CN103585634A - 一种多西他赛聚合物纳米药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Tang Min
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本发明公开了一种多西他赛聚合物纳米药物制剂及其制备方法，该方法包括以下步骤：（1）将生物可降解聚合物与多西他赛原药混合，然后溶解于有机溶剂中；将含有聚合物和多西他赛的有机溶剂与水混合，一步合成纳米药物颗粒；（2）将纳米药物颗粒纯化和浓缩，过滤除菌、冷冻干燥后制得多西他赛聚合物纳米药物制剂。本发明通过调节聚合物的组成、浓度等来优化药物的包封效率、颗粒大小、靶向特征，和药物的释放性能，实现了纳米药物制备的可控性和纳米颗粒均一性。本发明制备的多西他赛聚合物纳米药物制剂稳定性好，具有被动肿瘤靶向性和体内长循环等特点，能显著增加药物在肿瘤细胞内的蓄积，降低药物的副作用，有很好的应用前景。

Description

一种多西他赛聚合物纳米药物制剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药剂学领域，具体涉及多西他赛的新剂型，特别涉及一种多西他赛聚合物纳米药物制剂及其制备方法。
背景技术
多西他赛(Docetaxel)是红豆杉中提取的天然前体药物经半合成得到的第二代紫杉烷类抗肿瘤化合物。多西他赛的分子式：C43H53NO14，分子量为807.88，结构式如下：
Figure BDA0000399690620000011
多西他赛的作用机制与紫杉醇类似，是对多种肿瘤细胞株有细胞毒性作用的广谱抗肿瘤药物，其主要是通过与微管蛋白结合，促进微管蛋白聚合形成稳定的微管并抑制微管分拆，从而干扰肿瘤细胞的有丝分裂，抑制肿瘤细胞的分化。目前多西他赛已经成为能有效治疗实体瘤如乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌等的一线治疗药物。
多西他赛在水中的溶解度很低，目前临床上唯一应用的剂型是注射剂。此注射剂采用非离子型表面活性剂吐温-80和乙醇（50:50，v/v）做助溶剂，易产生较多不良反应，如会导致超敏反应、溶血反应等。此外，多西他赛的主要副作用是骨髓抑制和过敏反应。
纳米技术正在越来越多地应用于医药领域，特别是药物靶向输送领域。以抗肿瘤药物为例，研究表明：由于肿瘤组织内部静液压高、低氧、低pH值等微环境使得药物分子难于进入肿瘤细胞，影响了药物的疗效。如果将抗肿瘤药物包被成100纳米左右的颗粒，通过载体的修饰和控制，可提高药物在体内的循环周期，利用肿瘤血管可以渗透大分子的特性，将药物输送和畜积在肿瘤内（被称为EPR效应，即实体瘤的高通透性和滞留效应），然后控制药物在肿瘤内释放，从而大大提高了药物输送的靶向性和治疗效果，降低了药物的副作用（梁尔光，王玉丽，高春生.纳米粒疗法:一种新兴的癌症治疗方法，国际药学研究杂志，2009，36(1):71－75）。
影响纳米药物开发的主要瓶颈之一是纳米药物制备技术。传统纳米药物制备方法通常是采用体混合途径，然后经过系列方法处理。最常用的方法有薄膜分散法，诸如中国专利申请CN101732234A和中国专利申请CN101972480A；CN101732234A是将载体和药物用有机溶剂溶解后，挥发尽有机溶剂，得到药物薄膜，再加水得到胶束溶液；CN101972480A则完全没有水的参与，其将载体和药物用有机溶剂溶解后，挥发尽有机溶剂，得到胶束。以上方法制备的样品颗粒度较难达到纳米药物范围（50-200纳米）且通常小于30纳米，重复性差且难于控制颗粒度和分散度。
发明内容
为了克服现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，该方法的特征在于将含有聚合物和多西他赛的有机溶剂与水混合，一步合成纳米药物颗粒。
本发明的另一目的在于提供由上述方法制备得到的多西他赛聚合物纳米药物制剂。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将生物可降解聚合物与多西他赛原药混合，然后溶解于有机溶剂中；将含有聚合物和多西他赛的有机溶剂与水混合，一步合成纳米药物颗粒；
（2）将纳米药物颗粒纯化和浓缩，过滤除菌、冷冻干燥后制得多西他赛聚合物纳米药物制剂；
步骤（1）中，生物可降解聚合物与多西他赛原药的质量比为(5-20):1；有机溶剂中多西他赛的浓度是2-20mg/mL；
