CN104055771B - 氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂。具体地说，本发明涉及一种稳定的注射用氟氯西林钠阿莫西林钠药物组合物，其包括氟氯西林钠、阿莫西林钠，其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.8～1.2)。本发明药物组合物具有优良的药学性能，例如本发明氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂中杂质C和杂质D的量相对于氟氯西林量而言各自独立地低于1.0％，和/或本发明氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂在45℃放置3个月后，相对于其在该高温处置前，杂质C和杂质D的含量增加百分数各自低于50％。显示本发明氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂不但杂质含量低，而且产品的稳定性极佳。

Description

氟氯西林钠阿莫西林钠注射用粉针剂

本申请是2013年7月11日提交的申请号2013102925619专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属医药技术领域，涉及一种复方抗生素，特别是涉及一种由氟氯西林钠和阿莫西林钠组成的复方抗生素药物。本发明还涉及氟氯西林钠阿莫西林钠粉针剂药物组合物及其制备方法，进一步涉及其在制备治疗感染例如盆腔感染的药物中的新应用。特别地，本发明涉及具有新晶性的稳定的注射用氟氯西林钠阿莫西林钠。

背景技术

市售氟氯西林钠阿莫西林钠每支含氟氯西林钠与阿莫西林钠分别以氟氯西林与阿莫西林计标示量之比通常为1：1，通常每瓶含氟氯西林与阿莫西林分别为250mg或者500mg或者1g，静脉注射使用时应采用0.9％氯化钠注射液稀释，并在4小时内用完。临床上适用于敏感菌引起的呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、骨和关节感染、口腔及耳鼻喉感染等。此外，典型的盆腔炎多发生于女性，近年来发生率居高不下且有增高趋势。其主要高危因素包括：宫腔内手术操作后感染；下生殖道感染，主要是下生殖道的性传播疾病；临床器官炎症直接蔓延。引起发病的常见病原体有：需氧菌、厌氧菌、性传播病原体、病毒感染等。临床上由于起病急、病情重，常来不及等待培养结果而需积极治疗，经典方法为联合用药，以青霉素联合甲硝唑最为常用，虽然有效，但不理想。同时由于症状缓解不彻底，患者对治疗的依从性差，造成疾病容易转为慢性或者反复发作。因此希望寻找更为有效的药物。

阿莫西林为半合成的广谱青霉素，属氨基青霉素类，对革兰氏阴性和阳性菌均有杀菌作用，其特点是广谱、不耐青霉素酶。氟氯西林为半合成的异恶唑类青霉素，其特点是不易被青霉素酶所破坏，对产青霉素酶的耐药金黄色葡萄球菌有杀菌作用，主要用于耐青霉素葡萄球菌感染，但革兰氏阴性菌对氟氯西林耐药。两者的抗菌作用机制与青霉素相同，均是通过与细菌青霉素结合蛋白(PBPs)结合，干扰细菌细胞壁的合成而起抗菌作用。

阿莫西林钠和氟氯西林钠联合后，可起到对葡萄球菌产酶菌株和某些革兰氏阴性菌敏感菌株的抗菌作用。

根据文献资料：静脉注射氟氯西林500mg后，绝对表观分布容积为16.792L，血清蛋白结合率为92-94％，消除半衰期为0.75-1.5小时。药物仅部分在肝内代谢，大部分(50-65％)以原形经肾随尿液排泄，血透析不能清除氟氯西林。静脉注射0.5g阿莫西林后，1分钟的血药浓度为83-112mg/L，消除半衰期约为1.08小时。血清蛋白结合率为17％，给药后6小时内尿中排出量为给药量的45％-68％，部分药物经胆汁排泄。

阿莫西林钠氟氯西林钠复方制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接分装制得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，由于原料性质所致，长期放置遇光、热等条件杂质逐渐增大，导致不稳定；具体表现在有关物质也就是杂质增大，含量降低，不能满足有效期的质量要求。

