CN104974200A - 豆腐果苷与l-脯氨酸的共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及豆腐果苷和L-脯氨酸的共晶及其制备方法。具体的，本发明提供了一种共晶，命名为共晶晶型A和共晶晶型B。本发明提供的共晶稳定性好，引湿性低，溶解度更高。对未来药物的优化和开发具有重要的价值。
Description
技术领域
本发明涉及化学医药领域，特别是涉及豆腐果苷与L-脯氨酸的共晶及其制备方法。
背景技术
豆腐果苷(Helicid)又名神衰果素，是从山龙眼属植物萝卜树的果实中提取的有效成分，其化学名为对甲醛苯O-β-D-阿鲁吡喃糖苷，豆腐果苷是一种具有镇静安眠活性的物质，对睡眠障碍、焦虑、抑郁症具有明显的治疗效果。其镇痛、安眠、止痛作用较天麻苷强，对治疗神经官能症疗效确定且无反跳性失眠和产生药物依赖等副作用，有较好的临床使用价值。其结构如式(I)所示：
目前对豆腐果苷的研究已有很多，并且在制剂方面已有很多专利文献报道，如专利CN1535690公开了豆腐果苷软胶囊及其制备方法；专利CN1535691公开了豆腐果苷粉针剂及其制备方法；专利CN1586494公开了一种适用于缓解神经官能症的头痛、头昏及睡眠障碍，辅助治疗原发性头痛的豆腐果苷口腔崩解片；专利CN1596903公开了一种豆腐果苷软胶囊。
在研究豆腐果苷制剂过程中，需要对豆腐果苷的晶型加以控制，但目前相关研究在国内外均报道较少。目前，仅陶云海等研究的文献“豆腐果苷磷脂复合物的制备及理化性质研究，中国药学杂志，2006年11月，第41卷，第22期”报道了式(I)化合物的一种晶型和磷脂复合物，本发明中将式(I)化合物的一种晶型命名为晶型I。
因此，开发出更多豆腐果苷相关的晶型有着重要的意义。本发明提供了豆腐果苷和L-脯氨酸的两种共晶。本发明提供的共晶稳定性好，引湿性符合药用要求，便于药品的长期贮存，具有很强的经济价值。
本发明提供的共晶比文献报道的式(I)化合物的晶型溶解度更高，有利于提高药物吸收效率，提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供式(I)化合物与L-脯氨酸的共晶，其结构式如式(II)所示，
更进一步的，本发明提供的共晶，包含摩尔比为1:1的式(I)化合物和L-脯氨酸。
更进一步的，本发明提供式(I)化合物和L-脯氨酸的两个共晶的晶型，分别命名为共晶晶型A、共晶晶型B。
一方面，本发明提供的共晶晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为4.4°±0.2°、17.1°±0.2°、7.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的共晶晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.8°±0.2°、18.2°±0.2°、17.5°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的共晶晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.9±0.2°、23.0°±0.2°、27.6°±0.2°处具有特征峰。
本发明提供的共晶晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所示。
本发明提供的共晶晶型A，其特征在于，加热至124℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
本发明提供的共晶晶型A，其特征在于，加热至163℃时，具有约26.8％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。
本发明的另一个目的是提供一种共晶晶型A的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物和L-脯氨酸在1,4-二氧六环或1,4-二氧六环与醇类、酮类、酯类、芳香烃、卤代烃、腈类、硝基烷烃、脂肪烃类溶剂的混合溶剂体系中反应搅拌得到。
另一方面，本发明提供的共晶晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.1°±0.2°、22.8°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的共晶晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.9°±0.2°、5.5°±0.2°、20.2°±0.2°处具有特征峰。
更进一步的，本发明提供的共晶晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为19.5°±0.2°、24.7°±0.2°、12.3±0.2°处具有特征峰。
