CN103622956B - 注射用氟氯西林钠阿莫西林钠 - Google Patents

Abstract

本发明涉及注射用氟氯西林钠阿莫西林钠。具体地说，本发明涉及一种药物组合物，其中包括氟氯西林钠、阿莫西林钠。本发明药物组合物中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.5～1.5)。本发明组合物具有良好的性能。

Description

注射用氟氯西林钠阿莫西林钠

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种复方抗生素，特别是涉及一种由氟氯西林钠和阿莫西林钠组成的复方抗生素药物。本发明还涉及氟氯西林钠阿莫西林钠粉针剂药物组合物及其制备方法，进一步涉及其在制备治疗感染例如盆腔感染的药物中的新应用。

背景技术

市售氟氯西林钠阿莫西林钠每支含氟氯西林钠与阿莫西林钠分别以氟氯西林与阿莫西林计标示量之比通常为1：1，通常每瓶含氟氯西林与阿莫西林分别为250mg或者500mg，静脉注射使用时应采用0.9%氯化钠注射液稀释，并在4小时内用完。临床上适用于敏感菌引起的呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、口腔及耳鼻喉感染等。此外，典型的盆腔炎多发生于女性，近年来发生率居高不下且有增高趋势。其主要高危因素包括：宫腔内手术操作后感染；下生殖道感染，主要是下生殖道的性传播疾病；临床器官炎症直接蔓延。引起发病的常见病原体有：需氧菌、厌氧菌、性传播病原体、病毒感染等。临床上由于起病急、病情重，常来不及等待培养结果而需积极治疗，经典方法为联合用药，以青霉素联合甲硝唑最为常用，虽然有效，但不理想。同时由于症状缓解不彻底，患者对治疗的依从性差，造成疾病容易转为慢性或者反复发作。因此希望寻找更为有效的药物。

阿莫西林为半合成的广谱青霉素，属氨基青霉素类，对革兰氏阴性和阳性菌均有杀菌作用，其特点是广谱、不耐青霉素酶。氟氯西林为半合成的异恶唑类青霉素，其特点是不易被青霉素酶所破坏，对产青霉素酶的耐药金黄色葡萄球菌有杀菌作用，主要用于耐青霉素葡萄球菌感染，但革兰氏阴性菌对氟氯西林耐药。两者的抗菌作用机制与青霉素相同，均是通过与细菌青霉素结合蛋白(PBPs)结合，干扰细菌细胞壁的合成而起抗菌作用。

阿莫西林钠和氟氯西林钠联合后，可起到对葡萄球菌产酶菌株和某些革兰氏阴性菌敏感菌株的抗菌作用。

根据文献资料：静脉注射氟氯西林500mg后，绝对表观分布容积为16.792L，血清蛋白结合率为92-94%，消除半衰期为0.75-1.5小时。药物仅部分在肝内代谢，大部分(50-65%)以原形经肾随尿液排泄，血透析不能清除氟氯西林。静脉注射0.5g阿莫西林后，1分钟的血药浓度为83-112mg/L，消除半衰期约为1.08小时。血清蛋白结合率为17%，给药后6小时内尿中排出量为给药量的45%-68%，部分药物经胆汁排泄。

阿莫西林钠氟氯西林钠复方制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接分装制得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，由于原料性质所致，长期放置遇光、热等条件杂质逐渐增大，导致不稳定；具体表现在有关物质也就是杂质增大，含量降低，不能满足有效期的质量要求。

专利文献已经披露了阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物制剂制备，例如CN1939266A、CN100346787C、CN101015528A等，其中专利文献CN101474176A披露了一种氟氯西林钠阿莫西林钠药物组合物，包括阿莫西林钠和氟氯西林钠，二者重量分数比为5-1：1-10，在无菌条件下直接分装制得。该方法只是简单的将二者混合分装，并没有对活性成分阿莫西林钠和氟氯西林钠进行相应的保护，导致产品长期存储的稳定性差，严重影响了临床疗效。

因此，本领域需要有新的方法以提供一种良好的阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物特别是其注射用粉针剂。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的方法以为临床提供一种良好的阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物特别是其注射用粉针剂。本发明人经过长期艰苦地研究，出人意料地发现，具有本发明组方的阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物特别是其注射用粉针剂，具有诸多本领域技术人员期待的良好性质并可克服诸多现有技术的缺陷。本发明因此而得以完成。