专利文献已经披露了阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物制剂制备，例如CN1939266A、CN100346787C、CN101015528A等，其中专利文献CN101474176A披露了一种氟氯西林钠阿莫西林钠药物组合物，包括阿莫西林钠和氟氯西林钠，二者重量分数比为5-1：1-10，在无菌条件下直接分装制得。该方法只是简单的将二者混合分装，并没有对活性成分阿莫西林钠和氟氯西林钠进行相应的保护，导致产品长期存储的稳定性差，严重影响了临床疗效。

因此，本领域需要有新的方法以提供一种良好的阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物特别是其注射用粉针剂。特别地，本领域需要有新的方法以提供一种稳定的注射用氟氯西林钠阿莫西林钠。

发明内容

本发明目的在于提供一种新的方法以为临床提供一种良好的阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物特别是其注射用粉针剂，特别是为临床提供一种稳定的注射用氟氯西林钠阿莫西林钠。本发明人经过长期艰苦地研究，出人意料地发现，具有本发明组方的阿莫西林钠氟氯西林钠药物组合物特别是其注射用粉针剂，具有诸多本领域技术人员期待的良好性质并可克服诸多现有技术的缺陷。本发明因此而得以完成。

在本发明中，提供了注射用氟氯西林钠阿莫西林钠，其亦可称为注射用阿莫西林钠氟氯西林钠，或者氟氯西林钠阿莫西林钠粉针剂或者阿莫西林钠氟氯西林钠粉针剂，其是以氟氯西林的钠盐以及阿莫西林的钠盐投料的，但是在任何情况下，确定二者的量或者相对量或者相对比例时，均以其有效酸即氟氯西林和阿莫西林二者计算，而不以它们的钠盐量计算。

本发明第一方面提供了一种药物组合物，其中包括氟氯西林钠、阿莫西林钠。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.5～1.5)。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.8～1.2)。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.9～1.1)。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为约1：1。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.72°、约9.36°、约10.50°处有衍射峰。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.72°、约9.36°、约10.50°、约14.96°、约17.08°、约18.86°处有衍射峰。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.72°、约9.36°、约10.50°、约12.48°、约12.92°、约14.96°、约15.52°、约17.08°、约17.76°、约18.86°、约19.32°、约22.22°、约25.62°、约28.46°、约31.42°处有衍射峰。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、9.36°、10.50°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述组合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°±0.1°、9.36°±0.1°、10.50°±0.1°处有衍射峰。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、9.36°、10.50°、14.96°、17.08°、18.86°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述组合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°±0.1°、9.36°±0.1°、10.50°±0.1°、14.96°±0.1°、17.08°±0.1°、18.86°±0.1°处有衍射峰。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、9.36°、10.50°、12.48°、12.92°、14.96°、15.52°、17.08°、17.76°、18.86°、19.32°、22.22°、25.62°、28.46°、31.42°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述组合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°±0.1°、9.36°±0.1°、10.50°±0.1°、12.48°±0.1°、12.92°±0.1°、14.96°±0.1°、15.52°±0.1°、17.08°±0.1°、17.76°±0.1°、18.86°±0.1°、19.32°±0.1°、22.22°±0.1°、25.62°±0.1°、28.46°±0.1°、31.42°±0.1°处有衍射峰。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是呈无菌分装粉针剂的形式。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其是照如下方法制备得到：在无菌操作条件下，使经粉碎处理的无菌氟氯西林钠和无菌阿莫西林钠充分混合均匀；将该混合物辅展于密闭容器内，在室温下放置10～40小时(例如20～30小时，例如约24小时)，所述密闭容器内的空间气氛用30～80％乙醇(例如35～70％乙醇，例如40～60％乙醇)饱和，以使混合物料与该饱和气氛充分接触；密闭处置后将该三种物料的混合物在50～60℃温度下干燥至水分低于5％(例如低于4％，例如低于3％，例如低于2％)，即得，任选地将该药物组合物密封分装到玻璃瓶中。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述经粉碎处理的各种物料的粒径小于60目，例如小于80目。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中所述无菌操作条件是指按照制药GMP规范洁净度达到100级净化环境的生产条件。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其中杂质C和杂质D的量相对于氟氯西林量而言各自独立地低于2.0％，例如低于1.5％，例如低于1.0％，例如低于0.8％，例如低于0.5％，例如低于0.25％。