本发明提供的共晶晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图4所示。
本发明提供的共晶晶型A，其特征在于，加热至127℃附近开始出现吸热峰，其差示扫描量热分析图基本如图5所示。
本发明提供的共晶晶型A，其特征在于，加热至150℃时，具有约19.5％的重量损失梯度，其热重分析图基本如图6所示。
本发明的另一个目的是提供一种共晶晶型B的制备方法，其特征在于，将共晶晶型A在醇类、酮类、酯类、芳香烃、卤代烃、腈类、硝基烷烃、四氢呋喃、水、脂肪烃类溶剂的一种或多种溶剂体系中搅拌得到，或共晶晶型A加热到40～80℃条件下干燥得到。
更进一步的，所述加热温度优选50℃。
本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，包含有效量的式(I)化合物和L-脯氨酸的共晶，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
更进一步的，本发明所述的药用组合物中，式(I)化合物和L-脯氨酸的共晶可用于制备治疗头疼、头昏及睡眠障碍等相关适应症药物制剂中的用途。
本发明的有益效果为：
本发明提供的共晶稳定性好,且引湿性符合药用要求，在制备过程中无需特殊的干燥条件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。便于药品的长期贮存，具有很强的经济价值。
本发明提供的共晶晶型B比文献报道的晶型I溶解度更高，有利于提高药物吸收效率，提高药物的生物利用度，对于药物疗效及安全性的提高具有重要意义。
附图说明
图1为共晶晶型A的XRPD图
图2为共晶晶型A的DSC图
图3为共晶晶型A的TGA图
图4为共晶晶型B的XRPD图
图5为共晶晶型B的DSC图
图6为共晶晶型B的TGA图
图7为共晶晶型A的1H NMR图
图8为共晶晶型B的1H NMR图
具体实施方式
以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
本发明中所述的文献报道的式(I)化合物的晶型I是指陶云海等研究的文献“豆腐果苷磷脂复合物的制备及理化性质研究，中国药学杂志，2006年11月，第41卷，第22期”公开的豆腐果苷的晶型。
下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施。
本发明中所用到的缩写的解释如下：
XRPD：X射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热分析
TGA：热重分析
1H NMR：液态核磁氢谱
本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
X射线反射参数：Cu,Kα
Kα2/Kα1强度比例：0.50
电压：45仟伏特(kV)
电流：40毫安培(mA)
扫描范围：自3.0至40.0度
本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差示扫描量热分析(DSC)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
本发明所述的热重分析(TGA)图在TA Q5000上采集。本发明所述的热重分析(TGA)的方法参数如下：
扫描速率：10℃/min
保护气体：氮气
实施例1
式(I)化合物和L-脯氨酸的共晶晶型A的制备方法：
将185.2mg式(I)化合物加入到10.0mL 1,4-二氧六环中得悬浊液，加入76.6mg L-脯氨酸后置于50℃恒温培养箱中搅拌24小时，离心取下层固体，25℃条件下恒温干燥过夜，所得固体为共晶晶型A。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表1所示。其XRPD图如图1，其DSC图如图2，其TGA图如图3，其1H NMR图如图7。
上述方法制备得到的共晶晶型A的产品，其1H NMR鉴定数据如下：
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),7.87(d,J＝8.7 Hz,2H),7.18(d,J＝8.7 Hz,2H),5.25(d,J＝7.9 Hz,1H),4.90-5.20(m,2H),4.38-4.80(m,2H),3.94(t,J＝2.7 Hz,1H),3.71-3.78(m,1H),3.68(d,J＝11.8 Hz,1H),3.61(dd,J1＝8.6Hz,J2＝5.6 Hz,1H),3.57(s,4H),3.40-3.50(m,4H),3.00-3.02(m,1H),1.87-2.08(m,2H),1.60-1.84(m,2H).
