CN113072532A - 一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法 - Google Patents

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刘俊杰
黄贵秋
陈耀
黄维
钟书明
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Abstract

本发明公开了一种利用微通道反应器连续化合成2‑氯甲基噻吩的方法，包括微通道反应器，所述微通道反应器由预混温控模块及反应模块两部分组成，且预混温控模块和反应模块串联，所述预混温控模块和反应模块串联分别由2个以上单元反应串联组合而成，本发明涉及有机化合物制备技术领域。该利用微通道反应器连续化合成2‑氯甲基噻吩的方法，可实现一步法合成，操作简单，简化了生产工艺，其反应时间60s左右，而传统釜式反应器反应时间达4h以上，反应温度20℃左右，而传统釜式反应器需要低温反应(‑10℃左右)，其生产的2‑氯甲基噻吩收率达80％左右，选择性高达90％左右，本方法副产物减少，三废量少，强化了反应的传质、传热性能。

Description

一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法
技术领域
本发明涉及有机化合物制备技术领域，具体为一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法。
背景技术
Blanc氯甲基化反应是指在Lewis酸催化下，芳香族化合物与甲醛(或多聚甲醛)以及氯化氢作用，于芳香族环上引入-CH2CI基团的过程。芳香烃引入的氯甲基可以方便的转化为-CHO、-CH2OH、-CH2CN、-CH2NH2等基团，因此这一反应在农药、医药、染料和香料或其中间体合成中被广泛应用。
2-氯甲基噻吩可合成头孢噻吩、头孢噻啶、头孢西丁等药物，是合成头孢类消炎药及心血管药的重要中间体。噻吩经氯甲基化反应可制备2-氯甲基噻吩，其化学反应方程式如图2所示，制备2-氯甲基噻吩最常见方法：将40％甲醛、浓盐酸加入反应器，搅拌冷却至-5℃，加入噻吩，在冷却及强烈搅拌下通入干燥的氯化氢，直至尾气有明显的氯化氢逸出。分出所得的有机层，用无水硫酸钠干燥，滤去干燥剂后减压蒸馏，收集78～82℃(2.4kPa)馏分，得2-氯甲基噻吩，收率为45％-49％。
专利US2527680、US4501903及US0161008(CN02810388.2)在-5℃至-10℃下，将氯化氢气体引入噻吩、盐酸及甲醛混合物中，反应结束后用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，获得产率为61～75％的2-氯甲基噻吩化合物，副产物包括二噻吩甲烷、3-氯甲基噻吩、2，5-二氯甲基噻吩等。
专利CN200610122703.7和CN200810199095.9以离子液体作催化剂及溶剂进行氯甲基化反应，产物的转化率在70％～90％之间。但是，上述专利实现的是噻吩衍生物的氯甲基化反应，实施例中没有噻吩的氯甲基化反应例子。
上述专利的工艺流程经过不断优化，实现了产业化，但是，目前生产2-氯甲基噻吩的方法均在低温(-10℃左右)下，于反应釜中进行。此方法反应剧烈，容易爆炸，反应温度低，部分工艺反应中间产物(2-噻吩甲醛)需要提纯，因而存在反应条件苛刻、收率低、环境污染严重、能耗大等缺点。因此，开发一种反应条件温和、收率高、对环境友好、操作安全又适用于工业生产2-氯甲基噻吩的新方法尤为迫切。
与传统釜式反应器相比，尺寸在微米级的微通道反应器表现出可控的停留时间、传热效果好、精确控制物料配比、安全系数高、易工艺放大等优点，逐渐应用于药物化学合成领域。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种反应条件温和、收率高、对环境友好、操作安全又适用于连续化工业生产2-氯甲基噻吩的新方法。
(二)技术方案
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，包括微通道反应器，所述微通道反应器由预混温控模块及反应模块两部分组成，且预混温控模块和反应模块串联，所述预混温控模块和反应模块串联分别由2个以上单元反应串联组合而成，单元反应模块数量由进料速度、反应物浓度、反应时间及反应温度等确定。为降低微通道反应器成本，尽量减少单元反应模块数量，合成所述2-氯甲基噻吩的方法包括以下步骤：
S1、用液体计量泵分别将甲醛、浓盐酸溶液输送至微通道反应器的预混温控模块1进行混合和降温；
S2、用液体计量泵将有机溶剂输送至微通道反应器的预混温控模块2进行混合和降温；
S3、用液体计量泵将噻吩输送至微通道反应器的反应模块1进行反应；
S4、将干燥的HCl气体输送至微通道反应器的反应模块2进行反应；
S5、反应后溶液用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集61～64℃/1.6kPa馏分，得淡黄色液体产物。
优选的，所述步骤S2中的有机溶剂为丙酮、异丙酮、二氯甲烷、乙醇或甲基异丁酮中的任意一种或两种的混合。
优选的，所述步骤S1中浓盐酸溶液的浓度为35％～38％。
优选的，所述反应模块的材质为碳化硅陶瓷、特种玻璃或聚四氯乙烯中的一种或两种以上，能够承受的最大安全压力为1.0MPa。
优选的，所述噻吩、甲醛和盐酸的摩尔比为1：(1.1-2.5)：(1.1-2.5)，更优选1：(1.3-1.6)：(1.3-1.6)。
优选的，物料在所述预混温控模块组中总停留时间为10～60s，更优选20～30s，温度为-10～40℃，更优选10～20℃。
