CN103450038A - 一种n，n-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯的制备方法，将金刚烷甲酸乙胺酯和甲酸搅拌至固体全部溶解后加热，加热至50℃缓慢滴加摩尔体积比为10%的甲醛水溶液，滴加完毕后加热至80℃继续反应，反应完全后降至室温，用氢氧化碱金属溶液调节反应液pH至12，萃取、干燥有机相后回收萃取溶剂得到N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯，其中，金刚烷甲酸乙胺酯、甲酸和甲醛水溶液的摩尔摩尔体积比，按mol/mol/mL计为：1:（2-4）：（160-180）。所述方法简化了工艺路线，方法简便，反应收率高达95%，后处理操作简便容易实现，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种金刚烷衍生物的制备方法，特别是涉及一种N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯的制备方法。
背景技术
金刚烷具有四个环己烷环稠合成笼形的结构，对称性高，是稳定的化合物，其碳原子排列相当于金刚石晶格中的部分碳原子排列，结构高度对称，熔点也较高，其结构上的氢原子易于发生取代反应，活性较高，其衍生物表现出特异的功能，尤其可用于药物，光盘基板、光纤、透镜等高功能性工业材料，如1- 氨基金刚烷盐酸盐和1- 金刚烷基乙胺盐酸盐能防治由A2 病毒引起的流行性感冒。由于其具有良好的润滑能力、亲油性、光学特性和耐热性，其衍生物用途广泛。
对于金刚烷酯类，其酸感应性、耐腐蚀性、紫外线透过性等良好，用作光致抗蚀剂等。金刚烷甲酸乙胺酯是一种重要的金刚烷药物中间体，如用来合成由A2病毒引起的抗流行性感冒药物。或用来合成具有金刚烷基的季铵盐，具有金刚烷基的季铵盐被用作沸石用模板剂(结构规定剂)，重要性强。目前公开关于金刚烷甲酸乙胺酯的制备方法或因反应步骤繁多，或因选择性低，或因不能提高纯度，或因反应时间长，或因原料未完全反应、不能纯化而不能以高纯度、高收率得到目的物而难以用于工业上。
为此，寻求能有效提高N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯收率的制备方法成为业界的关注焦点。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，而提供一种用于提高N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯收率的制备方法。
为实现本发明的目的所采用的技术方案是：
一种N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯的制备方法，具体步骤如下：将金刚烷甲酸乙胺酯[下式（1）]和甲酸搅拌至固体全部溶解后加热，加热至50℃缓慢滴加摩尔体积比，按mol/mL为10%的甲醛水溶液，滴加完毕后加热至80℃继续反应，反应完全后降至室温，用氢氧化碱金属溶液调节反应液pH至12，萃取、干燥有机相后回收萃取溶剂得到N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯[下式（2）]，其中， 金刚烷甲酸乙胺酯[下式（1）] 、甲酸和甲醛水溶液的摩尔摩尔体积比，按mol/mol/mL计为：1:（2-4）：（160-180）。
优选的，上述N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯的制备方法中，所述金刚烷甲酸乙胺酯[上式（1）]是根据下述步骤制备的：将金刚烷甲酸[上式（3）]、无水乙醇胺、三氧化二铝和甲磺酸搅拌混合均匀后加热至70-90℃，反应5-7小时完全后降至室温倒入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相后回收萃取溶剂得到金刚烷甲酸乙胺酯[上式（1）]，其中，金刚烷甲酸[上式（3）]、无水乙醇胺、三氧化二铝和甲磺酸的摩尔摩尔摩尔体积比，按mol/mol/mol/mL计为：1：1：（2-4）：（10-20）。
优选的，上述N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯的制备方法中，所述金刚烷甲酸乙胺酯 、甲酸和甲醛水溶液的摩尔摩尔体积比，按mol/mol/mL计为：1:3：170。
优选的，上述N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯的制备方法中，所述金刚烷甲酸、无水乙醇胺、三氧化二铝和甲磺酸的摩尔摩尔摩尔体积比，按mol/mol/mol/mL计为：1：1：3：15。
优选的，上述N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯的制备方法中，所述反应时间为15-17小时。
优选的，上述N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯的制备方法中，所述萃取溶剂为异丙醇。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
（1）本发明大大简化了目前合成的工艺路线，方法简便，反应收率高达95%，同时后处理操作简便容易实现，从而给N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯的工业化生产；
（2）该N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯的合成方法工艺简单、产品收率高、质量好，原料价廉易得，降低了生产成本，适合规模化工业生产的需要；