在本发明中，所述杂质C是下式化合物：其英文化学名为：(2S,5R,6R)-6-amino-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid(6-aminopenicillanic acid)。

在本发明中，所述杂质D是下式化合物：其英文化学名为：3-(2-chloro-6-fluorophenyl)-5-methylisoxazole-4-carboxylic acid。

已经出人意料地发现，经本发明上述方法处理后，本发明组合物显示出例如图1所示独特的X-射线衍射谱，并且具有该X-射线衍射谱的本发明组合物在稳定性方面特别是相关杂质方面非常有利的特点。特别是，本发明组合物在45℃放置3个月后杂质C和杂质D的含量增加百分数各自低于100％，例如低于75％，例如低于50％，例如低于40％。

根据本发明第一方面任一实施方案的药物组合物，其在45℃放置3个月后，相对于该其在该高温处置前，杂质C和杂质D的含量增加百分数各自低于100％，例如低于75％，例如低于50％，例如低于40％。

进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案的药物组合物的方法，其包括以下步骤：在无菌操作条件下，使经粉碎处理的无菌氟氯西林钠和无菌阿莫西林钠充分混合均匀；将该混合物辅展于密闭容器内，在室温下放置10～40小时(例如20～30小时，例如约24小时)，所述密闭容器内的空间气氛用30～80％乙醇(例如35～70％乙醇，例如40～60％乙醇)饱和，以使混合物料与该饱和气氛充分接触；密闭处置后将该三种物料的混合物在50～60℃温度下干燥至水分低于5％(例如低于4％，例如低于3％，例如低于2％)，即得，任选地将该药物组合物密封分装到玻璃瓶中。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述经粉碎处理的各种物料的粒径小于60目，例如小于80目。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述无菌操作条件是指按照制药GMP规范洁净度达到100级净化环境的生产条件。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.5～1.5)。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.8～1.2)。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.9～1.1)。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为约1：1。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.72°、约9.36°、约10.50°处有衍射峰。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.72°、约9.36°、约10.50°、约14.96°、约17.08°、约18.86°处有衍射峰。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在约6.72°、约9.36°、约10.50°、约12.48°、约12.92°、约14.96°、约15.52°、约17.08°、约17.76°、约18.86°、约19.32°、约22.22°、约25.62°、约28.46°、约31.42°处有衍射峰。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、9.36°、10.50°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述组合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°±0.1°、9.36°±0.1°、10.50°±0.1°处有衍射峰。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、9.36°、10.50°、14.96°、17.08°、18.86°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述组合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°±0.1°、9.36°±0.1°、10.50°±0.1°、14.96°±0.1°、17.08°±0.1°、18.86°±0.1°处有衍射峰。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、9.36°、10.50°、12.48°、12.92°、14.96°、15.52°、17.08°、17.76°、18.86°、19.32°、22.22°、25.62°、28.46°、31.42°各角度处的±0.1°、±0.05°、±0.025°、或±0.02°的范围有衍射峰。在一个实施方案中，所述组合物使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°±0.1°、9.36°±0.1°、10.50°±0.1°、12.48°±0.1°、12.92°±0.1°、14.96°±0.1°、15.52°±0.1°、17.08°±0.1°、17.76°±0.1°、18.86°±0.1°、19.32°±0.1°、22.22°±0.1°、25.62°±0.1°、28.46°±0.1°、31.42°±0.1°处有衍射峰。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物使用Cu-Kα辐射，具有基本上如图1所示的粉末X-射线衍射图谱。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物是呈无菌分装粉针剂的形式。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物中杂质C和杂质D的量相对于氟氯西林量而言各自独立地低于2.0％，例如低于1.5％，例如低于1.0％，例如低于0.8％，例如低于0.5％，例如低于0.25％。

