CN103524505B - 一种结晶型更昔洛韦钠水合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种结晶型更昔洛韦钠水合物及其制备方法。本发明提供的结晶型更昔洛韦钠水合物的X射线粉末衍射图谱中包括以下以2θ角表示的衍射峰：8.11°±0.1°、20.38°±0.1°和24.46°±0.1°。本发明提供的结晶型更昔洛韦钠水合物的晶型纯度高。此外，本发明提供的制备结晶型更昔洛韦钠水合物的方法操作简单，反应条件温和，容易控制，生产成本低廉，并且可以很确定的、重现性发的获得目标产物晶型，引入杂质少，易于产业化。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种结晶型更昔洛韦钠水合物及其制备方法。
背景技术
更昔洛韦（Ganciclovir）是一种抗病毒药物，1980年由SyntexResearch的JulienVerheyden和JohnMartin合成，其结构如图（1）。其在体内外具有较强的抗巨细胞病毒，HSV-I、HSV-Ⅱ、水痘带状疱疹病毒（VZV）、EB病毒（EBV）和人疱疹病毒6型（HHV-6）的活性，其中对巨细胞病毒、EB病毒的抑制活性比阿昔洛韦强10-20倍，比膦甲酸强15-19倍。更昔洛韦及其盐可抑制巨细胞病毒DNA的合成，减缓病毒DNA的延伸而抑制巨细胞病毒的复制，以达到其抗病毒的活性。
更昔洛韦（Ganciclovir）是一种抗病毒药物，1980年由SyntexResearch的JulienVerheyden和JohnMartin合成，其结构如图（1）。其在体内外具有较强的抗巨细胞病毒，HSV-I、HSV-Ⅱ、水痘带状疱疹病毒（VZV）、EB病毒（EBV）和人疱疹病毒6型（HHV-6）的活性，其中对巨细胞病毒、EB病毒的抑制活性比阿昔洛韦强10-20倍，比膦甲酸强15-19倍。更昔洛韦及其盐可抑制巨细胞病毒DNA的合成，减缓病毒DNA的延伸而抑制巨细胞病毒的复制，以达到其抗病毒的活性。
发明内容
本发明的目的是提供一种新的更昔洛韦钠水合物晶型。
本发明的另一个目的是提供制备上述高纯度的新的结晶型更昔洛韦钠水合物的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。
一方面，本发明提供一种新的结晶型更昔洛韦钠水合物，使用Cu-Kα辐射，所述晶体的X射线粉末衍射图谱中包括以下以2θ角表示的衍射峰：8.11°±0.1°、20.43°±0.1°和23.32°±0.1°。
优选地，所述结晶型更昔洛韦钠水合物的X射线粉末衍射图谱中还包括以下以2θ角表示的衍射峰：12.16°±0.1°、17.30°±0.1°、24.55±0.1°、28.72°±0.1°、37.74°±0.1°。
优选地，所述结晶型更昔洛韦钠水合物的X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
另一方面，所述更昔洛韦钠水合物晶型的差示扫描热分析图（DSC）如图2所示。
另一方面，所述更昔洛韦钠水合物晶型的元素分析结果为：C(%):38.99，H(%):4.36，N(%):25.26，Na(%):8.29，O(%):23.09。
另一方面，所述更昔洛韦钠水合物晶型的热重图（TG）如图3所示。
另一方面，所述更昔洛韦钠水合物晶型的红外光谱图IR(KBr，cm-1)数据为：3446、3344、3054、2949、2908、1601、1473、1360、1348、1289、1242、1194、1078、1060、1045、1017、927、871、846、823、795、767、677、638、526、498。
另一方面，所述更昔洛韦钠水合物晶型的氢谱1H-NMR(DMSO-d6)数据为：3.309（t,2.0,-CH2-）、3.425（q,2.0,-CH2-）、3.539（m,1.0,-CH-）、5.010（s,4.0,-2OH、-NH2）、5.402（s,2.0,N-CH2-O）、7.474（s,1.0,-N=CH-）。
本实施例对实施例1所制备的结晶型更昔洛韦钠水合物进行了测定和表征，具体如下。采用BrukerD8Advance衍射仪测定结晶型更昔洛韦钠的X射线粉末衍射图，测定条件如下：CuKα,40kV，40mV为光源，步长0.018o，扫描速度4o/min，扫描范围5～35o，室温，在X射线粉末衍射图中，在其以下的2θ衍射角度处有衍射峰：8.11、12.16、17.3、18.05、19.1、20.38、22.66、23.35、24.49、28.69、31.05、32.40、32.98、37.65、41.55等，粉末衍射图如图1所示。以晶面间距d、Bragg角(2θ)和相对强度的百分比I进行表达，如下所示：
另一方面，本发明提供一种制备上述结晶型更昔洛韦钠水合物的方法，所述方法包括以下步骤：在35-45℃下，将更昔洛韦加入到40%-100%的醇或酮水溶液中，然后加入氢氧化钠搅拌反应至成盐完全，加入醇或者酮结晶，养晶1-2h，然后过滤，滤饼用醇或者酮洗涤，于45-55℃真空干燥。得到结晶型更昔洛韦钠水合物。
通过实验证明，本发明提供的结晶型更昔洛韦钠水合物易于制备。元素分析和核磁共振氢谱测定结果表明本发明制备的更昔洛韦钠水合物晶型纯度高，杂质含量低。
