CN103420887A - 一种左舒必利化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种左舒必利化合物及其制备方法，其特征是采用特定比例的甲醇与N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在超声条件下拆分舒必利，实现右旋体翻转，并采用低温真空超声进行结晶，获得了一种新的左舒必利二水化合物及其制备方法，拆分条件温和，易于产业化，产品收率提高，纯度增加，拆分时间缩短，成本降低，产品稳定性好，有效期延长，取得了满意效果。
Description
技术领域
本发明涉及化学药品制备领域，具体涉及一种左舒必利化合物及其制备方法。
背景技术
舒必利是一种理想的抗精神病药，用于治疗神经分裂症，也用于顽固性呕吐、消化性溃疡及脑外伤后的眩晕头痛。舒必利为外消旋体，其中左旋体起主要作用，右旋体几乎没有作用，却增加药物的毒副作用，但两者性质极为相近，难于拆分。目前，左舒必利的生产有化学合成法和树酯柱拆分法，均存在摩尔收率低、生产周期长，生产成本高，不易产业化，产品不够稳定，有效期短等不足。本人在长期的左舒必利合成与拆分试验中，偶然发现其右旋体在特定的溶剂中，在特定的条件下，可以翻转为左旋体，为左舒必利的生产提供了新的方法。
发明内容
本发明为克服上述不足，对舒必利拆分工艺进行了探索，采用特定比例的甲醇与N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，加入三氧化二铁，在超声条件下实现右旋体翻转，并采用低温真空超声进行结晶，获得了一种新的左舒必利二水化合物及其制备方法，拆分条件温和，易于产业化，产品收率提高，纯度增加，拆分时间缩短，成本降低，产品稳定性增加，产品有效期延长，取得了满意效果。
发明实施方案如下：
取20份舒必利，置超声化学反应器中，加入82～84份甲醇、16～18份N,N-二甲基甲酰胺，搅拌30分钟，加入2份三氧化二铁细粉，选择超声频率32.45 kHz，保持2小时，过滤，弃去滤渣，加水50份，搅拌30分钟，滤液冷至2～4℃，选择超声频率40～50kHz，真空度0.02～0.04MPa，保持2小时，析晶，滤出，50～60℃真空干燥，得左舒必利二水化合物。
本发明方案和现有技术相比，实质上的特点和显著的进步是：
1 将消旋体溶于特定比例的极化溶剂中，加入特定比例的三氧化二铁，在特定的超声频率下反应，实现右旋体翻转，得到高纯度的左旋体，缩短了生产周期，提高了反应收率，降低了生产成本。
2 选用低温真空超声析晶，得到新的左舒必利二水化合物，增加了产品的稳定性，延长了产品有效期。
本发明方案中所涉及的术语如无特殊说明，均以中国药典、国家食品药品监督管理局标准等药品相关规范解释为准。
上述发明方案中所述的“份”指重量份。
上述发明方案中设备的功率选择根据所生产样品量的大小确定，按生产厂家设备说明书规定即可实现本发明。
上述实施方案所提到的原料如下：
舒必利：化学名为N-[甲基-(1-乙基 2- 吡咯烷基)]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺；CAS号：15676-16-1；
N,N-二甲基甲酰胺：CAS号：68-12-2；
甲醇：CAS号：67-56-1；
三氧化二铁：CAS号：1309-37-1；
左舒必利：化学名为（S）-N-[甲基-(1-乙基 2- 吡咯烷基)]-2-甲氧基-5-(氨基磺酰基)-苯甲酰胺；CAS号：23672-07-3。
以上左舒必利所用到的原料无特殊要求，均可从医药公司购买得到，只要满足国家标准均可用来实施本发明。
上述实施方案所提到的关键设备如下：
真空超声仪：频率20kHz～60kHz，功率1000～5000W；
（典型生产厂商：北京弘祥隆生物技术开发有限公司）
以上左舒必利所用到的设备无特殊要求，市场均有销售，只要满足参数范围均可用来实施本发明。
四 具体实施方式
本发明的具体实施例1
取20g舒必利，置超声化学反应器中，加入82g甲醇、16gN,N-二甲基甲酰胺，搅拌30分钟，加入2g三氧化二铁细粉，选择超声频率32.45 kHz，保持2小时，过滤，弃去滤渣，加水50g，搅拌30分钟，滤液冷至2℃，选择超声频率40kHz，真空度0.02MPa，保持2小时，析晶，滤出，50℃真空干燥，得左舒必利二水化合物21.38g，摩尔收率为96.72%。