在本发明中，提供了注射用氟氯西林钠阿莫西林钠，其亦可称为注射用阿莫西林钠氟氯西林钠，或者氟氯西林钠阿莫西林钠粉针剂或者阿莫西林钠氟氯西林钠粉针剂，其是以氟氯西林的钠盐以及阿莫西林的钠盐投料的，但是在任何情况下，确定二者的量或者相对量或者相对比例时，均以其有效酸即氟氯西林和阿莫西林二者计算，而不以它们的钠盐量计算。

本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包括氟氯西林钠、阿莫西林钠。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.5～1.5)。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.8～1.2)。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.9～1.1)。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为约1：1。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中还包括氯化钠。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.01～0.5倍。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.025～0.25倍。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.05～0.2倍。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.05～0.15倍。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的约0.1倍。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述氯化钠是以无菌氯化钠添加到所述组合物中的。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是以无菌原辅料经无菌混合工艺制得的无菌粉末。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是无菌粉末组合物。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是无菌粉末组合物，其中水分含量低于10%，例如低于5%，通常低于4%。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是注射用制剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂，每瓶中包含氟氯西林0.1～2g，例如0.2～1g，例如约0.25g、约0.5g、约0.75g、约1.0g。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是通过包括以下步骤的方法制备得到的：在无菌条件下将经粉碎至可通过60目筛(例如可通过80目筛)的无菌氟氯西林钠、无菌阿莫西林钠、和任选的无菌氯化钠混合均匀，即得。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是通过包括以下步骤的方法制备得到的：

i)提供经粉碎至可通过60目筛(例如可通过80目筛)的以下原料物料：无菌氟氯西林钠、无菌阿莫西林钠、和任选的无菌氯化钠；

ii)将氟氯西林钠与氯化钠充分混合均匀；

iii)接着将步骤ii)所得混合物料与阿莫西林钠充分混合，即得。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述制备方法中，还包括将所得终混物料进一步分装于西林瓶中，加塞密封，以制成注射用无菌粉针剂的步骤。

本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述药物组合物的方法，其包括以下步骤：在无菌条件下将经粉碎至可通过60目筛(例如可通过80目筛)的无菌氟氯西林钠、无菌阿莫西林钠、和任选的无菌氯化钠混合均匀，即得。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其包括以下步骤：

i)提供经粉碎至可通过60目筛(例如可通过80目筛)的以下原料物料：无菌氟氯西林钠、无菌阿莫西林钠、和任选的无菌氯化钠；

ii)将氟氯西林钠与氯化钠充分混合均匀；

iii)接着将步骤ii)所得混合物料与阿莫西林钠充分混合，即得。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中还包括将所得终混物料进一步分装于西林瓶中，加塞密封，以制成注射用无菌粉针剂的步骤。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.5～1.5)。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.8～1.2)。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.9～1.1)。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中氟氯西林钠以氟氯西林、阿莫西林钠以阿莫西林，氟氯西林与阿莫西林重量比为约1：1。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中药物组合物中还包括氯化钠。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.01～0.5倍。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.025～0.25倍。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.05～0.2倍。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.05～0.15倍。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的约0.1倍。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是注射用制剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂，每瓶中包含氟氯西林0.1～2g，例如0.2～1g，例如约0.25g、约0.5g、约0.75g、约1.0g。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明中，所用的两种原料药以及辅料氯化钠均是以无菌的形式添加到本发明药物组合物中的。无菌原料和辅料的获得是本领域技术人员容易实现的，例如通过从无菌有机溶剂中结晶，例如通过射线照射灭菌，例如通过热压蒸汽灭菌等等方式容易地获得，这些无菌原辅料还可以容易地从市场上购得，在本发明中，如未另外说明，制备本发明药物组合物所用的无菌原料和辅料均是通过市场购得并且具备国家食品药品监督管理局批准生产销售的无菌原料和辅料。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，主药是由氟氯西林和阿莫西林按1：1比例组成的复合剂。其中阿莫西林是一种常用的耐酸、高效杀灭革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的广谱抗生素；而氟氯西林钠则是一种可竞争性抑制β-内酰胺酶的抗生素，主要杀灭产生β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌和其他革兰氏阳性菌。两者结合增强了杀菌力，扩大了抗菌谱。