根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述药物组合物在45℃放置3个月后，相对于该其在该高温处置前，杂质C和杂质D的含量增加百分数各自低于100％，例如低于75％，例如低于50％，例如低于40％。

根据本发明的任一实施方案，其中所述药物组合物是以无菌原辅料经无菌混合工艺制得的无菌粉末。

根据本发明的任一实施方案，其中所述药物组合物是无菌粉末组合物。

根据本发明的任一实施方案，其中所述药物组合物是无菌粉末组合物，其中水分含量低于10％，例如低于5％，通常低于4％，例如低于3％，例如低于2％。

根据本发明的任一实施方案，其中所述药物组合物是注射用制剂。

根据本发明的任一实施方案，其中所述药物组合物是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂。

根据本发明的任一实施方案，其中所述药物组合物是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂，每瓶中包含氟氯西林0.1～2g，例如0.2～1g，例如约0.25g、约0.5g、约0.75g、约1.0g。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明中，所用的两种原料药均是以无菌的形式添加到本发明药物组合物中的。无菌原料和辅料的获得是本领域技术人员容易实现的，例如通过从无菌有机溶剂中结晶，例如通过射线照射灭菌，例如通过热压蒸汽灭菌等等方式容易地获得，这些无菌原辅料还可以容易地从市场上购得，在本发明中，如未另外说明，制备本发明药物组合物所用的无菌原料和辅料均是通过市场购得并且具备国家食品药品监督管理局批准生产销售的无菌原料和辅料。

在本发明药物组合物的一个实施方案中，主药是由氟氯西林和阿莫西林按1：1比例组成的复合剂。其中阿莫西林是一种常用的耐酸、高效杀灭革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的广谱抗生素；而氟氯西林钠则是一种可竞争性抑制β-内酰胺酶的抗生素，主要杀灭产生β-内酰胺酶的金黄色葡萄球菌和其他革兰氏阳性菌。两者结合增强了杀菌力，扩大了抗菌谱。

对于不能口服而要求血液中迅速达到有效浓度的患者，注射剂是一种较好的选择；本发明人在开发本品口服制剂的基础上，进一步开发其复方粉针制剂，以供临床选择使用。

本发明已经发现具有本发明组合物具有优良的性能。

附图说明

图1：本发明实施例制备的药物组合物的粉末X射线衍射图，图中横坐标为2θ，以度(°)为单位，纵坐标为峰的强度(cps)，图中各峰标示的是其d值，例如d值为17.08的峰为最强峰(可称为基峰)。需要说明的是，为与横坐标轴2θ角一致，在本发明说明书中，提及各峰时通常可以用2θ表示。

具体实施方式

下面通过具体的实施例/实验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和实验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