（3）提供了一种较为便利的新方法本发明可以较好地控制反应的选择性，几乎专一性地生产酯化中间产物。
附图说明
图1为本发明方法的化学反应式；
图2为由金刚烷甲酸制备金刚烷甲酸乙胺酯的化学反应式；
图3为利用本发明方法制备得到的N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯1H-NMR谱图；
图4为利用本发明方法制备得到的N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯13C-NMR谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
步骤A：将金刚烷甲酸1mol、无水乙醇胺1mol、三氧化二铝2mol和甲磺酸10mol搅拌混合均匀后加热至70℃，5小时反应完全后降至室温倒入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水氯化钙干燥有机相后回收萃取剂得到金刚烷甲酸乙胺酯0.99mol；
步骤B：将金刚烷甲酸乙胺酯0.99mol和甲酸1.98mol搅拌至固体全部溶解后加热，加热至50℃缓慢滴加摩尔体积比，按mol/mL为10%的甲醛水溶液160mL，滴加完毕后加热至80℃继续反应，15小时反应完全后降至室温，用氢氧化钠溶液调节反应液pH至12，用乙酸乙酯萃取、干燥有机相后回收萃取溶剂得到N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯0.98mol。
实施例2
步骤A：将金刚烷甲酸1mol、无水乙醇胺1mol、三氧化二铝4mol和甲磺酸20mol搅拌混合均匀后加热至90℃，7小时反应完全后降至室温倒入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水氯化钙干燥有机相后回收萃取剂得到金刚烷甲酸乙胺酯0.995mol；
步骤B：将金刚烷甲酸乙胺酯0.995mol和甲酸3.98mol搅拌至固体全部溶解后加热，加热至50℃缓慢滴加摩尔体积比，按mol/mL为10%的甲醛水溶液180mL，滴加完毕后加热至80℃继续反应，17小时反应完全后降至室温，用氢氧化钾溶液调节反应液pH至12，用CHCl3萃取、干燥有机相后回收萃取溶剂得到N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯0.985mol。
实施例3
步骤A：将金刚烷甲酸2mol、无水乙醇胺2mol、三氧化二铝6mol和甲磺酸30mol搅拌混合均匀后加热至80℃，6小时反应完全后降至室温倒入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水氯化钙干燥有机相后回收萃取剂得到金刚烷甲酸乙胺酯1.98mol；
步骤B：将金刚烷甲酸乙胺酯1.98mol和甲酸5.94mol搅拌至固体全部溶解后加热，加热至50℃缓慢滴加摩尔体积比，按mol/mL为10%的甲醛水溶液340mL，滴加完毕后加热至80℃继续反应，16小时反应完全后降至室温，用氢氧化钾溶液调节反应液pH至12，用异丙醇萃取、干燥有机相后回收萃取溶剂得到N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯1.975mol。
实施例4
步骤A：将金刚烷甲酸3mol、无水乙醇胺3mol、三氧化二铝7.5mol和甲磺酸39mol搅拌混合均匀后加热至75℃，5.5小时反应完全后降至室温倒入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水氯化钙干燥有机相后回收萃取剂得到金刚烷甲酸乙胺酯2.988mol；
步骤B：将金刚烷甲酸乙胺酯2.988mol和甲酸7.47mol搅拌至固体全部溶解后加热，加热至50℃缓慢滴加摩尔体积比，按mol/mL为10%的甲醛水溶液525mL，滴加完毕后加热至80℃继续反应，15.5小时反应完全后降至室温，用氢氧化钾溶液调节反应液pH至12，用乙醚萃取、干燥有机相后回收萃取溶剂得到N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯2.964mol。
实施例5
步骤A：将金刚烷甲酸5mol、无水乙醇胺5mol、三氧化二铝17.5mol和甲磺酸90mol搅拌混合均匀后加热至85℃，6.5小时反应完全后降至室温倒入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水氯化钙干燥有机相后回收萃取剂得到金刚烷甲酸乙胺酯4.965mol；
步骤B：将金刚烷甲酸乙胺酯4.965mol和甲酸17.38mol搅拌至固体全部溶解后加热，加热至50℃缓慢滴加摩尔体积比，按mol/mL为10%的甲醛水溶液825mL，滴加完毕后加热至80℃继续反应，16.5小时反应完全后降至室温，用氢氧化钠溶液调节反应液pH至12，用正丁醇萃取、干燥有机相后回收萃取溶剂得到N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯4.95mol。
实施例6
步骤A：将金刚烷甲酸7mol、无水乙醇胺7mol、三氧化二铝19.6mol和甲磺酸84mol搅拌混合均匀后加热至78℃，5.8小时反应完全后降至室温倒入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水氯化钙干燥有机相后回收萃取剂得到金刚烷甲酸乙胺酯6.95mol；