对于不能口服而要求血液中迅速达到有效浓度的患者，注射剂是一种较好的选择；本发明人在开发本品口服制剂的基础上，进一步开发其复方粉针制剂，以供临床选择使用。

药物吸湿并影响药物稳定性是诸多药物制剂生产过程中需要特别考虑的。本发明人已经发现，本发明人购入并作为本发明药物组合物无菌原料的氟氯西林钠和阿莫西林钠的临界相对湿度(CRH，%)分别为64%和66%(两个数据均为20批以上批次原料获得的平均值)，显示它们具有相对较好的抗吸湿性能(CRH越高则越不易吸湿，具有越好的抗吸湿性)，而氯化钠的CRH为72%，显示具有更好的抗吸湿性能。CRH越高，抗吸湿性能越好，更有利于药物稳定性。然而令人遗憾的是，氟氯西林钠和阿莫西林钠的临界相对湿度二者混合后的混合物CRH大大降低，降到55%以下，这对于药物的稳定性是不利的，因此临床上需要将其以蜡封的方式密封包装于玻璃瓶中。本发明已经出人意料地发现，向二种活性药物中添加适量氯化钠时有助于提供混合物的CRH；还进一步发现添加适量氯化钠的混合物在长期贮藏过程中杂质增加的速度明显比不加氯化钠的效果好。

此外，本发明组合物是以两种原料以无菌混合粉末的形式直接分装到玻璃瓶中的，在将两种无菌粉末充分混合之后，在分装设备中将混合粉末用螺旋分装机分装于西林瓶的过程中，本发明人出人意料地发现，混合均匀的粉末在分装之初二种活性成分的重量比与投料比基本相同，但是在分装末期二种活性成分的重量比与投料比出现差异，显示氟氯西林钠偏高而阿莫西林钠偏低的问题，这种问题会造成每个瓶子中两种药物的含量均匀度不合格，尽管这种现象尚无任何理论可以解释，但本发明人推测可能是由于二种原料的流动性等粉体性能差异，阿莫西林钠流动更快而在分装机械抖动过程中更快地流到待分装物料的下部，从而造成待分装物料的上部氟氯西林钠偏高而阿莫西林钠偏低。本发明人出人意料地发现，向两种原料中添加适量氯化钠可以非常有利地克服上述问题。

本发明已经发现具有本发明配方的组合物具有优良的性能。

具体实施方式

下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

在本发明下文制备组合物时，每批料投料中包括的氟氯西林钠以氟氯西林计为5kg，其它物料按比例添加。

试验例1：物料的吸湿性测定

本发明人在长期多批次的生产过程中，测定从市场购入并作为本发明药物组合物无菌原料的氟氯西林钠和阿莫西林钠的临界相对湿度(CRH，%)，分别为64%和66%(两个数据均为20批以上批次原料获得的平均值)。临界相对湿度测定方法是本领域技术人员公知的，下面也提供了示意性的测试方法。CRH值越高表明药物越不易吸湿，物料的生产、贮藏、运输越容易。

此外，将按氟氯西林钠和阿莫西林钠以重量比1：1(分别按氟氯西林和阿莫西林计，下同)混合均匀的氟氯西林钠和阿莫西林钠粉末置于敞口的称过重量并编号的称量瓶中，均匀平铺于瓶底，厚约1～2mm，准确称量，分置于25℃恒温饱和的系列相对湿度的密闭容器中，定时称量，考察其吸湿性。结果见表1。以相对湿度为横坐标，以24小时的重量变化为纵坐标作图，将吸湿曲线后段吸湿段直线部分延长与横坐标相交，交点指示的相对湿度即为粉末物料的临界相对湿度(CRH，%)。

表1：氟氯西林钠-阿莫西林钠混合粉末的吸湿性结果

相对湿度	33%	47%	58%	66%	75%	88%	92.5%
								吸湿增重(24h)	0.92%	1.14%	3.18%	9.58%	20.87%	31.97%	37.37%

结果显示氟氯西林钠和阿莫西林钠以重量比1：1的混合粉末CRH为53%。

另外经测定，氟氯西林钠和阿莫西林钠以重量比1：0.5的混合粉末CRH为54%。氟氯西林钠和阿莫西林钠以重量比1：1.5的混合粉末CRH为52%。氯化钠的CRH为72%。由此显示，两种原料药经混合后CRH明显降低，显示不利于药物稳定的吸湿性能。

试验例2：混合物料的吸湿性测定

将氟氯西林钠和阿莫西林钠以重量比1：1的比例配料，同时添加不同量的氯化钠。各物料的混合次序是：先将氟氯西林钠与氯化钠混合均匀，接着将所得混合物料与阿莫西林钠充分混合，即得。测定不同物料混合比例的各粉末混合物的CRH值，结果如下表2。

