CN103467440B - 一种2-噻吩乙胺的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种2-噻吩乙胺的合成方法，先用噻吩，水，甲醛和浓盐酸进行反应，减压浓缩至干得到2-氯甲基噻吩；然后向反应容器中加入水，2-氯甲基噻吩，升温至70-80℃，加入氰化钠水溶液，制得到2-噻吩乙腈；最后在反应容器中加入四氢呋喃，2-噻吩乙腈，硼氢化钠，三氟化硼乙醚溶液，滴毕升温至45-50℃保温，保反应液冷却至室温后倒入8-12%的盐酸中，再用液碱调节ph=9-10，然后用适量的甲苯，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙胺。本发明方法采用硼氢化钠和三氟化硼乙醚作为还原剂，工艺路线短、原料价廉易购、收率高、产品质量好，适合大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-噻吩乙胺的合成方法，属于医药和化工技术领域。
背景技术
2-噻吩乙胺是制备噻氯匹定和氯吡格雷等抗血栓药物的关键中间体，也可用于合成血管扩张药、抗菌药和眼科用药等。现在文献报道的合成方法有很多，但主要还是以下四种：
1、硝基甲烷法
该法是噻吩在N,N-二甲基甲酰胺（DMF）和三氯氧磷（POCl3）存
在下反应得到2-噻吩甲醛，2-噻吩甲醛再与硝基甲烷在氢氧化钾存在下制备2-（2-硝基乙烯）噻吩，然后在用硼氢化钠和三氟化硼的乙醚溶液作为还原剂进行还原得到2-噻吩乙胺。该方法需要使用硝基甲烷，硝基甲烷是易爆溶剂，生产风险过高，不适合大规模生产。
2、氯乙酸异丙酯法
该法也是先用噻吩与DMF和POCl3反应制得2-噻吩甲醛，然后再与用氯乙酸和异丙醇酯化得到的氯乙酸异丙酯反应得到2-噻吩乙醛，再与盐酸羟胺反应，然后再还原得到2-噻吩乙胺。此方法反应路线长，各步反应收率低，不适合规模化生产。
3、2-噻吩乙腈法
以噻吩为原料合成2-氯甲基噻吩，再与氰化钠反应得到2-噻吩乙腈，然后还原得到2-噻吩乙胺。该方法中使用到氢化铝锂，氢化铝锂易燃，使用时不好操作，且成本过高，不适合大规模生产。
4、乙醇氨化法
以噻吩为原料，制得2-噻吩乙醇，然后2-噻吩乙醇与对甲苯磺酰氯反应成酯化物，然后在液氨中氨化得到2-噻吩乙胺。本方法路线长，对甲苯磺酸不好回收，且氨化时液氨消耗量太大，成本高，不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种工艺简单、合理、成本低、环境污染小、适合工业化生产的2-噻吩乙胺的合成方法。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种2-噻吩乙胺的合成方法，其特点是，其步骤如下：
（1）2-氯甲基噻吩的制备：在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩，水，在20-25℃下加入甲醛，浓盐酸；其中噻吩，水，甲醛和浓盐酸的质量比为160-175：310-330：42-47：130-140；在此温度下保温1-3h，然后升温至40-50℃保温1-3h；保温结束后，反应液用适量二氯乙烷萃取2-4次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-氯甲基噻吩；
（2）2-噻吩乙腈的制备：在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入水，2-氯甲基噻吩，升温至70-80℃，然后一次性加入质量浓度为25-35%氰化钠水溶液，其中水，2-氯甲基噻吩和氰化钠水溶液的质量比为600：240-260：380-420；加毕，在70-80℃下保温1-3h，保温结束后降温至25-30℃，然后用适量二氯乙烷萃取2-4次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙腈；
（3）2-噻吩乙胺的制备：在反应容器中加入四氢呋喃THF，然后加入2-噻吩乙腈，硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚溶液，四氢呋喃THF、2-噻吩乙腈、硼氢化钠与三氟化硼乙醚溶液的体积质量比为500ml ：210-215g：40-45g：85-90g，滴毕，升温至45-50℃保温4-8h，保温结束后将反应液冷却至室温，然后倒入适量的质量浓度为8-12%的盐酸中，再用质量浓度为25-35%的液碱调节ph=9-10，然后用适量的甲苯萃取2-4次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙胺。
本发明方法的合成工艺路线如下：
本发明所述的2-噻吩乙胺的合成方法的优选技术方案的步骤如下：
（1）2-氯甲基噻吩的制备：在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩，水，在20-25℃下加入甲醛，浓盐酸；其中噻吩，水，甲醛和浓盐酸的质量比为168：320：45：135；在此温度下保温2h，然后升温至40-50℃保温1h；保温结束后，反应液用适量二氯乙烷萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-氯甲基噻吩；