表1
| 2theta | d间隔 | 强度％ |
| 4.40 | 20.10 | 100.00 |
| 7.48 | 11.82 | 55.49 |
| 9.84 | 8.99 | 40.93 |
| 13.42 | 6.60 | 4.55 |
| 14.47 | 6.12 | 6.92 |
| 15.06 | 5.88 | 3.33 |
| 17.11 | 5.18 | 88.22 |
| 17.48 | 5.07 | 20.03 |
| 17.79 | 4.98 | 17.50 |
| 17.86 | 4.97 | 16.68 |
| 18.22 | 4.87 | 26.88 |
| 19.98 | 4.44 | 6.07 |
| 21.89 | 4.06 | 4.36 |
| 22.95 | 3.87 | 14.59 |
| 24.77 | 3.59 | 6.21 |
| 27.21 | 3.28 | 6.92 |
| 27.58 | 3.23 | 9.56 |
| 29.35 | 3.04 | 1.88 |
| 31.29 | 2.86 | 3.04 |
| 32.60 | 2.75 | 2.86 |
| 34.88 | 2.57 | 3.75 |
| 35.56 | 2.52 | 4.86 |
| 37.06 | 2.43 | 2.69 |
实施例2
式(I)化合物和L-脯氨酸的共晶晶型A的制备方法：
将15.0mg式(I)化合物加入1.0mL 1,4-二氧六环中得悬浊液，加入6.0mgL-脯氨酸后置于50℃恒温培养箱中搅拌24小时，离心取下层固体，25℃恒温干燥过夜，所得固体为共晶晶型A。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表2所示。
表2
| 2theta | d间隔 | 强度％ |
| 4.40 | 20.10 | 100.00 |
| 7.47 | 11.83 | 45.80 |
| 9.83 | 9.00 | 48.10 |
| 13.41 | 6.60 | 3.81 |
| 14.45 | 6.13 | 5.74 |
| 15.16 | 5.84 | 3.49 |
| 17.08 | 5.19 | 87.83 |
| 17.48 | 5.07 | 21.77 |
| 17.94 | 4.95 | 6.02 |
| 18.24 | 4.86 | 26.37 |
| 19.97 | 4.45 | 5.34 |
| 20.19 | 4.40 | 11.64 |
| 21.89 | 4.06 | 4.97 |
| 22.96 | 3.87 | 12.61 |
| 23.35 | 3.81 | 3.58 |
| 24.76 | 3.60 | 4.28 |
| 27.19 | 3.28 | 8.34 |
| 27.61 | 3.23 | 10.44 |
| 29.36 | 3.04 | 1.28 |
| 31.31 | 2.86 | 3.21 |
| 32.63 | 2.74 | 2.10 |
| 34.86 | 2.57 | 2.49 |
| 35.56 | 2.52 | 5.30 |
| 37.05 | 2.43 | 1.97 |
实施例3
式(I)化合物和L-脯氨酸的共晶晶型B的制备方法：
将99.6mg共晶晶型A加入到4.0mL四氢呋喃中得悬浊液，将该悬浊液置于50℃恒温培养箱中搅拌24小时，离心取下层固体，25℃恒温干燥过夜，所得固体为共晶晶型B。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表3所示。其XRPD图如图4，其DSC图如图5，其TGA图如图6,其H1-NMR图如图8。
上述方法制备得到的共晶晶型B的产品，其1H NMR鉴定数据如下：
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),7.88(d,J＝8.7 Hz,2H),7.19(d,J＝8.7 Hz,2H),5.26(d,J＝7.9 Hz,1H),4.90-5.21(m,2H),4.43-4.78(m,2H),3.95(t,J＝2.8 Hz,1H),3.79-3.72(m,1H),3.69(d,J＝12.0 Hz,1H),3.62(dd,J1＝8.7Hz,J2＝5.6 Hz,1H),2.97-3.03(m,1H),1.89-2.05(m,2H),1.64-1.82(m,2H).
