CN1112362C - 2－噻吩乙胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
2-噻吩乙胺的制备方法，是由2-噻吩-2-羟基乙腈经催化加氢而得。2-噻吩-2-羟基乙腈是由2-噻吩甲醛与氢氰酸发生加成反应得到，2-噻吩甲醛由噻吩为原料得到。本发明提供了制备2-噻吩乙胺的新途径，工业化生产程度高，收率高，由2-噻吩-2-羟基乙腈制备2-噻吩乙胺收率为64～75%。本发明特别是以噻吩为起始原料，工艺路线短，总收率比已有技术提高，成本低，非常适合工业化生产。
Description
本发明涉及2-噻吩乙胺的制备方法。
2-噻吩乙胺是制备抗血小板凝聚药物噻氯吡啶和氯吡格雷的主体原料。这两种药物的结构式为：
其中R为H或
R1为C1～C4的烷基，X为H或Cl。当R为H，X为a位上的氯原子时即为噻氯吡啶(Ticlopidine)，当R为
R1为甲基，X为a位上的氯原子时即为氯吡格雷(Clopidogrel)。
2-噻吩乙胺的制备方法，国内外已做过大量的工作，采用的工艺方法也是多种多样。如：(1)2-噻吩乙腈经氢化铝锂还原法；(2)2-噻吩乙腈经金属钠于丁醇中回流制得；(3)2-噻吩乙腈经电解还原法；(4)CA文摘第106卷P67098中介绍的噻吩乙酰胺经氢化铝锂还原法；(5)U.S.P 4，876362公开了采用2-噻吩乙腈经催化加氢制得。上述列举的5种方法，其中第(1)、(2)、(3)种存在不适宜工业化生产的问题；第(4)种方法的收率可达72.4％，但制备噻吩乙酰胺的收率仅为41％，而且氢化铝锂价格昂贵，不适合于工业化生产。在上述制备方法中，以2-噻吩乙腈为主要原料的居多，但2-噻吩乙腈的工业化收率比较低，U.S.P 2541024中用2-氯甲基噻吩与氰化钠制备2-噻吩乙腈，收率只有47％，若从最基础的原料噻吩做起，总收率仅为38％。由噻吩生产2-噻吩甲醛的工艺国内外通常称为Vilsmeier反应，为公知技术。
本发明是提供一种收率高，易于工业化生产的2-噻吩乙胺的制备方法。本发明的目的还在于以噻吩为起始原料生产2-噻吩乙胺，其总收率高，工艺路线合理。
本发明的2-噻吩乙胺的制备方法，其特征在于是由2-噻吩-2-羟基乙腈经催化加氢而得。
本发明改变了现有技术中直接得到2-噻吩乙胺的原料，不采用通常的2-噻吩乙腈，由2-噻吩-2-羟基乙腈通过催化加氢工艺可以实现收率高，易于工业化生产的工艺方法。
由2-噻吩-2-羟基乙腈催化加氢，所用催化剂为Pd/BaSO4，该催化剂催化活性高，选择性高。2-噻吩-2-羟基乙腈与催化剂的重量配比为1∶0.01～0.1，最佳为1∶0.05～0.1。
催化加氢最好是在有溶媒及加入碱的条件下进行。溶媒主要是为了稀释原料，可以是C1～C4的醇类，如甲醇、乙醇等，2-噻吩-2-羟基乙腈中加入溶媒的量为1重量份(克)的2-噻吩-2-羟基乙腈加入2～5体积(毫升)的醇。碱最好为碱金属的氢氧化物或碱金属的碳酸盐或氨气，如NaOH、KOH、K2CO3、Na2CO3等，最好为碳酸钾。2-噻吩-2-羟基乙腈与碱的重量比为1∶0.0072～0.036，最好为1∶0.014～0.022。加入碱可以避免生成的2-噻吩乙胺发生聚合，具有助催化剂的作用，使反应选择性高，收率高。
催化加氢的反应温度最好为25～120℃，优选50～100℃，反应压力最好为1.0～5.0Mpa，优选2.5～3Mpa。反应完毕，通过过滤回收催化剂，蒸出溶媒，然后蒸出2-噻吩乙胺。
由2-噻吩-2-羟基乙腈制备2-噻吩乙胺是最直接的一步工艺，比较易于工业化生产，平均收率可以达到64～75％，产品2-噻吩乙胺的含量可以达到98％以上。但2-噻吩-2-羟基乙腈是一种并不多见的化工产品，为液体状，本发明提供了其工业化生产的制备方法，是由2-噻吩甲醛与氢氰酸发生加成反应得到。反应温度一般为0～70℃，最好为15～20℃。其反应过程是，向液态状的2-噻吩甲醛中通入氢氰酸气体，在上述温度下，反应完全，经水洗得到2-噻吩-2-羟基乙腈。该工艺的平均收率为94～97％。2-噻吩甲醛是由噻吩为原料得到的，其制备工艺为公知技术，一般通称为Vilsmeier反应，其收率一般在76％左右。因此，本发明以噻吩为原料制备2-噻吩乙胺的总收率提高，生产2-噻吩乙胺原料易得，易于工业化生产，大幅度地降低了生产成本。
