽的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310617050.XA CN103626849B (zh) 2013-11-27 2013-11-27 一种利那洛肽的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103626849A true CN103626849A (zh) 2014-03-12
CN103626849B CN103626849B (zh) 2017-01-11

Family

ID=50208327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310617050.XA Expired - Fee Related CN103626849B (zh) 2013-11-27 2013-11-27 一种利那洛肽的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103626849B (zh)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014188011A3 (en) * 2014-09-25 2015-04-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc Method for preparation of linaclotide
CN104974229A (zh) * 2015-07-06 2015-10-14 泰州施美康多肽药物技术有限公司 一种利那洛肽的固相合成方法
CN105017387A (zh) * 2015-07-31 2015-11-04 济南康和医药科技有限公司 一种制备利那洛肽的方法
CN105153284A (zh) * 2015-08-18 2015-12-16 杭州和泽医药科技有限公司 一种利那洛肽的纯化方法
WO2016012938A3 (en) * 2014-07-22 2016-06-09 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Improved process for preparation of amorphous linaclotide
CN106167514A (zh) * 2016-08-29 2016-11-30 杭州湃肽生化科技有限公司 一种利那洛肽的合成和纯化方法
CN104163853B (zh) * 2014-07-25 2017-01-11 杭州阿诺生物医药科技股份有限公司 一种制备利那洛肽的方法
WO2017101810A1 (zh) * 2015-12-18 2017-06-22 深圳翰宇药业股份有限公司 一种利那洛肽的合成方法
CN107936094A (zh) * 2017-12-30 2018-04-20 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 一种利拉洛肽的固液相相结合的合成方法
CN109311941A (zh) * 2017-12-14 2019-02-05 深圳市健元医药科技有限公司 一种合成利那洛肽的方法
CN112321681A (zh) * 2020-10-29 2021-02-05 杭州信海医药科技有限公司 一种利那洛肽的制备方法
CN113956333A (zh) * 2021-12-22 2022-01-21 浙江湃肽生物有限公司南京分公司 一种利那洛肽的合成和纯化方法
CN114350587A (zh) * 2022-01-24 2022-04-15 修实生物医药(南通)有限公司 一种基因重组串联表达利那洛肽的工程菌
WO2023144292A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Fresenius Kabi Ipsum S.R.L. Process for the preparation of linaclotide

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101412752A (zh) * 2007-12-26 2009-04-22 杭州诺泰制药技术有限公司 齐考诺肽的固相合成方法
CN102268082A (zh) * 2011-05-27 2011-12-07 江苏江神药物化学有限公司 一种齐考诺肽的固相合成方法
CN102875655A (zh) * 2012-09-29 2013-01-16 深圳翰宇药业股份有限公司 一种合成利那洛肽的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101412752A (zh) * 2007-12-26 2009-04-22 杭州诺泰制药技术有限公司 齐考诺肽的固相合成方法
CN102268082A (zh) * 2011-05-27 2011-12-07 江苏江神药物化学有限公司 一种齐考诺肽的固相合成方法
CN102875655A (zh) * 2012-09-29 2013-01-16 深圳翰宇药业股份有限公司 一种合成利那洛肽的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
卫高菲: "利那洛肽", 《中 国 药 物 化 学 杂 志》, vol. 23, no. 1, 28 February 2013 (2013-02-28), pages 78 *