步骤（1）所述的生物可降解聚合物为聚乳酸（PLA）、聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、聚乙二醇（PEG）、聚乙二醇-聚乳酸共聚物(PLA-PEG,PLA-PEG-PLA,PEG-PLA-PEG)、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA-PEG,PLGA-PEG-PLGA,PEG-PLGA-PEG）、聚己酸内酯（PCL）、聚乙二醇-聚己酸内酯共聚物（PCL-PEG,PCL-PEG-PCL）、聚葡糖酸酯（polyglyconate）、聚酐（polyanhydrides）、聚二氧六环酮（polydioxanone）或聚氰基丙烯酸烷酯（polyalkylcyanoacrylates）中的一种以上；
步骤（1）所述的有机溶剂为乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中的一种以上；
步骤（2）中，是用切向流超滤系统对纳米药物颗粒进行纯化和浓缩；
步骤（2）中，在将纳米药物颗粒纯化和浓缩后，可以加入冻干保护剂至其质量浓度为3-15%，然后再过滤除菌、冷冻干燥后制得多西他赛聚合物纳米药物制剂；
步骤（2）所述的冻干保护剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、羟乙基淀粉（HES）、聚维酮（PVP）、聚乙二醇（PEG）、葡聚糖、白蛋白、乙烯乙二醇、甘油、二甲基亚砜（DMSO）、二甲基甲酰胺（DMF）、泊洛沙姆（Poloxamer）、吐温（Tween）、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐中的一种以上。
本发明的原理是采用微流与体混合相结合的方式，将含有聚合物和多西他赛的有机溶液以微流的方式注入水中，使两种液体的混合速度大于或接近纳米颗粒的形成速度，从而控制纳米药物的颗粒度和分散度。如：采用芯片，将注入的沟道减小到微米尺寸，通过高流速混合的方式实现高产量下的纳米样品均一性控制。在制备的过程中通过使用不同组成、分子量、结构、浓度的生物可降解聚合物，控制药物的颗粒度。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
1、本发明通过调节聚合物的组成、浓度，和制备工艺参数，来优化药物的包封效率、颗粒大小、靶向特征，和药物的释放性能，实现了纳米药物制备的可控性和纳米颗粒均一性，且工艺简单（一步包封合成）、温和、可放大生产，无须采用高温、高压、粉碎、化学反应等容易破坏药物成分的方法，是纳米医药领域中的创新技术。
2、本发明制备的多西他赛聚合物纳米药物制剂稳定性好，具有被动肿瘤靶向性和体内长循环等特点，能显著增加药物在肿瘤细胞内的蓄积，降低药物的副作用，有很好的应用前景。
附图说明
图1是实施例1制得的多西他赛聚合物纳米药物制剂的释放曲线。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
一种多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PLGA-PEG与多西他赛原药按质量比10:1混合，然后溶解于乙腈中；将含有4mg/mL多西他赛和40mg/mL PLGA-PEG的乙腈溶液通过注射泵，以0.2mL/min的速度注入装有搅拌子的纯水中，搅拌速度为250-500rpm，滴注得到纳米药物颗粒；
（2）将得到的纳米药物颗粒置于Minimate实验室切向流超滤系统中，膜包为Omega滤膜（改性聚醚砜），分子量为30K。通过超滤系统除去有机溶剂和未被包封的多西他赛小分子，并适当浓缩样品，过滤除菌，加入泊洛沙姆188至质量浓度为5%，分装到西林瓶，冷冻干燥后制得多西他赛聚合物纳米药物制剂；
结果：（1）产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有的特性，为均匀的乳状液体
（2）纳米药物颗粒平均粒径：93.87nm，多西他赛包封率：>30%
实施例1制得的多西他赛聚合物纳米药物制剂的稳定性研究
取上述多西他赛聚合物纳米药物制剂，存放于室温（30±2℃/65±5%RH），于0、1、3个月对粒径和含药量进行测定，结果如下：
Figure BDA0000399690620000051
通过三个月的对多西他赛聚合物纳米药物的稳定性考查，粒径与含药量均变化不大，因此多西他赛聚合物纳米药物制剂稳定性好。
实施例1制得的多西他赛聚合物纳米药物制剂的溶出率
以pH值7.2的0.05mol/L磷酸盐缓冲液作为释放介质。将多西他赛聚合物纳米药物制剂用蒸馏水复溶，吸取1mL装入透析袋(Mr8000～14000)中，置于释放介质中，采用搅拌法，室温下，分别在1，2，4，6，24，36，48，72小时，从透析袋中取出100μl已释放的载药样品，用HPLC法测定药物含量，计算溶出率，绘制释放曲线。
释放曲线如图1所示，多西他赛纳米药物制剂在药物释放过程中没有突释，在48小时内基本释放，有一定的缓释性。
实施例2