在本发明下文制备组合物时，每批料投料中包括的氟氯西林钠以氟氯西林计为5kg，其它物料按比例添加。

粉末X射线衍射分析方法：

仪器型号：粉末X衍射仪，Rigaku Dmax/2400

实验条件：CuKα辐射，石墨单色器，40KV，100MA，2θ扫描范围：3.0-40°，扫描速度4°/分，步长：0.01°

扫描方式：连续扫描

狭缝设置:出射slit DS：1/2°防散射slit：SS1/2°；RS:0.3mm。

本发明提供的各种组合物或者原料药别是氟氯西林钠原料药可使用以下HPLC法测定有关物质特别是其中的杂质C和/或D：

【HPLC法】

测试溶液(a)：将供试品(其中包含氟氯西林钠约50.0mg)溶解于流动相中并用流动相稀释至50.0ml；

测试溶液(b)：将5.0ml测试溶液(a)用流动相稀释至50.0ml；

参比溶液(a)：将50.0mg氟氯西林钠对照品溶解于流动相中并用流动相稀释至50.0ml，再取5.0ml该溶液用流动相稀释至50.0ml；

参比溶液(b)：将5.0ml参比溶液(a)用流动相稀释至50.0ml；

参比溶液(c)：将5mg氟氯西林钠对照品和5mg氯唑西林钠对照品溶解于流动相中并用流动相稀释至50.0ml；

色谱柱：柱长250cm，内径4mm，固定相：十八烷基硅烷键合硅胶(5μm)；

流动相：乙腈：磷酸二氢钾溶液(2.7g/l，用稀氢氧化钠溶液调节至pH5.0)＝25：75(体积比)；

流速：1ml/min；

检测器：紫外检测器，225nm；

分别注入20μl的测试溶液(a)以及参比溶液(b)和(c)，运行至氟氯西林保留时间的6倍；

系统适应性参比溶液(c)：氯唑西林峰(第1峰)与氟氯西林峰(第2峰)之间的分离度应大于2.5；

一般限度要求：英国药典2010年版规定杂质C和D(二者由氟氯西林分解形成)通常规定应小于1.0％。

下文制备组合物所用的原料药物均从市场购得，例如：氟氯西林钠样品1(国药准字H20050163)、氟氯西林钠样品2(国药准字H20090054)，均为注射级的无菌原料药；阿莫西林钠样品1(国药准字H20059240)、阿莫西林钠样品2(国药准字H20023520)，均为注射级的无菌原料药。

上述两批氟氯西林钠原料药和两批阿莫西林钠原料药，均照上述粉末X射线衍射分析方法测定它们的X射线衍射谱，结果四批样品在2θ角10.50°和14.96°处均未出现衍射峰(未具体图示)；两批阿莫西林钠和氟氯西林钠样品2在2θ角17.08°处均未出现衍射峰(未具体图示)；氟氯西林钠样品1在2θ角17.08°处有微弱的衍射峰(I/Io值为16，未具体图示)。众所周知，在2θ较低区域例如在2θ角为3～30°，特别在2θ角为3～20°范围内显示的衍射峰通常可以较好地反映粉末的典型衍射特征，并且在这个区域出现的典型衍射峰通常亦可作为粉末物料区别的重要依据。

以下各制备组合物的各实施例或对照例中，如未另外说明，所用原料是氟氯西林钠样品1和阿莫西林钠样品1。

实施例1：制备药物组合物

配料比：氟氯西林与阿莫西林重量比为1：1。

在100级无菌粉针车间内，在无菌操作条件下，使经粉碎处理的无菌氟氯西林钠和无菌阿莫西林钠(均小于80目)充分混合均匀；将该混合物辅展(厚度小于1cm)于托盘中，将该托盘置于密闭容器内，在室温下放置24小时，所述密闭容器内的空间气氛用50％乙醇饱和，以使混合物料与该饱和气氛充分接触；密闭处置后将该三种物料的混合物在55℃温度下干燥至水分低于2％，即得，将该药物组合物密封分装到玻璃瓶中，每瓶中含氟氯西林和阿莫西林的量分别为0.5g。

实施例2：制备药物组合物

配料比：氟氯西林与阿莫西林重量比为1：0.8。

在100级无菌粉针车间内，在无菌操作条件下，使经粉碎处理的无菌氟氯西林钠和无菌阿莫西林钠(均小于80目)充分混合均匀；将该混合物辅展(厚度小于1cm)于托盘中，将该托盘置于密闭容器内，在室温下放置20小时，所述密闭容器内的空间气氛用40％乙醇饱和，以使混合物料与该饱和气氛充分接触；密闭处置后将该三种物料的混合物在50℃温度下干燥至水分低于2％，即得，将该药物组合物密封分装到玻璃瓶中，每瓶中含氟氯西林的量为0.5g。

实施例3：制备药物组合物

配料比：氟氯西林与阿莫西林重量比为1：1.2。

在100级无菌粉针车间内，在无菌操作条件下，使经粉碎处理的无菌氟氯西林钠和无菌阿莫西林钠(均小于80目)充分混合均匀；将该混合物辅展(厚度小于1cm)于托盘中，将该托盘置于密闭容器内，在室温下放置30小时，所述密闭容器内的空间气氛用60％乙醇饱和，以使混合物料与该饱和气氛充分接触；密闭处置后将该三种物料的混合物在60℃温度下干燥至水分低于2％，即得，将该药物组合物密封分装到玻璃瓶中，每瓶中含氟氯西林的量为0.5g。