本发明涉及的制备方法所需溶剂量少，制备成本低廉，制备方法操作简单，反应条件温和，容易控制。且该制备方法重现性好，可以稳定地获得目标产物晶型。
通过实验证明，本发明提供的结晶型更昔洛韦钠水合物的晶型纯度高。此外，本发明提供的制备结晶型更昔洛韦钠水合物的方法操作简单，反应条件温和，容易控制，生产成本低廉，适用于产业化。
附图说明
图1结晶型更昔洛韦钠水合物的实测粉末衍射图；
图2结晶型更昔洛韦钠水合物差示扫描热分析(DSC)图；
图3结晶型更昔洛韦钠水合物的热重(TG)图；
图4结晶型更昔洛韦钠水合物的红外光谱图；
图5结晶型更昔洛韦钠水合物纯度检测谱图。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照文本或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。
实施例1
在35℃条件下，将更昔洛韦5.0g加入到50%乙醇水溶液20ml中，然后加入氢氧化钠0.83g搅拌反应至成盐完全，加入乙醇30ml结晶，室温养晶1-2h，然后过滤，滤饼用乙醇洗涤，抽干，在45-55℃真空干燥24h。得到结晶型更昔洛韦钠水合物4.8g，HPLC纯度：99.70%。
实施例2
在35℃条件下，将更昔洛韦5.0g加入到50%丙酮水溶液20ml中，然后加入氢氧化钠0.83g搅拌反应至成盐完全，加入丙酮35ml结晶，养晶1-2h，然后过滤，滤饼用丙酮洗涤，抽干，在45-55℃真空干燥24h。得到结晶型更昔洛韦钠水合物5.0g，HPLC纯度：99.60%。
实施例3
在35℃条件下，将更昔洛韦5.0g加入到50%异丙醇水溶液20ml中，然后加入氢氧化钠0.83g搅拌反应至成盐完全，加入异丙醇30ml进行结晶，养晶1-2h，然后过滤，滤饼用异丙醇洗涤，抽干，在45-55℃真空干燥24h。得到结晶型更昔洛韦钠水合物4.90g，HPLC纯度：99.55%。
实施例4
在45℃条件下，将更昔洛韦加入到10ml水溶液中，然后加入氢氧化钠0.85g搅拌反应至成盐完全，加入乙醇45ml进行结晶，养晶1-2h，然后过滤，滤饼用乙醇洗涤滤饼，抽干，在45-55℃真空干燥24h。得到结晶型更昔洛韦钠水合物4.65g，HPLC纯度：99.60%。
实施例5
在45℃条件下，将更昔洛韦加入到10ml水溶液中，然后加入氢氧化钠0.85g搅拌反应至成盐完全，加热条件下加入丙酮45ml进行结晶，养晶1-2h，然后过滤，滤饼用丙酮洗涤滤饼，抽干，在45-55℃真空干燥24h。得到结晶型更昔洛韦钠水合物4.3g，HPLC纯度：99.45%。
实施例6
在45℃条件下，将更昔洛韦加入到50%乙醇水溶液20ml中，然后加入氢氧化钠0.83g搅拌反应至成盐完全，加入乙醇35ml进行结晶，养晶1-2h，然后过滤，滤饼用乙醇洗涤，抽干，在45-55℃真空干燥24h。得到结晶型更昔洛韦钠水合物4.75g，HPLC纯度：99.65%。
实施例7
在45℃条件下，将更昔洛韦加入到50%丙酮水溶液20ml中，然后加入氢氧化钠0.83g搅拌反应至成盐完全，加入丙酮35ml进行结晶，养晶1-2h，然后过滤，滤饼用丙酮洗涤，抽干，在45-55℃真空干燥24h。得到结晶型更昔洛韦钠水合物4.60g，HPLC纯度：99.55%。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (4)
1.一种结晶型更昔洛韦钠水合物，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述结晶型更昔洛韦钠的X射线粉末衍射图谱中包括以下以2θ角表示的衍射峰：8.11°±0.1°、20.38°±0.1°、24.46°±0.1°、12.16°±0.1°、17.30°±0.1°、24.55±0.1°、28.72°±0.1°、37.74°±0.1°，所述结晶型更昔洛韦钠水合物的X射线粉末衍射图谱基本上如图1所示。
2.根据权利要求1所述的更昔洛韦钠水合物晶型，其IR(KBr，cm-1)数据为：3446、3344、3054、2949、2908、1601、1473、1360、1348、1289、1242、1194、1078、1060、1045、1017、927、871、846、823、795、767、677、638、526、498。
3.根据权利要求1所述的更昔洛韦钠水合物晶型，其1H-NMR(DMSO-d6)数据为：3.309(t,2.0,-CH2-)、3.425(q,2.0,-CH2-)、3.539(m,1.0,-CH-)、5.010(s,4.0,-2OH、-NH2)、5.402(s,2.0,N-CH2-O)、7.474(s,1.0,-N＝CH-)。
4.根据权利要求1至3任一项所述的更昔洛韦钠水合物晶型的制备方法，包括以下步骤：在35-45℃下，将更昔洛韦加入到50-100％的醇或酮水溶液中，然后加入氢氧化钠搅拌反应至成盐完全，加入醇或者酮结晶，养晶1-2h，然后过滤，滤饼用醇或酮洗涤，在45-55℃真空干燥，得结晶型更昔洛韦钠水合物。
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