（2）2-噻吩乙腈的制备：在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入水，2-氯甲基噻吩，升温至70-80℃，然后一次性加入质量浓度为30%氰化钠水溶液，其中水，2-氯甲基噻吩和氰化钠水溶液的质量比为600：250.8：400；加毕，在70-80℃下保温1h，保温结束后降温至25-30℃，然后用适量二氯乙烷萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙腈；
（3）2-噻吩乙胺的制备：在反应瓶中加入四氢呋喃THF500ml，然后加入2-噻吩乙腈，硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚溶液，四氢呋喃THF、2-噻吩乙腈、硼氢化钠与三氟化硼乙醚溶液的体积质量比为500ml ：213.4g：42g：88g，滴毕，升温至45-50℃保温6h，保温结束后将反应液冷却至室温，然后倒入适量质量浓度为10%的盐酸中，再用质量浓度为30%的液碱调节ph=9-10，然后用适量的甲苯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙胺。
与现有技术相比，本发明方法采用硼氢化钠和三氟化硼乙醚作为还原剂，工艺路线短、原料价廉易购、收率高、产品质量好，适合大规模生产。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便于本领域的技术人员进一步地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，一种2-噻吩乙胺的合成方法，其步骤如下：
（1）2-氯甲基噻吩的制备：在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩，水，在20℃下加入甲醛，浓盐酸；其中噻吩，水，甲醛和浓盐酸的质量比为160：310：42：130；在此温度下保温1h，然后升温至40℃保温1h；保温结束后，反应液用适量二氯乙烷萃取2次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-氯甲基噻吩；
（2）2-噻吩乙腈的制备：在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入水，2-氯甲基噻吩，升温至70℃，然后一次性加入质量浓度为25%氰化钠水溶液，其中水，2-氯甲基噻吩和氰化钠水溶液的质量比为600：240：380；加毕，在70℃下保温1h，保温结束后降温至25℃，然后用适量二氯乙烷萃取2次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙腈；
（3）2-噻吩乙胺的制备：在反应容器中加入四氢呋喃THF，然后加入2-噻吩乙腈，硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚溶液，四氢呋喃THF、2-噻吩乙腈、硼氢化钠与三氟化硼乙醚溶液的体积质量比为500ml ：210g：40g：85g，滴毕，升温至45℃保温4h，保温结束后将反应液冷却至室温，然后倒入适量的质量浓度为8%的盐酸中，再用质量浓度为25%的液碱调节ph=9，然后用适量的甲苯萃取2次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙胺。
实施例2，一种2-噻吩乙胺的合成方法，其步骤如下：
（1）2-氯甲基噻吩的制备：在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩，水，在25℃下加入甲醛，浓盐酸；其中噻吩，水，甲醛和浓盐酸的质量比为175： 330： 47： 140；在此温度下保温3h，然后升温至50℃保温3h；保温结束后，反应液用适量二氯乙烷萃取4次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-氯甲基噻吩；
（2）2-噻吩乙腈的制备：在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入水，2-氯甲基噻吩，升温至80℃，然后一次性加入质量浓度为35%氰化钠水溶液，其中水，2-氯甲基噻吩和氰化钠水溶液的质量比为600： 260： 420；加毕，在80℃下保温3h，保温结束后降温至30℃，然后用适量二氯乙烷萃取4次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙腈；
（3）2-噻吩乙胺的制备：在反应容器中加入四氢呋喃THF，然后加入2-噻吩乙腈，硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚溶液，四氢呋喃THF、2-噻吩乙腈、硼氢化钠与三氟化硼乙醚溶液的体积质量比为500ml ：215g：45g： 90g，滴毕，升温至50℃保温8h，保温结束后将反应液冷却至室温，然后倒入适量的质量浓度为12%的盐酸中，再用质量浓度为35%的液碱调节ph=10，然后用适量的甲苯萃取4次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙胺。