实施例4：制备药物组合物

参照实施例1，但是使用的原料是氟氯西林钠样品1和阿莫西林钠样品2。

实施例5：制备药物组合物

参照实施例2，但是使用的原料是氟氯西林钠样品2和阿莫西林钠样品1。

实施例6：制备药物组合物

参照实施例3，但是使用的原料是氟氯西林钠样品2和阿莫西林钠样品2。

实施例7：制备药物组合物

配料比：氟氯西林与阿莫西林重量比为1：1。

在100级无菌粉针车间内，在无菌操作条件下，使经粉碎处理的无菌氟氯西林钠和无菌阿莫西林钠(均小于80目)充分混合均匀；将该混合物辅展(厚度小于1cm)于托盘中，将该托盘置于密闭容器内，在室温下，在该密闭容器内用50％乙醇饱和气氛循环流通处置24小时，以使混合物料与该循环流通的饱和气氛充分接触；密闭处置后将该三种物料的混合物在55℃温度下干燥至水分低于2％，即得，将该药物组合物密封分装到玻璃瓶中，每瓶中含氟氯西林和阿莫西林的量分别为0.5g。在室温下放，

对照例1：制备药物组合物

配料比：氟氯西林与阿莫西林重量比为1：1。

在100级无菌粉针车间内，在无菌操作条件下，使经粉碎处理的无菌氟氯西林钠和无菌阿莫西林钠(均小于80目)充分混合均匀；必要时使该混合物在55℃温度下干燥至水分低于2％，即得，将该药物组合物密封分装到玻璃瓶中，每瓶中含氟氯西林和阿莫西林的量分别为0.5g。

对照例2：制备药物组合物

参照实施例1，但是所述密闭容器内的空间气氛用水饱和。

对照例3：制备药物组合物

参照实施例1，但是所述密闭容器内的空间气氛用20％乙醇饱和。

对照例4：制备药物组合物

参照实施例1，但是所述密闭容器内的空间气氛用80％乙醇饱和。

对照例5：制备药物组合物

参照实施例1，但是所述密闭容器内的空间气氛用98％乙醇饱和。

对照例6：制备药物组合物

参照CN101474176B(海南本创)说明书[0012]～[0013]段实施例1所记载的方法制备得到组合物。所用原料是氟氯西林钠样品1和阿莫西林钠样品1。

对照例7：制备药物组合物

参照CN101711744A(陶灵刚)说明书[0034]～[0046]段实施例1所记载的方法制备得到组合物。所用原料是氟氯西林钠样品1和阿莫西林钠样品1。

试验例1：测定各组合物的X射线衍射图

实施例1所得组合物的X射线衍射图见图1。其中显示在6.72°±0.1°、9.36°±0.1°、10.50°±0.1°处有衍射峰。特别地，该组合物显示在6.72°±0.1°、9.36°±0.1°、10.50°±0.1°、14.96°±0.1°、17.08°±0.1°、18.86°±0.1°处有衍射峰。特别地，该组合物显示在6.72°±0.1°、9.36°±0.1°、10.50°±0.1°、12.48°±0.1°、12.92°±0.1°、14.96°±0.1°、15.52°±0.1°、17.08°±0.1°、17.76°±0.1°、18.86°±0.1°、19.32°±0.1°、22.22°±0.1°、25.62°±0.1°、28.46°±0.1°、31.42°±0.1°处有衍射峰。其示例性的测试数据见下表1。

表1：实施例1组合物X射线衍射数据

No.	2θ(度)	d-值	I/Io
				1	6.72	13.143	23
2	9.36	9.441	25
				3	10.50	8.418	43
4	12.48	7.087	25
				5	12.92	6.846	20
6	14.96	5.917	73
				7	15.52	5.705	60
8	17.08	5.187	100