优选的，物料在所述反应模块组中总停留时间为10～90s，更优选30～50s，温度为-10～40℃，更优选15～25℃。
优选的，所述微通道反应器单元反应模块数量由进料速度、反应物浓度、反应时间和反应温度确定，且预混温控模块和反应模块均为两个入口和一个出口的微通道单元反应模块。
优选的，所述步骤S1-S3所涉及的甲醛、浓盐酸溶液、有机溶剂和噻吩的进料顺序任意改变，更优选甲醛、浓盐酸溶液、有机溶剂、噻吩的进料顺序。
本发明中微通道反应器还包括液体流量泵，用于输送不同物料进入单元模块。
(三)有益效果
本发明提供了一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法。与现有技术相比具备以下有益效果：
(1)、该利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，可实现一步法合成，操作简单，简化了生产工艺。
(2)、该利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，其反应时间60s左右，而传统釜式反应器反应时间达4h以上，反应温度20℃左右，而传统釜式反应器需要低温反应(-10℃左右)。
(3)、该利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，其生产的2-氯甲基噻吩收率达80％左右，选择性高达90％左右，因此，本方法副产物减少，三废量少。
(4)、该利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，强化了反应的传质、传热性能，可防止局部温度过热，反应过程安全性提高。
(5)、该利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，实现了连续化生产，通过增加反应模块的数量就可以实现工艺放大，无放大效应。
附图说明
图1为本发明反应流程及微通道反应器连接关系示意图；
图2为本发明化学反应方程式示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1-2，本发明实施例提供八种技术方案：一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，2-氯甲基噻吩的制备流程及微通道反应器连接关系示意图如图1所示，一种连续流微通道反应器，包括预混温控模块及反应模块两部分，两部分模块串联，预混温控模块包括2个以上串联的物料混合通道，反应模块包括2个串联的物料反应通道，均为两个入口和一个出口的微通道单元。预混温控模块及反应模块均设有换热管路，温度传感器，同时与智能控温系统相连。进料通道上均设有计量泵，计量泵连接相应物料储罐。HCl气体微通道上设有气体流量计，流量计连接相应的HCl储罐。直径0.5-5mm，微通道的直管长度为10-100cm。所有实施例均采用以上所描述的连续流微通道反应器。
实施例1
将盐酸溶液和甲醛用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块1中，质量分数38％的盐酸溶液流速设定为14.5mL/min，甲醛流速设定为5.7mL/min，预混温控模块1温度为10℃。将丙酮用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块2中，丙酮流速设定为10mL/min，预混温控模块2温度为10℃，控制物料在预混温控模块通道中的停留时间为20s，使其充分混合。将噻吩用液体计量泵输送至微通道反应器的反应模块1中，噻吩流速设定为10mL/min，反应模块1温度为15℃，此时，原料摩尔比n(噻吩)：n(甲醛)：n(盐酸)＝1：1.3：1.5。将HCl气体用输送至微通道反应器的反应模块2中，HCl气体流速设定为20mL/min，反应模块2温度为15℃，控制物料在反应模块通道中的停留时间为30s，使其充分反应。反应溶液用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集61～64℃/1.6kPa馏分，得2-氯甲基噻吩收率85.2％，其转化率为91.6％，选择性达93.0％。
实施例2
将盐酸溶液和甲醛用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块1中，质量分数38％的盐酸溶液流速设定为11.6mL/min，甲醛流速设定为4.8mL/min，预混温控模块1温度为15℃。将丙酮用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块2中，丙酮流速设定为15mL/min，预混温控模块2温度为15℃，控制物料在预混温控模块通道中的停留时间为20s，使其充分混合。将噻吩用液体计量泵输送至微通道反应器的反应模块1中，噻吩流速设定为10mL/min，反应模块1温度为15℃，此时，原料摩尔比n(噻吩)：n(甲醛)：n(盐酸)＝1：1.1：1.2。将HCl气体用输送至微通道反应器的反应模块2中，HCl气体流速设定为15mL/min，反应模块2温度为15℃，控制物料在反应模块通道中的停留时间为30s，使其充分反应。反应溶液用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集61～64℃/1.6kPa馏分，得2-氯甲基噻吩收率80.6％，其转化率为89.4％，选择性达90.1％。
实施例3