实施例3，一种2-噻吩乙胺的合成方法，其步骤如下：
（1）2-氯甲基噻吩的制备：在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的反应容器中加入噻吩，水，在22℃下加入甲醛，浓盐酸；其中噻吩，水，甲醛和浓盐酸的质量比为168：320：45：135；在此温度下保温2h，然后升温至45℃保温1h；保温结束后，反应液用适量二氯乙烷萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-氯甲基噻吩；
（2）2-噻吩乙腈的制备：在带有机械搅拌、温度计的反应容器中加入水，2-氯甲基噻吩，升温至75℃，然后一次性加入质量浓度为30%氰化钠水溶液，其中水，2-氯甲基噻吩和氰化钠水溶液的质量比为600：250.8：400；加毕，在75℃下保温1h，保温结束后降温至26℃，然后用适量二氯乙烷萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙腈；
（3）2-噻吩乙胺的制备：在反应瓶中加入四氢呋喃THF500ml，然后加入2-噻吩乙腈，硼氢化钠，然后滴加三氟化硼乙醚溶液，四氢呋喃THF、2-噻吩乙腈、硼氢化钠与三氟化硼乙醚溶液的体积质量比为500ml ：213.4g：42g：88g，滴毕，升温至47℃保温6h，保温结束后将反应液冷却至室温，然后倒入适量质量浓度为10%的盐酸中，再用质量浓度为30%的液碱调节ph=9.5，然后用适量的甲苯萃取3次，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙胺。
实施例4，一种2-噻吩乙胺的合成方法实验，其步骤如下：
（1）2-氯甲基噻吩的制备：在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的四口烧瓶中加入噻吩168g，水320g，在20-25℃下加入甲醛45g，浓盐酸135g，在此温度下保温2h，然后升温至40-50℃保温1h。保温结束后，反应液用3*200ml二氯乙烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-氯甲基噻吩250.8g，收率：95.2%，含量：99.1%（GC）。 （2）2-噻吩乙腈的制备：在带有机械搅拌、温度计的四口烧瓶中加入水600g，加入2-氯甲基噻吩250.8g，升温至70-80℃，然后一次性加入30%氰化钠水溶液400g，加毕，在70-80℃下保温1h，保温结束后降温至25-30℃，然后用3*300ml二氯乙烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙腈213.4g，收率：91.3%，含量：98.8%（GC）。
（3）2-噻吩乙胺的制备：在反应瓶中加入THF500ml，然后加入2-噻吩乙腈213.4g，硼氢化钠42g，然后滴加三氟化硼乙醚溶液88g，滴毕，升温至45-50℃保温6h，保温结束后将反应液冷却至室温，然后倒入300ml10%盐酸中，再用30%液碱调节ph=9-10，然后用3*300ml甲苯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙胺215.8g，收率：97.8%，含量：98.5%（GC）。
Claims (1)
1.一种2-噻吩乙胺的合成方法，其特征在于，其步骤如下：
(1)2-氯甲基噻吩的制备：在带有机械搅拌、温度计和冷凝管的四口烧瓶中加入噻吩168g，水320g，在20-25℃下加入甲醛45g，浓盐酸135g，在此温度下保温2h，然后升温至40-50℃保温1h；保温结束后，反应液用3×200mL二氯乙烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-氯甲基噻吩250.8g，收率：95.2％，GC含量：99.1％；
(2)2-噻吩乙腈的制备：在带有机械搅拌、温度计的四口烧瓶中加入水600g，加入2-氯甲基噻吩250.8g，升温至70-80℃，然后一次性加入30％氰化钠水溶液400g，加毕，在70-80℃下保温1h，保温结束后降温至25-30℃，然后用3×300ml二氯乙烷萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙腈213.4g，收率：91.3％，GC含量：98.8％；
(3)2-噻吩乙胺的制备：在反应瓶中加入THF500mL，然后加入2-噻吩乙腈213.4g，硼氢化钠42g，然后滴加三氟化硼乙醚溶液88g，滴毕，升温至45-50℃保温6h，保温结束后将反应液冷却至室温，然后倒入300mL10％盐酸中，再用30％液碱调节pH＝9-10，然后用3×300mL甲苯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤后减压浓缩至干得到2-噻吩乙胺215.8g，收率：97.8％，GC含量：98.5％。
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