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016012938A3 (en) * 2014-07-22 2016-06-09 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Improved process for preparation of amorphous linaclotide
CN104163853B (zh) * 2014-07-25 2017-01-11 杭州阿诺生物医药科技股份有限公司 一种制备利那洛肽的方法
WO2014188011A3 (en) * 2014-09-25 2015-04-16 Ironwood Pharmaceuticals, Inc Method for preparation of linaclotide
CN104974229A (zh) * 2015-07-06 2015-10-14 泰州施美康多肽药物技术有限公司 一种利那洛肽的固相合成方法
CN105017387A (zh) * 2015-07-31 2015-11-04 济南康和医药科技有限公司 一种制备利那洛肽的方法
CN105153284A (zh) * 2015-08-18 2015-12-16 杭州和泽医药科技有限公司 一种利那洛肽的纯化方法
CN105153284B (zh) * 2015-08-18 2022-05-31 浙江和泽医药科技股份有限公司 一种利那洛肽的纯化方法
US10442838B2 (en) * 2015-12-18 2019-10-15 Hybio Pharmaceutical Co., Ltd. Linaclotide synthesis method
WO2017101810A1 (zh) * 2015-12-18 2017-06-22 深圳翰宇药业股份有限公司 一种利那洛肽的合成方法
CN106892968A (zh) * 2015-12-18 2017-06-27 深圳翰宇药业股份有限公司 一种利那洛肽的合成方法
CN106167514A (zh) * 2016-08-29 2016-11-30 杭州湃肽生化科技有限公司 一种利那洛肽的合成和纯化方法
CN109311941A (zh) * 2017-12-14 2019-02-05 深圳市健元医药科技有限公司 一种合成利那洛肽的方法
WO2019113872A1 (zh) * 2017-12-14 2019-06-20 深圳市健元医药科技有限公司 一种合成利那洛肽的方法
CN109311941B (zh) * 2017-12-14 2021-09-07 深圳市健元医药科技有限公司 一种合成利那洛肽的方法
CN107936094A (zh) * 2017-12-30 2018-04-20 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 一种利拉洛肽的固液相相结合的合成方法
CN112321681A (zh) * 2020-10-29 2021-02-05 杭州信海医药科技有限公司 一种利那洛肽的制备方法
CN112321681B (zh) * 2020-10-29 2021-12-14 杭州信海医药科技有限公司 一种利那洛肽的制备方法
CN113956333A (zh) * 2021-12-22 2022-01-21 浙江湃肽生物有限公司南京分公司 一种利那洛肽的合成和纯化方法
CN113956333B (zh) * 2021-12-22 2022-03-29 浙江湃肽生物有限公司南京分公司 一种利那洛肽的合成和纯化方法
CN114350587A (zh) * 2022-01-24 2022-04-15 修实生物医药(南通)有限公司 一种基因重组串联表达利那洛肽的工程菌
CN114350587B (zh) * 2022-01-24 2023-10-31 修实生物医药(南通)有限公司 一种基因重组串联表达利那洛肽的工程菌
WO2023144292A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 Fresenius Kabi Ipsum S.R.L. Process for the preparation of linaclotide

Also Published As

Publication number Publication date
CN103626849B (zh) 2017-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103626849A (zh) 一种利那洛肽的制备方法
CN103497245B (zh) 一种合成胸腺法新的方法
CN103102395B (zh) 一种醋酸去氨加压素的制备方法
EP3392266B1 (en) Linaclotide synthesis method
CN102875655B (zh) 一种合成利那洛肽的方法
CN109456401A (zh) 一种索马鲁肽的合成方法
CN102584944B (zh) 一种依非巴特的制备方法
CN104974237A (zh) 一种片段法固相合成齐考诺肽的方法
CN105017387A (zh) 一种制备利那洛肽的方法
CN106167514A (zh) 一种利那洛肽的合成和纯化方法
CN101104638B (zh) 胸腺素α1的固相合成工艺
CN104231051A (zh) 一种利那洛肽的制备方法
CN102408471A (zh) 特利加压素的制备方法
CN108047329A (zh) 一种阿巴帕肽的制备方法
CN102702320A (zh) 一种制备爱啡肽的方法
CN103694316A (zh) 一种阿基瑞林的制备方法
CN107216374A (zh) 一种齐考诺肽的合成方法
CN104788546A (zh) 一种含有24个氨基酸残基的线性直链肽的制备方法
CN104861042A (zh) 特异性微波合成制备醋酸西曲瑞克的方法
CN103214568B (zh) 一种固相制备促胰液素的方法
CN105131079A (zh) 一种醋酸去氨加压素的纯化方法
CN103992389A (zh) 一种固环合成去氨加压素的方法
CN104098688A (zh) 合成胸腺法新的方法
CN109306366B (zh) 一种合成pt141的方法
CN107056894A (zh) 一种片段法固相合成醋酸加尼瑞克的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20170111

Termination date: 20201127