表2：氟氯西林钠-阿莫西林钠-氯化钠混合粉末的吸湿性

NaCl量*	0	0.01	0.025	0.05	0.075	0.1	0.125	0.15	0.2	0.25	0.5
												CRH/%	53.2	53.4	55.1	65.3	66.4	68.2	69.5	71.1	71.6	70.4	71.2

注：*表示氯化钠的相对于氟氯西林的相对量，相对于氟氯西林重量的倍数，例如0表示未添加氯化钠；而0.01表示对于每1重量份的氟氯西林而言，氯化钠的量为0.01重量份，即此时氯化钠的量是氟氯西林量的0.01倍。表中结果显示，在氯化钠相对量大于0.05时，物料的CRH明显高于不加氯化钠时的CRH。

在另外的测试中，氯化钠与氟氯西林钠单独混合，或者与氯化钠与阿莫西林钠单独混合，在氯化钠相对量在0.05～0.15范围内对于各抗生素的CRH无明显提高，提高均在3个百分点以内，显示氯化钠对单独的氟氯西林钠或者单独的阿莫西林钠不能明显改善粉体吸湿性能。

在另外的测试中，参照上述表2的方法，不同的仅是将物料的混合次序改为：先将阿莫西林钠与氯化钠混合均匀，接着将所得混合物料与氟氯西林钠充分混合，即得。结果显示，全部用量比例的氯化钠试验中，最终混合粉末的CRH均在52.7%～56.6%范围内，显示改变物料混合次序后不能有效改善物料的吸湿性能。

在另外的测试中，参照上述表2的方法，不同的仅是将物料的混合次序改为：先将阿莫西林钠与氟氯西林钠混合均匀，接着将所得混合物料与氯化钠充分混合，即得。结果显示，全部用量比例的氯化钠试验中，最终混合粉末的CRH均在52.4%～57.1%范围内，显示改变物料混合次序后不能有效改善物料的吸湿性能。

在另外的测试中，参照上述表2的方法，不同的是两种抗生素配料比改变为：氟氯西林钠：阿莫西林钠=1：0.5，但氯化钠的相对于氟氯西林的相对量仍按表2处理。结果显示，氯化钠相对量低于0.025时CRH低于54%，而氯化钠相对量低于0.025时CRH大于64%，并且各数值与表2中对应氯化钠相对量的CRH值基本相同(波动均在2个百分点以内)。

在另外的测试中，参照上述表2的方法，不同的是两种抗生素配料比改变为：氟氯西林钠：阿莫西林钠=1：1.5，但氯化钠的相对于氟氯西林的相对量仍按表2处理。结果显示，氯化钠相对量低于0.025时CRH低于55%，而氯化钠相对量低于0.025时CRH大于64%，并且各数值与表2中对应氯化钠相对量的CRH值基本相同(波动均在1.5个百分点以内)。

试验例3：混合物料分装性能测定

将氟氯西林钠和阿莫西林钠以重量比1：1的比例配料(二者总重5kg)，同时添加不同量的氯化钠。各物料的混合次序是：先将氟氯西林钠与氯化钠混合均匀，接着将所得混合物料与阿莫西林钠充分混合，即得。将所得混合粉末用螺旋分装机分装于西林瓶中，测定混合物料中在开始分装时氟氯西林钠和阿莫西林钠的重量比(记为重量比A)；接着测定在分装机中混合物料量少于原始物料量的5%时氟氯西林钠和阿莫西林钠的重量比(记为重量比B)。结果显示各批的重量比A均在0.99～1.01范围内。表3显示了在添加不同氯化钠量后重量比B的结果。

表3：氯化钠对混合物料分装均匀性的影响

NaCl量*	0	0.01	0.025	0.05	0.075	0.1	0.125	0.15	0.2	0.5
											重量比B	1.21	1.19	1.14	1.03	1.02	1.03	1.01	0.99	1.00	1.01

从表中结果可见，当氯化钠相对量低于0.025时，混合物料中氟氯西林钠含量偏高而阿莫西林钠含量偏低，但当氯化钠相对量低于0.05时，两种抗生素的相对含量趋于与投料比相当。

在另外的测试中，参照上述表3的方法，不同的是两种抗生素配料比改变为：氟氯西林钠：阿莫西林钠=1：0.5，但氯化钠的相对于氟氯西林的相对量仍按表3处理。结果显示，氯化钠相对量低于0.025时重量比B大于1.12，而氯化钠相对量高于0.025时重量比B在0.98～1.04范围内，显示与表3结果基本相同。