表3
| 2theta | d间隔 | 强度％ |
| 4.50 | 19.62 | 20.91 |
| 5.52 | 16.02 | 38.97 |
| 7.39 | 11.96 | 20.36 |
| 8.32 | 10.62 | 21.58 |
| 12.28 | 7.21 | 22.94 |
| 14.78 | 6.00 | 17.95 |
| 16.91 | 5.24 | 96.78 |
| 17.05 | 5.20 | 100.00 |
| 17.95 | 4.94 | 51.05 |
| 18.94 | 4.69 | 43.69 |
| 19.51 | 4.55 | 34.24 |
| 20.19 | 4.40 | 38.78 |
| 21.57 | 4.12 | 49.65 |
| 22.81 | 3.90 | 69.34 |
| 24.73 | 3.60 | 31.74 |
| 26.77 | 3.33 | 9.71 |
| 28.37 | 3.15 | 18.39 |
| 29.16 | 3.06 | 18.76 |
| 31.25 | 2.86 | 5.83 |
| 32.17 | 2.78 | 6.57 |
| 34.54 | 2.60 | 20.19 |
| 35.33 | 2.54 | 16.77 |
| 37.15 | 2.42 | 5.63 |
| 38.56 | 2.33 | 2.31 |
实施例4
式(I)化合物和L-脯氨酸的共晶晶型B的制备方法：
将50.3mg式(I)化合物加入5.0mL 1,4-二氧六环中得悬浊液，加入22.4mgL-脯氨酸后置于50℃恒温培养箱中搅拌24小时，离心取下层固体，置于50℃恒温干燥箱中加热过夜，所得固体为晶型B。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表4所示。
表4
| 2theta | d间隔 | 强度％ |
| 5.59 | 15.82 | 100.00 |
| 7.42 | 11.92 | 42.61 |
| 8.29 | 10.67 | 18.24 |
| 12.28 | 7.21 | 13.09 |
| 15.05 | 5.89 | 17.24 |
| 16.85 | 5.26 | 61.86 |
| 17.07 | 5.19 | 67.24 |
| 17.43 | 5.09 | 49.44 |
| 17.96 | 4.94 | 40.50 |
| 18.97 | 4.68 | 9.62 |
| 19.50 | 4.55 | 14.80 |
| 20.29 | 4.38 | 10.48 |
| 21.57 | 4.12 | 12.67 |
| 22.80 | 3.90 | 15.88 |
| 24.45 | 3.64 | 13.14 |
| 34.63 | 2.59 | 6.94 |
| 35.41 | 2.53 | 7.02 |
实施例5
式(I)化合物和L-脯氨酸的共晶晶型B的制备方法：
将6.4mg共晶晶型A加入到0.4mL乙酸乙酯中得悬浊液，将该悬浊液置于50℃恒温培养箱中搅拌24小时，离心取下层固体，25℃恒温干燥过夜，所得固体为晶型B。
本实施例得到的晶型的X射线粉末衍射数据如表5所示。
表5
| 2theta | d间隔 | 强度％ |
| 3.19 | 27.73 | 21.61 |
| 5.64 | 15.67 | 16.35 |
| 7.42 | 11.91 | 16.74 |
| 8.53 | 10.37 | 28.96 |
| 11.22 | 7.89 | 7.15 |
| 12.28 | 7.21 | 12.11 |
| 13.86 | 6.39 | 4.93 |
| 14.61 | 6.06 | 11.35 |
| 15.85 | 5.59 | 7.38 |
| 16.85 | 5.26 | 14.41 |
| 17.28 | 5.13 | 16.41 |
| 18.02 | 4.92 | 42.12 |
| 19.05 | 4.66 | 43.16 |
| 19.63 | 4.52 | 12.07 |
| 20.29 | 4.38 | 100.00 |
| 20.50 | 4.33 | 30.23 |
| 20.64 | 4.30 | 19.68 |
| 21.58 | 4.12 | 17.70 |
| 22.09 | 4.02 | 18.24 |
| 22.38 | 3.97 | 11.26 |
| 22.64 | 3.93 | 26.79 |
| 22.78 | 3.90 | 35.57 |
| 23.40 | 3.80 | 14.87 |
| 24.42 | 3.64 | 4.07 |
| 24.78 | 3.59 | 5.61 |
| 25.17 | 3.54 | 9.97 |
