CN102093333B - 一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，属于精细化工合成技术领域。它在复合氧化物固体酸催化剂作用下，以噻吩为原料，与卤代丙酸酯进行傅-克烷基化反应，合成3-（2′-噻吩）丙酸酯，然后酰胺化和Hofmann重排制得2-（2′-噻吩）乙胺。本发明的合成工艺便于反应操作和处理，催化剂易回收和重复使用，降低了生产成本，解决了化学反应过程中出现的污染问题，弥补了原有合成工艺路线的不足，反应条件温和、操作简单，对环境无污染且反应过程中的催化剂可以回收利用，易于工业化生产，对环境无污染，总收率高达55%以上，而且纯度高，HPLC＞99%以上，适于工业化生产。

Description

一种2-(2′-噻吩)乙胺的制备方法
技术领域
本发明属于精细化工合成技术领域，具体涉及一种大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂参与的制备2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法。
背景技术
2-（2′-噻吩）乙胺是很多具生物活性药物的关键中间体,可利用它合成多种抗菌药、降血脂药、抗溃疡药以及血小板凝集抑制剂、心血管舒张药和5-脂氧合酶抑制剂等。目前，文献报道的合成2-（2′-噻吩）乙胺的路线主要有4种: ①以噻吩甲醛为起始原料,经Darzen反应可得到环氧酯,再依次经水解，脱羧，与盐酸羟胺缩合得到噻吩乙醛肟,再经Raney Ni还原得目标产物；②噻吩甲醛与硝基甲烷缩合,再以BF3·Et2O-NaBH4/ KBH4或LiA1H4为还原剂,一步还原为目标产物；③以噻吩乙醇为原料,经对甲苯磺酰氯磺化再氨解得目标产物。④以噻吩为原料,先经Vilsmeier 反应制得噻吩甲醛后，再利用方法①进行合成。综合上述方法可见,方法①和方法④ 反应步骤多,操作繁琐,物耗大。方法②所用原料与试剂价格昂贵。方法③中噻吩乙醇的制备需丁基锂。因此,上述方法在工业化生产中都有一些不足。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种易于工业化生产、便于反应操作和处理、催化剂易回收和重复使用的2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法。
所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：
1）所述的原料噻吩、卤代丙酸酯、中间体3-（2′-噻吩）丙酸酯、3-（2′-噻吩）丙酰胺、产品2-（2′-噻吩）乙胺如式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）所示：
式（Ⅱ）和（Ⅲ）中，R表示为碳原子数C1～C10的烷基；X为Cl、Br或I；
2）将固体酸催化剂加入到如式（Ⅰ）所示的噻吩中，加热至50～60℃，在该温度下慢慢滴加如式（Ⅱ）所示的卤代丙酸酯，加完后反应1～10小时，反应完毕，冷却至室温，过滤除去固体酸催化剂，加水搅拌5分钟，静置，弃去水层，噻吩层用依次用5%碳酸钠溶液、水洗涤，干燥，蒸馏浓缩得如式（Ⅲ）所示的中间体3-（2′-噻吩）丙酸酯；
3）将步骤2）得到的3-（2′-噻吩）丙酸酯溶于100ml甲苯中，缓慢通入氨气，控制反应温度在10～80℃下，反应1～8小时，反应完毕，吹出多余氨气，蒸除甲苯，得到如式（Ⅳ）所示的中间体3-（2′-噻吩）丙酰胺；
4）在反应器中加入600-1000ml 10%的氢氧化钠水溶液，用冰盐浴冷却控制温度在0℃，搅拌下加入溴素后，再加入步骤3）得到的3-（2′-噻吩）丙酰胺，反应0.5小时溶液变清后，升温到50℃继续搅拌1小时，再加入30%的氢氧化钠水溶液，在50℃继续搅拌0.5小时，冷却，用甲苯萃取，萃取液浓缩得黄色油状物，减压蒸馏收集73～78℃/1.45～1.61kPa馏分，得如式（Ⅴ）所示的目标产物2-（2′-噻吩）乙胺。
所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的噻吩（Ⅰ）与卤代丙酸酯（Ⅱ）的投料摩尔比为1 ：1～3。