在另外的测试中，参照上述表3的方法，不同的是两种抗生素配料比改变为：氟氯西林钠：阿莫西林钠=1：1.5，但氯化钠的相对于氟氯西林的相对量仍按表3处理。结果显示，氯化钠相对量低于0.025时重量比B大于1.13，而氯化钠相对量高于0.025时重量比B在0.98～1.03范围内，显示与表3结果基本相同。

在另外的测试中，以上以氟氯西林钠：阿莫西林钠=1：1、1：0.5或1：1.5进行的混合物料分装性能测定试验中，发现当化钠相对量大于0.2时，分装机中混合物料量少于原始物料量的5%时，该分装机中的混合物料中，氟氯西林钠和阿莫西林钠二者总含量与初始混合物料中两种抗生素总含量低。初始混合物料中两种抗生素总含量相对理论投料量的总含量而言，在99.7～100.3%范围内；而近分装结束时混合物料中两种抗生素总含量相对理论投料量的总含量而言，在97.5～98.5%范围内，并且氯化钠相对量越高则该值越低，显示可能由于氯化钠流动性较强而在氯化钠量较高时可能对整体物料的均匀性会产生不利的影响。因此本发明药物组合物一个实施方案中，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.05～0.15倍。

组合物制备例

以下制备本发明注射用无菌粉末形式的组合物，其中配料以重量份计，每批物料投料中氟氯西林钠的量为5kg，其它物料按配比添加。

制备例1：制备注射用无菌粉末形式的组合物

配方：

氟氯西林钠(重量以氟氯西林计)：1重量份，

阿莫西林钠(重量以阿莫西林计)：1重量份，

氯化钠：0.1重量份。

制法：各物料均为经无菌处理的无菌物料并且符合药用原料药的要求。将各物料均无菌过80目筛备用。所用西林瓶、胶塞等器具均经洗涤、灭菌处理。全部制备过程于无菌室内按无菌室操作规程进行。按处方量称取氟氯西林钠、阿莫西林钠、氯化钠；先将氟氯西林钠与氯化钠在无菌混合器内混合至少30min至均匀，接着将所得混合物料与阿莫西林钠在无菌混合器内混合至少30min至均匀，即得；取混合粉末进行中间体检测以确定物料含量与理论投料符合；将混合粉末用螺旋分装机分装于西林瓶中(每瓶分装的氟氯西林钠以氟氯西林计为0.5g，本领域技术人员理解亦可为其它重量)，立即加塞并用铝盖密封，瓶口烫蜡；检测、包装，即得。

制备例2：制备注射用无菌粉末形式的组合物

配方：

氟氯西林钠(重量以氟氯西林计)：1重量份，

阿莫西林钠(重量以阿莫西林计)：0.5重量份，

氯化钠：0.15重量份。

制法：参照制备例1的方法进行。

制备例3：制备注射用无菌粉末形式的组合物

配方：

氟氯西林钠(重量以氟氯西林计)：1重量份，

阿莫西林钠(重量以阿莫西林计)：1.5重量份，

氯化钠：0.05重量份。

制法：参照制备例1的方法进行。

制备例4：制备注射用无菌粉末形式的组合物

配方：

氟氯西林钠(重量以氟氯西林计)：1重量份，

阿莫西林钠(重量以阿莫西林计)：1.5重量份，

氯化钠：0.15重量份。

制法：参照制备例1的方法进行。

制备例5：制备注射用无菌粉末形式的组合物

配方：

氟氯西林钠(重量以氟氯西林计)：1重量份，

阿莫西林钠(重量以阿莫西林计)：0.5重量份，

氯化钠：0.05重量份。

制法：参照制备例1的方法进行。

制备例6：制备注射用无菌粉末形式的组合物

配方：

氟氯西林钠(重量以氟氯西林计)：1重量份，

阿莫西林钠(重量以阿莫西林计)：1.25重量份，

氯化钠：0.075重量份。

制法：参照制备例1的方法进行。

制备例7：制备注射用无菌粉末形式的组合物

配方：

氟氯西林钠(重量以氟氯西林计)：1重量份，

阿莫西林钠(重量以阿莫西林计)：0.75重量份，

氯化钠：0.125重量份。

制法：参照制备例1的方法进行。

对照例1：制备注射用无菌粉末形式的组合物

照CN101474176B说明书[0013]段的方法制备包含氟氯西林钠和阿莫西林钠的组合物；并照本发明制备例1所述工艺分装在玻璃瓶中，瓶口烫蜡密封。

稳定性试验：考虑本发明组合物的稳定性

使上述各制备例和对照例试样在市售包装条件(玻璃瓶包装，蜡封)下，经40℃×60%RH条件下放置6个月。照下文所述【HPLC法A】和【HPLC法B】测定各试样在0月和6月时氟氯西林和阿莫西林的含量。对于同一批试样，以40℃6月处置试样的氟氯西林或阿莫西林含量除以0月时试样中氟氯西林或阿莫西林含量所得的百分数，为氟氯西林或阿莫西林残余百分数(%)。