步骤B：将金刚烷甲酸乙胺酯6.95mol和甲酸19.46mol搅拌至固体全部溶解后加热，加热至50℃缓慢滴加摩尔体积比，按mol/mL为10%的甲醛水溶液1141mL，滴加完毕后加热至80℃继续反应，15.8小时反应完全后降至室温，用氢氧化钾溶液调节反应液pH至12，用异戊醇萃取、干燥有机相后回收萃取溶剂得到N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯6.91mol。
实施例7
步骤A：将金刚烷甲酸9mol、无水乙醇胺9mol、三氧化二铝29.7mol和甲磺酸126mol搅拌混合均匀后加热至83℃，6.3小时反应完全后降至室温倒入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水氯化钙干燥有机相后回收萃取剂得到金刚烷甲酸乙胺酯8.955mol；
步骤B：将金刚烷甲酸乙胺酯8.955mol和甲酸29.55mol搅拌至固体全部溶解后加热，加热至50℃缓慢滴加摩尔体积比，按mol/mL为10%的甲醛水溶液1512mL，滴加完毕后加热至80℃继续反应，16.3小时反应完全后降至室温，用氢氧化钠溶液调节反应液pH至12，用异丙醇萃取、干燥有机相后回收萃取溶剂得到N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯8.89mol。
实施例8
步骤A：将金刚烷甲酸10mol、无水乙醇胺10mol、三氧化二铝38mol和甲磺酸160mol搅拌混合均匀后加热至88℃，6.8小时反应完全后降至室温倒入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水氯化钙干燥有机相后回收萃取剂得到金刚烷甲酸乙胺酯9.94mol；
步骤B：将金刚烷甲酸乙胺酯9.94mol和甲酸37.77mol搅拌至固体全部溶解后加热，加热至50℃缓慢滴加摩尔体积比，按mol/mL为10%的甲醛水溶液1730mL，滴加完毕后加热至80℃继续反应，16.8小时反应完全后降至室温，用氢氧化钾溶液调节反应液pH至12，用苯萃取、干燥有机相后回收萃取溶剂得到N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯9.9mol。
实施例1-8之一所述化学试剂均为市售产品，将各组分用量按照相同比例增加或减少，所得各组分的用量关系均属于本发明的保护范围。
如图3-图4所示，实施例3所得产物结构经核磁实验初步确认为N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯。核磁数据如下，1H-NMR（400 MHz, CDCl3）: δ=5.11 (s, 2H), 4.51 (t, J=13.8, 2 H), 3.18 (t, J=13.8, 2 H), 2.02~1.97 (m, 9 H), 1.71 (t, J=11.0, 6 H); 13C-NMR（100 MHz,CDCl3） δ=177.2, 68.3, 41.0, 40.2, 39.7, 36.5, 23.6。由此证明得到的产物是N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯。
上述参照实施例对该一种N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯的制备方法进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯的制备方法，其特征在于具体步骤如下：将金刚烷甲酸乙胺酯[下式（1）]和甲酸搅拌至固体全部溶解后加热，加热至50℃缓慢滴加摩尔体积比，按mol/mL计为10%的甲醛水溶液，滴加完毕后加热至80℃继续反应，反应完全后降至室温，用氢氧化碱金属溶液调节反应液pH至12，萃取、干燥有机相后回收萃取溶剂得到N，N-二甲基金刚烷甲酸乙胺酯[下式（2）]，其中， 金刚烷甲酸乙胺酯[下式（1）] 、甲酸和甲醛水溶液的摩尔摩尔体积比，按mol/mol/mL计为：1:（2-4）：（160-180） 
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：金刚烷甲酸乙胺酯[上式（1）]是根据下述步骤制备的：将金刚烷甲酸[上式（3）]、无水乙醇胺、三氧化二铝和甲磺酸搅拌混合均匀后加热至70-90℃，反应5-7小时完全后降至室温倒入饱和碳酸钠溶液，用乙酸乙酯萃取，干燥有机相后回收萃取溶剂得到金刚烷甲酸乙胺酯[上式（1）]，其中，金刚烷甲酸[上式（3）]、无水乙醇胺、三氧化二铝和甲磺酸的摩尔摩尔摩尔体积比，按mol/mol/mol/mL计为：1：1：（2-4）：（10-20）。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：金刚烷甲酸乙胺酯 、甲酸和甲醛水溶液的摩尔摩尔体积比，按mol/mol/mL计为：1:3：170。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：金刚烷甲酸、无水乙醇胺、三氧化二铝和甲磺酸的摩尔摩尔摩尔体积比，按mol/mol/mol/mL计为：1：1：3：15。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：所述反应时间为15-17小时。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述萃取溶剂为异丙醇。
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