所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的固体酸酸催化剂为Al2O3、SiO2、硅藻土中的一种或一种以上的混合物。
所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的固体酸催化剂的投料量为噻吩与卤代丙酸酯质量和的10～50%。
所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的固体酸催化剂在使用前先用球磨机研磨成290-310目的粉末。
所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的反应时间为2-6小时。
所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的反应时间为3-5小时。
所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤4）中所述的3-（2′-噻吩）丙酰胺、10%氢氧化钠水溶液、溴素的摩尔量比为1 ：3～5 ：1～1.2，所述的10%氢氧化钠水溶液中以溶质氢氧化钠的摩尔数计算摩尔比。
所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的固体酸催化剂可以重复利用。
所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于所述的混合的固体酸酸催化剂质量比为Al2O3 ：SiO2 ：硅藻土为1～10 ：1～10 ：1～10。
本发明的合成工艺如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
通过采用上制备方法，与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1）本发明的合成工艺是一条新的合成路线，弥补了原有合成工艺路线的不足，反应条件温和、操作简单，对环境无污染且反应过程中的催化剂可以回收利用，易于工业化生产，对环境无污染，易于工业化生产；
2）本发明用固体酸催化剂代替传统的Lewis酸及质子酸等液体催化剂进行傅-克烷基化反应，催化活性、价廉易得、且不污染环境、不腐蚀设备、容易回收并重复使用，产率和选择性高、后处理简便、不怕水、耐高温，降低了生产成本，提高生产效益； 
3）本发明总收率高达55%以上，而且纯度高，HPLC＞99%以上，适于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此： 
实施例1：由3-溴丙酸乙酯制备3-（2′-噻吩）丙酸乙酯
将Al2O3 ：SiO2 ：硅藻土为1 ：1 ：1的固体酸催化剂复合物80 g加入到噻吩84 g(1 mol)中，加热到60℃，慢慢滴加3-溴丙酸乙酯180 g(1 mol)，反应6小时，冷却至室温，过滤除去催化剂，加水100 mL搅拌5分钟，静置，弃去水层，有机层用5%碳酸钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏浓缩得3-（2′-噻吩）丙酸酯产品145 g，收率79%,回收得催化剂70g。
本发明以R为碳原子数C1～C10的烷基、X为Cl或I的卤代丙酸酯代替3-溴丙酸乙酯，以Al2O3 、SiO2 、硅藻土中的一种或一种以上的混合物作固体酸催化剂均能得到同样的实验效果。
实施例2：由3-氯丙酸丁酯制备3-（2′-噻吩）丙酸丁酯
将Al2O3 ：SiO2 ：硅藻土为质量比为1 ：10 ：5的复合物固体酸催化剂120 g加入到噻吩84 g(1 mol)中，加热到50℃，慢慢滴加3-氯丙酸丁酯495 g(1 mol)，反应10小时，冷却至室温，过滤除去催化剂，加水100 mL搅拌5分钟，静置，弃去水层，有机层用5%碳酸钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏浓缩得3-（2′-噻吩）丙酸丁酯产品155 g，收率73%，回收得催化剂108g。