将噻吩用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块1中，噻吩流速设定为10mL/min，预混温控模块1温度为10℃，将丙酮用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块2中，丙酮流速设定为10mL/min，预混温控模块2温度为10℃。将甲醛用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块3中，甲醛流速设定为5.7mL/min，预混温控模块3温度为10℃。控制物料在预混温控模块通道中的停留时间为30s，使其充分混合。将盐酸溶液用液体计量泵输送至微通道反应器的反应模块1中，质量分数38％的盐酸溶液流速设定为14.5mL/min，反应模块1温度为15℃。此时，原料摩尔比n(噻吩)：n(甲醛)：n(盐酸)＝1：1.3：1.5。将HCl气体用输送至微通道反应器的反应模块2中，HCl气体流速设定为20mL/min，反应模块2温度为15℃，控制物料在反应模块通道中的停留时间为30s，使其充分反应。反应溶液用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集61～64℃/1.6kPa馏分，得2-氯甲基噻吩收率83.2％，其转化率为89.1％，选择性达93.3％。
实施例4
将噻吩、丙酮用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块1中，噻吩流速设定为10mL/min，丙酮流速设定为10mL/min，预混温控模块1温度为10℃。将甲醛用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块2中，甲醛流速设定为5.7mL/min，预混温控模块2温度为10℃。控制物料在预混温控模块通道中的停留时间为25s，使其充分混合。将盐酸溶液用液体计量泵输送至微通道反应器的反应模块1中，质量分数36％的盐酸溶液流速设定为15.0mL/min，反应模块1温度为15℃。此时，原料摩尔比n(噻吩)：n(甲醛)：n(盐酸)＝1：1.3：1.5。将HCl气体用输送至微通道反应器的反应模块2中，HCl气体流速设定为10mL/min，反应模块2温度为15℃，控制物料在反应模块通道中的停留时间为30s，使其充分反应。反应溶液用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集61～64℃/1.6kPa馏分，得2-氯甲基噻吩收率78.6％，其转化率为88.1％，选择性达89.2％。
实施例5
将噻吩、丙酮用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块1中，噻吩流速设定为10mL/min，丙酮流速设定为10mL/min，预混温控模块1温度为10℃。将盐酸溶液用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块2中，质量分数38％的盐酸溶液流速设定为14.5mL/min，预混温控模块2温度为10℃。控制物料在预混温控模块通道中的停留时间为40s，使其充分混合。将甲醛用液体计量泵输送至微通道反应器的反应模块1中，甲醛流速设定为5.7mL/min，反应模块1温度为15℃。此时，原料摩尔比n(噻吩)：n(甲醛)：n(盐酸)＝1：1.3：1.5。将HCl气体用输送至微通道反应器的反应模块2中，HCl气体流速设定为30mL/min，反应模块2温度为15℃，控制物料在反应模块通道中的停留时间为30s，使其充分反应。反应溶液用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集61～64℃/1.6kPa馏分，得2-氯甲基噻吩收率80.6％，其转化率为87.6％，选择性达92.0％。
实施例6
将盐酸溶液和甲醛用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块1中，质量分数38％的盐酸溶液流速设定为14.5mL/min，甲醛流速设定为5.7mL/min，预混温控模块1温度为10℃。将丙酮用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块2中，丙酮流速设定为10mL/min，预混温控模块2温度为10℃，控制物料在预混温控模块通道中的停留时间为20s，使其充分混合。将HCl气体用输送至微通道反应器的反应模块1中，HCl气体流速设定为25mL/min，反应模块1温度为15℃。将噻吩用液体计量泵输送至微通道反应器的反应模块2中，噻吩流速设定为10mL/min，反应模块2温度为15℃，此时，原料摩尔比n(噻吩)：n(甲醛)：n(盐酸)＝1：1.3：1.5，控制物料在反应模块通道中的停留时间为30s，使其充分反应。反应溶液用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集61～64℃/1.6kPa馏分，得2-氯甲基噻吩收率73.2％，其转化率为83.2％，选择性达88.0％。
实施例7