本发明的优点是：提供了制备2-噻吩乙胺的新途径，工业化生产程度高，收率高，由2-噻吩-2-羟基乙腈制备2-噻吩乙胺收率为64～75％。本发明特别是以噻吩为起始原料，工艺路线短，总收率比已有技术提高，成本低，非常适合工业化生产。得到的2-噻吩乙胺的含量高，在98％以上，高达99.5％，其质量指标如下：
含量98％以上，气相色谱法
沸点：200～201℃，750mmHg
折光率nd 20：1.5510
比重：1.087
外观：浅棕色或无色液体
实施例一：
工艺路线为：噻吩-------→2-噻吩甲醛--------→2-噻吩-2-羟基乙腈----------→2-噻吩乙胺
1、2-噻吩甲醛的制备：Vilsmeier反应
将噻吩84克、二甲基甲酰胺100克于搅拌下加入反应瓶中，调节温度10～15℃，持续快速搅拌下从恒压滴液漏斗中将134克三氯氧磷缓慢地于3～4小时内摘入反应瓶中，然后将水浴加热至85～90℃，保持4小时。然后降温至30℃，加冰水水解，水解过程保持30～35℃，再于40℃下用30％的氢氧化钠水中和，调PH值为6.5～7.0，加入适量四氯化碳萃取3～4次，萃取液合并，蒸除溶剂，残液改为减压蒸馏，于88～90℃/20mmHg条件下，制得2-噻吩甲醛，收率76％。
2、2-噻吩-2-羟基乙腈的制备：
将2-噻吩甲醛112克加入到四口反应瓶中，水浴15℃，然后按摩尔比为1∶1.0～1.5，最好1∶1.05通入氢氰酸气体(氢氰酸稍为过量，便于充分反应)，反应3小时，经水洗制得2-噻吩-2-羟基乙腈，收率95.06％。
3、2-噻吩乙胺的制备：
将2-噻吩-2-羟基乙腈139克和6.95克的10％的Pd/BaSO4(钯量为催化剂量的10％)催化剂加入到加氢反应釜中，再加入350毫升甲醇和2克无水碳酸钾，搅拌片刻，用氮气置换釜内的空气，然后充氢气，将氮气置换掉，并进行催化加氢反应，开始釜内压力为1.5Mpa，待温度升为80℃时，压力调至2.5Mpa，并搅拌反应，至不吸收氢气为止，降温，出料过滤，将催化剂回收，然后蒸出溶媒甲醇，于90℃/15mmHg蒸出2-噻吩乙胺，收率68.45％，含量99.5％。
实施例二～四：
制备工艺同实施例一，只是将第3步2-噻吩乙胺的制备中的有关参数改为如下：
| 10％Pd/BaSO4 | 碱 | 温度，压力 | 2-噻吩乙胺收率(％) |
| 1.5克 | 碳酸钾1.1克 | 90℃，3Mpa | 50.93 |
| 13克 | 氢氧化钠4.5克 | 60℃，2.5Mpa | 67.32 |
Claims (12)
1、一种2-噻吩乙胺的制备方法，其特征在于是由2-噻吩-2-羟基乙腈经催化加氢而得。
2、根据权利要求1所述的方法，其特征在于催化加氢过程所用催化剂为Pd/BaSO4。
3、根据权利要求2所述的方法，其特征在于2-噻吩-2-羟基乙腈与Pd/BaSO4的重量配比为1∶0.01～0.1。
4、根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度为25～120℃，反应压力为1.0～5.0Mpa。
5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于反应温度为50～100℃，反应压力为2.5～3.0Mpa。
6、根据权利要求1所述的方法，其特征在于催化加氢是在有溶媒及加入碱的条件下进行。
7、根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述溶媒为C1～C4的醇类，2-噻吩-2-羟基乙腈与溶媒的量比为1g∶2～5ml。
8、根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述碱为碱金属的氢氧化物或碱金属的碳酸盐或氨气，2-噻吩-2-羟基乙腈与碱的重量比为1∶0.0072～0.036。
9、根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述碱为碳酸钾。
10、根据权利要求1所述的方法，其特征在于2-噻吩-2-羟基乙腈是由2-噻吩甲醛与氢氰酸反应得到。
11、根据权利要求10所述的方法，其特征在于2-噻吩甲醛与氢氰酸的反应温度为0～70℃。
12、根据权利要求11所述的方法，其特征在于2-噻吩甲醛与氢氰酸的反应温度为15～20℃。
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