一种多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PLGA-PEG与多西他赛原药按质量比20:1混合，然后溶解于乙腈中；将含有2mg/mL多西他赛和40mg/mL PLGA-PEG的乙腈溶液通过注射泵，以0.2mL/min的速度注入装有搅拌子的纯水中，搅拌速度为250-500rpm，滴注得到纳米药物颗粒；
（2）将得到的纳米药物颗粒置于Minimate实验室切向流超滤系统中，膜包为Omega滤膜（改性聚醚砜），分子量为30K。通过超滤系统除去有机溶剂和未被包封的多西他赛小分子，并适当浓缩样品，过滤除菌，加入泊洛沙姆188至质量浓度为5%，冷冻干燥后制得多西他赛聚合物纳米药物制剂；
结果：（1）产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有的特性，为均匀的乳状液体
（2）纳米药物颗粒平均粒径：60.29nm，多西他赛包封率：>30%
实施例3
一种多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PLGA-PEG与多西他赛原药按质量比5:1混合，然后溶解于乙腈中；将含有8mg/mL多西他赛和40mg/mL PLGA-PEG的乙腈溶液通过注射泵，以0.2mL/min的速度注入装有搅拌子的纯水中，搅拌速度为250-500rpm，滴注得到纳米药物颗粒；
（2）将得到的纳米药物颗粒置于Minimate实验室切向流超滤系统中，膜包为Omega滤膜（改性聚醚砜），分子量为30K。通过超滤系统除去有机溶剂和未被包封的多西他赛小分子，并适当浓缩样品，过滤除菌，加入泊洛沙姆188至质量浓度为5%，冷冻干燥后制得多西他赛聚合物纳米药物制剂；
结果：（1）产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有的特性，为均匀的乳状液体
（2）纳米药物颗粒平均粒径：66.8nm，多西他赛包封率：>30%
实施例4
一种多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PLGA-PEG、PLGA与多西他赛原药按质量比10：1：1混合，然后溶解于乙腈中；将含有4mg/mL多西他赛、4mg/mL PLGA和40mg/mLPEG-PLGA的异丙醇溶液通过注射泵，以0.2mL/min的速度注入装有搅拌子的纯水中，搅拌速度为250-500rpm，滴注得到纳米药物颗粒；
（2）将得到的纳米药物颗粒置于Minimate实验室切向流超滤系统中，膜包为Omega滤膜（改性聚醚砜），分子量为30K。通过超滤系统除去有机溶剂和未被包封的多西他赛小分子，并适当浓缩样品，过滤除菌，加入泊洛沙姆188至质量浓度为5%，冷冻干燥后制得多西他赛聚合物纳米药物制剂；
结果：（1）产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有的特性，为均匀的乳状液体
（2）多西他赛包封率：>30%
实施例5
一种多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PLGA-PEG、PLA与多西他赛原药按质量比10：1：1混合，然后溶解于乙腈中；将含有4mg/mL多西他赛、4mg/mL PLA和40mg/mL PEG-PLGA的丁醇溶液通过注射泵，以0.2mL/min的速度注入装有搅拌子的纯水中，搅拌速度为250-500rpm，滴注得到纳米药物颗粒；
（2）将得到的纳米药物颗粒置于Minimate实验室切向流超滤系统中，膜包为Omega滤膜（改性聚醚砜），分子量为30K。通过超滤系统除去有机溶剂和未被包封的多西他赛小分子，并适当浓缩样品，过滤除菌，加入泊洛沙姆188至质量浓度为5%，冷冻干燥后制得多西他赛聚合物纳米药物制剂；
结果：（1）产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有的特性，为均匀的乳状液体
（2）多西他赛包封率：>25%
实施例6
一种多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PLGA-PEG、PLGA与多西他赛原药按质量比10：1：1混合，然后溶解于丙酮中；将含有4mg/mL多西他赛、4mg/mL PLGA和40mg/mLPEG-PLGA的丙酮溶液通过注射泵，以0.2mL/min的速度注入装有搅拌子的纯水中，搅拌速度为250-500rpm，滴注得到纳米药物颗粒；
（2）将得到的纳米药物颗粒置于Minimate实验室切向流超滤系统中，膜包为Omega滤膜（改性聚醚砜），分子量为30K。通过超滤系统除去有机溶剂和未被包封的多西他赛小分子，并适当浓缩样品，过滤除菌，加入PEG4000至质量浓度为10%，冷冻干燥后制得多西他赛聚合物纳米药物制剂；
结果：（1）产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有的特性，为均匀的乳状液体