结果，制备例1～7各样品在40℃6月时的氟氯西林残余百分数均在96～98%范围内，显示本发明组合物具有良好的稳定性；而对照例1样品在40℃6月时的氟氯西林残余百分数为86%，已经不符合药品的一般质量稳定性要求。

另外，制备例1～7各样品在40℃6月时的阿莫西林残余百分数均在97～98%范围内，显示本发明组合物具有良好的稳定性；而对照例1样品在40℃6月时的阿莫西林残余百分数为88%，已经不符合药品的一般质量稳定性要求。

【HPLC法A】(其用于测定组合物中氟氯西林的含量)：

照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定；

磷酸盐缓冲液(pH5.0)的配制：取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解后稀释到900ml，用8mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.0±0.1，加水稀释至1000ml；

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(pH5.0)-乙腈(75:25)为流动相；检测波长为225nm；取氟氯西林对照品与氯唑西林对照品各适量，加流动相溶解并制成各含0.1mg/ml溶液，取20μl注入液相色谱仪，氟氯西林峰与氯唑西林峰的分离度应不低于2.0；理论板数按氟氯西林峰计算不低于2000；

测定法：取装量差异项下的内容物，混匀，精密称取适量，加流动相制成每1ml中含氟氯西林0.1mg的溶液，过滤，取续滤液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图。另取氟氯西林对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中氟氯西林(C₁₉H₁₇ClFN₃O₅S)的含量。

【HPLC法B】(其用于测定组合物中阿莫西林的含量)：

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(pH5.0)-乙腈(99：1)为流动相；检测波长为254nm；理论板数按阿莫西林峰计算不低于2000。阿莫西林峰与其它杂质峰的分离度应符合要求；

测定法：取装量差异项下的内容物,混匀,精密称取适量,加流动相制成每1ml中含阿莫西林0.5mg的溶液,滤过，取续滤液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。另取阿莫西林对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中阿莫西林(C₁₆H₁₉N₃O₅S)的含量。

Claims (12)

1.一种药物组合物，其中包括氟氯西林钠、阿莫西林钠、氯化钠；其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.5~1.5)；氯化钠的量为氟氯西林重量的0.05~0.15倍；该药物组合物是通过包括以下步骤的方法制备得到的：

i)提供经粉碎至可通过60目筛的以下原料物料：无菌氟氯西林钠、无菌阿莫西林钠和无菌氯化钠；

ii)将氟氯西林钠与氯化钠充分混合均匀；

iii)接着将步骤ii)所得混合物料与阿莫西林钠充分混合，即得。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中步骤i)中，提供经粉碎至可通过80目筛的三种原料物料。

3.根据权利要求1的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.8~1.2)。

4.根据权利要求1的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：1。

5.根据权利要求1的药物组合物，其中步骤iii)中，还包括将所得终混物料进一步分装于西林瓶中，加塞密封，以制成注射用无菌粉针剂的步骤。

6.根据权利要求1的药物组合物，其中所述氯化钠的量为氟氯西林重量的0.1倍。

7.根据权利要求1的药物组合物，其中水分含量低于5%。

8.根据权利要求1的药物组合物，其中水分含量低于4%。

9.根据权利要求1的药物组合物，其是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂，每瓶中包含氟氯西林0.1~2g。

10.根据权利要求9的药物组合物，其每瓶中包含氟氯西林0.2~1g。

11.根据权利要求9的药物组合物，其每瓶中包含氟氯西林0.25g、0.5g、0.75g或1.0g。

12.制备权利要求1的药物组合物的方法，其包括以下步骤：

i)提供经粉碎至可通过80目筛的以下原料物料：无菌氟氯西林钠、无菌阿莫西林钠和无菌氯化钠；

ii)将氟氯西林钠与氯化钠充分混合均匀；

iii)接着将步骤ii)所得混合物料与阿莫西林钠充分混合，即得。