实施例3：由3-碘丙酸戊酯制备3-（2′-噻吩）丙酸戊酯
将Al2O3固体酸催化剂35 g加入到噻吩84 g(1 mol)中，加热到60℃，慢慢滴加3-碘丙酸戊酯405 g(1.5 mol)，反应1小时，冷却至室温，过滤除去催化剂，加水100 mL搅拌5分钟，静置，弃去水层，有机层用5%碳酸钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏浓缩得3-（2′-噻吩）丙酸戊酯产品180 g，收率80%，回收得催化剂72g。
实施例4：由3-碘丙酸戊酯制备3-（2′-噻吩）丙酸戊酯
将SiO2 ：硅藻土为1 ：1的复合物固体酸催化剂106 g加入到噻吩84 g(1 mol)中，加热到55℃，慢慢滴加3-碘丙酸戊酯270 g(1 mol)，反应10小时，冷却至室温，过滤除去催化剂，加水100 mL搅拌5分钟，静置，弃去水层，有机层用5%碳酸钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏浓缩得3-（2′-噻吩）丙酸戊酯产品180 g，收率80%，回收得催化剂97g。
实施例5：由3-碘丙酸甲酯制备3-（2′-噻吩）丙酸甲酯
将实施例2中回收的复合物固体酸催化剂106 g加入到噻吩84 g(1 mol)中，加热到52℃，慢慢滴加3-碘丙酸甲酯213 g(1 mol)，反应2小时，冷却至室温，过滤除去催化剂，加水100 mL搅拌5分钟，静置，弃去水层，有机层用5%碳酸钠溶液洗涤，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸馏浓缩得3-（2′-噻吩）丙酸甲酯产品145.5g，收率82%，回收得催化剂88g。
实施例6：由3-（2′-噻吩）丙酸乙酯合成3-（2′-噻吩）丙酰胺
将实施例1得到的3-（2′-噻吩）丙酸乙酯145 g(0.79 mol)溶于100mL甲苯中，完全溶解后缓慢地通入氨气，在10℃反应8小时，待压力不变化后，吹出多余氨气，蒸除甲苯，得到3-（2′-噻吩）丙酰胺118 g，收率87%。
实施例7：由3-（2′-噻吩）丙酸丁酯合成3-（2′-噻吩）丙酰胺
将实施例2得到的3-（2′-噻吩）丙酸丁酯155 g(0.73 mol)溶于100mL甲苯中，完全溶解后缓慢地通入氨气，在50℃，反应3小时，待压力不变化后，吹出多余氨气，蒸除甲苯，得到3-（2′-噻吩）丙酰胺111 g，收率89%。
实施例8：由3-（2′-噻吩）丙酸戊酯合成3-（2′-噻吩）丙酰胺
将实施例3得到的3-（2′-噻吩）丙酸戊酯180 g(0.8 mol)溶于100mL甲苯中，完全溶解后缓慢地通入氨气，在80℃，反应1小时，吹出多余氨气，蒸除甲苯，得到3-（2′-噻吩）丙酰胺123 g，收率90%。
实施例9：由3-（2′-噻吩）丙酸戊酯合成3-（2′-噻吩）丙酰胺
将实施例4得到的3-（2′-噻吩）丙酸戊酯180 g(0.8 mol)溶于100mL甲苯中，完全溶解后缓慢地通入氨气，在60℃，反应5小时，吹出多余氨气，蒸除甲苯，得到3-（2′-噻吩）丙酰胺125.7 g，收率92%。
实施例10：由3-（2′-噻吩）丙酰胺合成2-（2′-噻吩）乙胺
在反应器中加入10%的氢氧化钠水溶液600 mL(1.5 mol)，用冰盐浴冷却控制温度在0℃，搅拌下加入溴素80 g(0.5 mol)后，再加入3-（2′-噻吩）丙酰胺86 g(0.5 mol)，反应0.5小时溶液变清后，将反应温度提高到50℃继续搅拌1小时，再加入30%的氢氧化钠水溶液300 mL(2.25 mol)，在50℃继续搅拌0.5小时，冷却，用甲苯萃取，萃取液水洗，干燥，浓缩得黄色油状物。减压蒸馏收集73～78℃/1.45～1.61kPa馏分,得2-（2′-噻吩）乙胺55g，收率86%。纯度99%，MS(m/z)127(M+)。
实施例11：由3-（2′-噻吩）丙酰胺合成2-（2′-噻吩）乙胺