本发明的具体实施例2
取20g舒必利，置超声化学反应器中，加入84g甲醇、18gN,N-二甲基甲酰胺，搅拌30分钟，加入2g三氧化二铁细粉，选择超声频率32.45 kHz，保持2小时，过滤，弃去滤渣，加水50g，搅拌30分钟，滤液冷至4℃，选择超声频率50kHz，真空度0.04MPa，保持2小时，析晶，滤出，60℃真空干燥，得左舒必利二水化合物21.47g，摩尔收率为97.13%。
本发明优选的具体实施例3
取20kg舒必利，置超声化学反应器中，加入83kg甲醇、17kgN,N-二甲基甲酰胺，搅拌30分钟，加入2kg三氧化二铁细粉，选择超声频率32.45 kHz，保持2小时，过滤，弃去滤渣，加水50kg，搅拌30分钟，滤液冷至3℃，选择超声频率45kHz，真空度0.03MPa，保持2小时，析晶，滤出，55℃真空干燥，得左舒必利二水化合物21.66kg，摩尔收率为98.0%。
以上实施例说明，采用本发明实施方案的极端条件和优化条件均能制成左舒必利二水化合物，下面以实施例3制得的左舒必利考察本发明的实际效果：
1 本发明方案制备左舒必利与采用文献方法（曹庆先等，左旋舒必利的合成：中国药科大学学报）制备左舒必利生产周期对比。
表1生产周期对比表
上述结果表明, 本发明制备左舒必利比采用现有文献方法制备左舒必利生产周期显著缩短。
2 本发明方案制备左舒必利与采用文献方法（曹庆先等，左旋舒必利的合成：中国药科大学学报）制备左舒必利生产成本对比。
表2 生产成本对比表
上述结果表明, 本发明制备左舒必利比采用所述文献方法制备左舒必利生产成本显著降低。
3本发明方案制备左舒必利与采用现有技术方法制备左舒必利总摩尔收率对比。
表3 总摩尔收率对比表
上述结果表明, 本发明制备左舒必利比采用现有技术方法制备左舒必利总摩尔收率显著提高，进一步降低生产成本。
4 本发明方案制备左舒必利与采用现有技术制备左舒必利有效期对比。
方法：
按中国药典2010年版二部附录Ⅷ Q热重分析法测定，本发明制备的左舒必利为二个结晶水，分子式为C15H23N3O4S.2H2O,按现有技术制备的左舒必利分子式为C15H23N3O4S。
取本发明方案制备的左舒必利样品和现有技术制备的左舒必利样品置于温度25℃±2℃，RH60%±10%环境中，于第0、3、6、9、12、18、24、36个月末取样，按照左舒必利标准项目进行检测。
结果：
表4 有效期对比表
上述结果表明, 本发明制备左舒必利比采用现有技术制备左舒必利有效期限显著延长，稳定性增加。
5 发明方案制备的左舒必利安全性试验。
方法：
按照国家食品药品监督管理局公布的《化学药物急性、长期毒性研究技术指导原则》所附方法进行试验。
结果：
本发明方案制备的左舒必利对试验白鼠未发现急性、长期毒性反应，作用安全可靠。
Claims (3)
1.一种左舒必利化合物，其特征是取20份舒必利，置超声化学反应器中，加入82～84份甲醇、16～18份N,N-二甲基甲酰胺，搅拌30分钟，加入2份三氧化二铁细粉，选择超声频率32.45 kHz，保持2小时，过滤，弃去滤渣，加水50份，搅拌30分钟，滤液冷至2～4℃，选择超声频率40～50kHz，真空度0.02～0.04MPa，保持2小时，析晶，滤出，50～60℃真空干燥，得左舒必利二水化合物。
2.根据权利要求1所述左舒必利化合物的制备方法，其特征是取20份舒必利，置超声化学反应器中，加入82～84份甲醇、16～18份N,N-二甲基甲酰胺，搅拌30分钟，加入2份三氧化二铁细粉，选择超声频率32.45 kHz，保持2小时，过滤，弃去滤渣，加水50份，搅拌30分钟，滤液冷至2～4℃，选择超声频率40～50kHz，真空度0.02～0.04MPa，保持2小时，析晶，滤出，50～60℃真空干燥，得左舒必利二水化合物。
3.根据权利要求1所述左舒必利化合物的制备方法，其特征是取20份舒必利，置超声化学反应器中，加入83份甲醇、17份N,N-二甲基甲酰胺，搅拌30分钟，加入2份三氧化二铁细粉，选择超声频率32.45 kHz，保持2小时，过滤，弃去滤渣，加水50份，搅拌30分钟，滤液冷至3℃，选择超声频率45kHz，真空度0.03MPa，保持2小时，析晶，滤出，55℃真空干燥，得左舒必利二水化合物。
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