将盐酸溶液和甲醛用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块1中，质量分数38％的盐酸溶液流速设定为15.5mL/min，甲醛流速设定为7.0mL/min，预混温控模块1温度为15℃。将丙酮用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块2中，丙酮流速设定为20mL/min，预混温控模块2温度为15℃，控制物料在预混温控模块通道中的停留时间为30s，使其充分混合。将噻吩用液体计量泵输送至微通道反应器的反应模块1中，噻吩流速设定为10mL/min，反应模块1温度为20℃，此时，原料摩尔比n(噻吩)：n(甲醛)：n(盐酸)＝1：1.6：1.6。将HCl气体用输送至微通道反应器的反应模块2中，HCl气体流速设定为25mL/min，反应模块2温度为20℃，控制物料在反应模块通道中的停留时间为25s，使其充分反应。反应溶液用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集61～64℃/1.6kPa馏分，得2-氯甲基噻吩收率81.8％，其转化率为88.7％，选择性达92.2％。
实施例8
将噻吩用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块1中，噻吩流速设定为10mL/min，预混温控模块1温度为10℃，将丙酮用液体计量泵输送至微通道反应器的预混温控模块2中，丙酮流速设定为15mL/min，预混温控模块2温度为10℃。控制物料在预混温控模块通道中的停留时间为40s，使其充分混合。将盐酸溶液和甲醛预先混合，用液体计量泵输送至微通道反应器的反应模块1中，盐酸和甲醛溶液流速设定为22.5mL/min，反应模块1温度为15℃。此时，原料摩尔比n(噻吩)：n(甲醛)：n(盐酸)＝1：1.6：1.6。将HCl气体用输送至微通道反应器的反应模块2中，HCl气体流速设定为25mL/min，反应模块2温度为15℃，控制物料在反应模块通道中的停留时间为40s，使其充分反应。反应溶液用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集61～64℃/1.6kPa馏分，得2-氯甲基噻吩收率79.3％，其转化率为85.4％，选择性达92.8％。
综上，本发明可实现一步法合成，操作简单，简化了生产工艺，其反应时间60s左右，而传统釜式反应器反应时间达4h以上，反应温度20℃左右，而传统釜式反应器需要低温反应(-10℃左右)，其生产的2-氯甲基噻吩收率达80％左右，选择性高达90％左右，因此，本方法副产物减少，三废量少，强化了反应的传质、传热性能，可防止局部温度过热，反应过程安全性提高，实现了连续化生产，通过增加反应模块的数量就可以实现工艺放大，无放大效应。
同时本说明书中未作详细描述的内容均属于本领域技术人员公知的现有技术。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (9)

1.一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，包括微通道反应器，其特征在于：所述微通道反应器由预混温控模块及反应模块两部分组成，且预混温控模块和反应模块串联，所述预混温控模块和反应模块串联分别由2个以上单元反应串联组合而成，合成所述2-氯甲基噻吩的方法包括以下步骤：
S1、用液体计量泵分别将甲醛、浓盐酸溶液输送至微通道反应器的预混温控模块1进行混合和降温；
S2、用液体计量泵将有机溶剂输送至微通道反应器的预混温控模块2进行混合和降温；
S3、用液体计量泵将噻吩输送至微通道反应器的反应模块1进行反应；
S4、将干燥的HCl气体输送至微通道反应器的反应模块2进行反应；
S5、反应后溶液用水稀释，将分层出来的有机相洗至中性，无水氯化钙干燥，蒸去溶剂，减压蒸馏，收集61～64℃/1.6kPa馏分，得淡黄色液体产物。
2.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，其特征在于：所述步骤S2中的有机溶剂为丙酮、异丙酮、二氯甲烷、乙醇或甲基异丁酮中的任意一种或两种的混合。
3.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，其特征在于：所述步骤S1中浓盐酸溶液的浓度为35％～38％。
4.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，其特征在于：所述反应模块的材质为碳化硅陶瓷、特种玻璃或聚四氯乙烯中的一种或两种以上，能够承受的最大安全压力为1.0MPa。
5.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，其特征在于：所述噻吩、甲醛和盐酸的摩尔比为1：(1.1-2.5)：(1.1-2.5)。
6.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，其特征在于：物料在所述预混温控模块组中总停留时间为10～60s，温度为-10～40℃。
7.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，其特征在于：物料在所述反应模块组中总停留时间为10～90s，温度为-10～40℃。
8.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，其特征在于：所述微通道反应器单元反应模块数量由进料速度、反应物浓度、反应时间和反应温度确定，且预混温控模块和反应模块均为两个入口和一个出口的微通道单元反应模块。
9.根据权利要求1所述的一种利用微通道反应器连续化合成2-氯甲基噻吩的方法，其特征在于：所述步骤S1-S3所涉及的甲醛、浓盐酸溶液、有机溶剂和噻吩的进料顺序任意改变。
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庞啟雄: "《浅谈微反应器的特点及应用》", 《科学资讯》 *

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