在反应器中加入10%的氢氧化钠水溶液1000 mL(2.5 mol)，用冰盐浴冷却控制温度在0℃，搅拌下加入溴素96 g(0.6 mol)后，再加入3-（2′-噻吩）丙酰胺86 g(0.5 mol)，反应0.5小时溶液变清后，将反应温度提高到10℃继续搅拌1小时，再加入30%的氢氧化钠水溶液200 mL(1.5 mol)，在10℃继续搅拌0.5小时，冷却，用甲苯萃取，萃取液水洗，干燥，浓缩得黄色油状物。减压蒸馏收集73～78℃/1.45～1.61kPa馏分,得2-（2′-噻吩）乙胺57g，收率89%。HPLC纯度99%，MS(m/z)127(M+)。

Claims (10)

1.一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤：
1）原料噻吩、卤代丙酸酯、中间体3-（2′-噻吩）丙酸酯、3-（2′-噻吩）丙酰胺、产品2-（2′-噻吩）乙胺如式（Ⅰ）、（Ⅱ）、（Ⅲ）、（Ⅳ）、（Ⅴ）所示：
                                                 
Figure 611736DEST_PATH_IMAGE001
         
式（Ⅱ）和（Ⅲ）中，R表示为碳原子数C1～C10的烷基；X为Cl、Br或I；
2）将固体酸催化剂加入到如式（Ⅰ）所示的噻吩中，加热至50～60℃，在该温度下慢慢滴加如式（Ⅱ）所示的卤代丙酸酯，加完后反应1～10小时，反应完毕，冷却至室温，过滤除去固体酸催化剂，加水搅拌5分钟，静置，弃去水层，噻吩层依次用5%碳酸钠溶液、水洗涤，干燥，蒸馏浓缩得如式（Ⅲ）所示的中间体3-（2′-噻吩）丙酸酯；
3）将步骤2）得到的3-（2′-噻吩）丙酸酯溶于100ml甲苯中，缓慢通入氨气，控制反应温度在10～80℃，反应1～8小时，反应完毕，吹出多余氨气，蒸除甲苯，得到如式（Ⅳ）所示的中间体3-（2′-噻吩）丙酰胺；
4）在反应器中加入600-1000ml 10%的氢氧化钠水溶液，用冰盐浴冷却控制温度在0℃，搅拌下加入溴素后，再加入步骤3）得到的3-（2′-噻吩）丙酰胺，反应0.5小时溶液变清后，升温到50℃继续搅拌1小时，再加入30%的氢氧化钠水溶液，在50℃继续搅拌0.5小时，冷却，用甲苯萃取，萃取液浓缩得黄色油状物，减压蒸馏收集73～78℃/1.45～1.61kPa馏分，得如式（Ⅴ）所示的目标产物2-（2′-噻吩）乙胺。
2.根据权利要求1所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的噻吩（Ⅰ）与卤代丙酸酯（Ⅱ）的投料摩尔比为1 ：1～3。
3.根据权利要求1所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的固体酸催化剂为Al2O3、SiO2、硅藻土中的一种或一种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的固体酸催化剂的投料量为噻吩与卤代丙酸酯质量和的10～50%。
5.根据权利要求1所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的固体酸催化剂在使用前先用球磨机研磨成290-310目的粉末。
6.根据权利要求1所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的反应时间为2-6小时。
7.根据权利要求1所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤3）中所述的反应时间为3-5小时。
8.根据权利要求1所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤4）中所述的3-（2′-噻吩）丙酰胺、10%氢氧化钠水溶液、溴素的摩尔量比为1 ：3～5 ：1～1.2。
9.根据权利要求1所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于步骤2）中所述的固体酸催化剂可以重复利用。
10.根据权利要求3所述的一种2-（2′-噻吩）乙胺的制备方法，其特征在于混合的固体酸催化剂质量比为Al2O3 ：SiO2 ：硅藻土为1～10 ：1～10 ：1～10。
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