9	17.76	4.990	31
				10	18.86	4.701	99
11	19.32	4.590	40
				12	22.22	3.997	55
13	25.62	3.474	47
				14	28.46	3.134	28
15	31.42	2.845	24

另外，经测定，实施例2-7各试样均显示与图1基本相同的衍射图(包括2θ角、d-值、I/Io值三个参数以及总体的图型)；例如这些试样的基峰(最强衍射峰)均在17.08°±0.1°处，并且10.50°和14.96°处的I/Io值分别在41～47和70～76范围内。特别地，这些样品均显示在6.72°±0.1°、9.36°±0.1°、10.50°±0.1°处有衍射峰。特别地，这些样品均显示在6.72°±0.1°、9.36°±0.1°、10.50°±0.1°、14.96°±0.1°、17.08°±0.1°、18.86°±0.1°处有衍射峰。特别地，这些样品均显示在6.72°±0.1°、9.36°±0.1°、10.50°±0.1°、12.48°±0.1°、12.92°±0.1°、14.96°±0.1°、15.52°±0.1°、17.08°±0.1°、17.76°±0.1°、18.86°±0.1°、19.32°±0.1°、22.22°±0.1°、25.62°±0.1°、28.46°±0.1°、31.42°±0.1°处有衍射峰。

但是，对照例1～7各样品显示与图1具有巨大的不同，特别是在2θ为10.50°、14.96°、17.08°处均未显示如图1所示典型的衍射峰(不能有效积分或者I/Io值低于10)。例如：对照例1样品在2θ为10.50°±0.1°、14.96°±0.1°、17.08°±0.1°处未显示衍射峰(不能有效积分)；

对照例2样品在2θ为10.50°±0.1°、14.96°±0.1°、17.08°±0.1°处未显示衍射峰(不能有效积分)；

对照例3样品在2θ为10.50°±0.1°、14.96°±0.1°、17.08°±0.1°处显示微弱的衍射峰(I/Io值低于10)；

对照例4样品在2θ为12.48°处显示为基峰，虽然10.50°±0.1°、14.96°±0.1°、17.08°±0.1°处显示有衍射峰，但三者I/Io值低于80；

对照例5样品在2θ为12.47°处显示为基峰，虽然10.50°±0.1°、14.96°±0.1°、17.08°±0.1°处显示有衍射峰，但三者I/Io值低于65；

对照例6样品在2θ为10.50°±0.1°、14.96°±0.1°、17.08°±0.1°处未显示衍射峰(不能有效积分)；

对照例7样品在2θ为10.50°±0.1°、14.96°±0.1°、17.08°±0.1°处未显示衍射峰(不能有效积分)。

试验例2：测定各原料或组合物中杂质C和D的含量

经上文所述【HPLC法】测定，氟氯西林钠样品1、氟氯西林钠样品2、实施例1～7所得组合物、对照例1～7所得组合物中，杂质C的含量(相对于样品中氟氯西林量的百分数)均在0.19～0.34％范围内，杂质D的含量(相对于样品中氟氯西林量的百分数)均在0.17～0.35％范围内。例如，氟氯西林钠样品1中杂质C的含量为0.23％，实施例1组合物中杂质C的含量为0.21％。又例如，氟氯西林钠样品2中杂质D的含量为0.20％，实施例2组合物中杂质D的含量为0.23％。显示上述各原料和制剂中杂质含量较低，均符合一般标准规定。

试验例3：测定各组合物的稳定性

使上述各实施例和对照例试样在市售包装条件(玻璃瓶包装，蜡封)下，经45℃×条件下放置3个月。照下文所述【HPLC法】测定各试样在0月和3月时样品中杂质C或D的含量。对于同一批试样，分别计算其杂质C和杂质D的含量增加百分数，计算式如下：