（2）多西他赛包封率：>30%
实施例7
一种多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将PLGA-PEG与多西他赛原药按质量比10:1混合，然后溶解于乙腈中；将含有4mg/mL多西他赛和40mg/mL PEG-PLGA的乙腈溶液通过注射泵，以0.2mL/min的速度注入装有搅拌子的纯水中，搅拌速度为250-500rpm，滴注得到纳米药物颗粒；
（2）将得到的纳米药物颗粒置于Minimate实验室切向流超滤系统中，膜包为Omega滤膜（改性聚醚砜），分子量为30K。通过超滤系统除去有机溶剂和未被包封的多西他赛小分子，并适当浓缩样品。然后，加入泊洛沙姆188至质量浓度为5%、7.5%、10%，除菌过滤，分装至10mL规格的西林瓶，按常规冷冻干燥方法冻干，制得多西他赛聚合物纳米药物制剂。
结果：（1）产品质地疏松，加水后迅速溶解，恢复药液原有的特性，为均匀的乳状液体，多西他赛包封率：>25%。
加入泊洛沙姆188至最终浓度为5%的纳米药物颗粒平均粒径：93.87nm，
加入泊洛沙姆188至最终浓度为7.5%的纳米药物颗粒平均粒径：98.24nm，
加入泊洛沙姆188至最终浓度为10%的纳米药物颗粒平均粒径：95.16nm。
实施例8
利用高并行微流道芯片制备多西他赛纳米药物
所使用的芯片是中国专利CN202538793U所公开的“一种应用于纳米颗粒制备的高并行微流道芯片”。
有机相：PLGA-PEG与多西他赛原药按质量比5：1混合溶解于乙腈中，得含有10mg/mL多西他赛和50mg/mL PEG-PLGA的乙腈溶液
水相：纯水
制备方法：在收集产品的容器中注入纯水，将芯片出液口泡入水中后，顶层流道和下层流道通入纯水溶液，推速为1.5mL/小时，3分钟后中间层流道入口通入已配制好的有机相溶液，推速为200μL/小时，推一个小时后收集产品，进行产品纯化和检测。
结果：（1）产品为均匀的乳状液体；
（2）纳米颗粒平均粒径：154nm，多西他赛包封率：>50%。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）将生物可降解聚合物与多西他赛原药混合，然后溶解于有机溶剂中；将含有聚合物和多西他赛的有机溶剂与水混合，一步合成纳米药物颗粒；
（2）将纳米药物颗粒纯化和浓缩，过滤除菌、冷冻干燥后制得多西他赛聚合物纳米药物制剂。
2.根据权利要求1所述的多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，生物可降解聚合物与多西他赛原药的质量比为(5-20):1；有机溶剂中多西他赛的浓度是2-20mg/mL。
3.根据权利要求1所述的多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的生物可降解聚合物为聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚乙二醇-聚乳酸共聚物、聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚己酸内酯、聚乙二醇-聚己酸内酯共聚物、聚葡糖酸酯、聚酐、聚二氧六环酮或聚氰基丙烯酸烷酯中的一种以上。
4.根据权利要求1所述的多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述的有机溶剂为乙腈、丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇中的一种以上。
5.根据权利要求1所述的多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，在将纳米药物颗粒纯化和浓缩后，加入冻干保护剂至其质量浓度为3-15%，然后再过滤除菌、冷冻干燥后制得多西他赛聚合物纳米药物制剂。
6.根据权利要求5所述的多西他赛聚合物纳米药物制剂的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述的冻干保护剂为蔗糖、海藻糖、甘露醇、乳糖、葡萄糖、麦芽糖、羟乙基淀粉、聚维酮、聚乙二醇、葡聚糖、白蛋白、乙烯乙二醇、甘油、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、泊洛沙姆、吐温、L-丝氨酸、谷氨酸钠、丙氨酸、甘氨酸、肌氨酸、磷酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐中的一种以上。
7.一种多西他赛聚合物纳米药物制剂，其特征在于是由权利要求1-6任一项所述的方法制备得到。
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