结果，实施例1～7各样品的杂质C含量增加百分数均低于50％，均在21～46％范围内；实施例1～7各样品的杂质D含量增加百分数均低于50％，均在24～42％范围内；例如实施例1样品的杂质C和D含量增加百分数分别为33％和27％。出人意料的是，对照例1、2、6、7各样品的杂质C含量增加百分数均大于180％，均在180～240％范围内；对照例1、2、6、7各样品的杂质D含量增加百分数均大于210％，均在210～250％范围内；例如对照例1样品的杂质C和D含量增加百分数分别为206％和223％。对照例3样品的杂质C和D含量增加百分数均在140～160％范围内。而对照例4、5各样品的杂质C含量增加百分数分别均在60～85％范围内，但是杂质D含量增加百分数分别均在150～170％范围内(尽管杂质C和D是氟氯西林的降低产物，但是这种两个杂质增加幅度不一致的结果却无法用任何理论来解释)。

另外，将上文所得实施例1～7各样品在低于20℃的阴凉处放置24个月，氟氯西林钠和阿莫西林钠二者的残余百分数均在95～98％范围内，显示本发明各组合物具有良好的稳定性。

Claims (17)

1.一种药物组合物，其中包括氟氯西林钠、阿莫西林钠；氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.8~1.2)；其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°±0.1°、9.36°±0.1°、10.50°±0.1°、12.48°±0.1°、12.92°±0.1°、14.96°±0.1°、15.52°±0.1°、17.08°±0.1°、17.76°±0.1°、18.86°±0.1°、19.32°±0.1°、22.22°±0.1°、25.62°±0.1°、28.46°±0.1°、31.42°±0.1°处有衍射峰；该药物组合物中含有作为杂质的杂质C和杂质D，杂质C和杂质D的量相对于氟氯西林量而言各自独立地低于1.0%；所述杂质C具有如下化学结构式：

，

所述杂质D具有如下化学结构式：

。

2.根据权利要求1的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：(0.9~1.1)。

3.根据权利要求1的药物组合物，其中氟氯西林钠以氟氯西林计、阿莫西林钠以阿莫西林计，氟氯西林与阿莫西林重量比为1：1。

4.根据权利要求1的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、9.36°、10.50°、12.48°、12.92°、14.96°、15.52°、17.08°、17.76°、18.86°、19.32°、22.22°、25.62°、28.46°、31.42°各角度处的±0.05°的范围有衍射峰。

5.根据权利要求1的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、9.36°、10.50°、12.48°、12.92°、14.96°、15.52°、17.08°、17.76°、18.86°、19.32°、22.22°、25.62°、28.46°、31.42°各角度处的±0.025°的范围有衍射峰。

6.根据权利要求1的药物组合物，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱中，在6.72°、9.36°、10.50°、12.48°、12.92°、14.96°、15.52°、17.08°、17.76°、18.86°、19.32°、22.22°、25.62°、28.46°、31.42°各角度处的±0.02°的范围有衍射峰。

7.根据权利要求1的药物组合物，其是呈无菌分装粉针剂的形式。

8.根据权利要求1的药物组合物，其中杂质C和杂质D的量相对于氟氯西林量而言各自独立地低于0.8%。

9.根据权利要求1的药物组合物，其中杂质C和杂质D的量相对于氟氯西林量而言各自独立地低于0.5%。

10.根据权利要求1的药物组合物，其中杂质C和杂质D的量相对于氟氯西林量而言各自独立地低于0.25%。

11.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，其是以无菌原辅料经无菌混合工艺制得的无菌粉末。

12.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，其是无菌粉末组合物，其中水分含量低于5%。

13.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，其是无菌粉末组合物，其中水分含量低于4%。

14.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，其是无菌粉末组合物，其中水分含量低于3%。

15.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，其是无菌粉末组合物，其中水分含量低于2%。

16.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，其是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂，每瓶中包含氟氯西林0.1~2g。

17.根据权利要求1-10任一项的药物组合物，其是以玻璃瓶密封包装的注射用制剂，每瓶中包含氟氯西林0.2~1g。