| 26.28 | 3.39 | 20.34 |
| 26.82 | 3.32 | 7.90 |
| 27.89 | 3.20 | 12.52 |
| 28.50 | 3.13 | 11.26 |
| 28.83 | 3.10 | 4.02 |
| 29.18 | 3.06 | 3.54 |
| 30.31 | 2.95 | 4.77 |
| 31.08 | 2.88 | 1.09 |
| 32.08 | 2.79 | 8.28 |
| 33.25 | 2.69 | 5.93 |
| 33.63 | 2.67 | 4.72 |
| 34.63 | 2.59 | 11.55 |
| 35.13 | 2.55 | 4.03 |
| 35.76 | 2.51 | 1.95 |
| 36.39 | 2.47 | 3.26 |
| 36.67 | 2.45 | 7.35 |
| 38.04 | 2.37 | 2.43 |
| 39.12 | 2.30 | 3.53 |
实施例6
式(I)化合物和L-脯氨酸的共晶晶型B与文献报道的式(I)化合物的晶型I的溶解度对比研究：
将实施例3中制备得到的式(I)化合物和L-脯氨酸共晶晶型B与文献报道的式(I)化合物晶型I分别用pH 1.8 SGF(模拟胃液)，pH 5.0 FeSSIF(模拟进食状态下人工肠液)，pH 6.5 FaSSIF(模拟空腹状态下人工肠液)和高纯水配制成饱和溶液，在1个小时后，4个小时后和24个小时后采用高效液相色谱测定溶液中样品的含量。实验结果如表6所示。
表6
*表6中共晶晶型B在4小时时已经溶清，4小时取样后，分别在表6的四个溶液中加入4mg共晶晶型B，以使24小时后，检测到的是饱和溶液中样品的含量。
结果表明，在SGF，FeSSIF，FaSSIF和高纯水中放置1个小时后，4个小时后和24个小时后，本发明的共晶晶型B与文献报道的式(I)化合物的晶型I相比，溶解度更高。
Claims (15)
1.一种共晶，包含式(I)化合物和L-脯氨酸。
2.根据权利要求1所述的共晶，包含摩尔比为1:1的式(I)化合物和L-脯氨酸。
3.根据权利要求2所述的共晶，其特征在于，包含共晶晶型A，其X射线粉末衍射图在2theta值为4.4°±0.2°、17.1°±0.2°、7.5°±0.2°处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的共晶晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为9.8°±0.2°、18.2°±0.2°、17.5°±0.2°处具有特征峰。
5.根据权利要求4所述的共晶晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.9±0.2°、23.0°±0.2°、27.6°±0.2°处具有特征峰。
6.根据权利要求3所述的共晶晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1一致。
7.一种权利要求3的共晶晶型A的制备方法，其特征在于，将式(I)化合物和L-脯氨酸在1,4-二氧六环或1,4-二氧六环与醇类、酮类、酯类、芳香烃、卤代烃、腈类、硝基烷烃、脂肪烃类溶剂的混合溶剂体系中反应搅拌得到。
8.根据权利要求2所述的共晶，其特征在于，包含共晶晶型B，其X射线粉末衍射图在2theta值为17.1°±0.2°、22.8°±0.2°、21.6°±0.2°处具有特征峰。
9.根据权利要求8所述的共晶晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为18.9°±0.2°、5.5°±0.2°、20.2°±0.2°处具有特征峰。
10.根据权利要求9所述的共晶晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为19.5°±0.2°、24.7°±0.2°、12.3±0.2°处具有特征峰。
11.根据权利要求8所述的共晶晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图4一致。
12.一种权利要求8的共晶晶型B的制备方法，其特征在于，将权利要求3的共晶晶型A在醇类、酮类、酯类、芳香烃、卤代烃、腈类、硝基烷烃、四氢呋喃、水、脂肪烃类溶剂的一种或多种溶剂体系中搅拌得到，或将权利要求3的共晶晶型A加热到40～80℃条件下干燥得到。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述加热温度优选50℃。
14.一种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求1的共晶，或权利要求3至6任意一项所述的共晶晶型A，或权利要求8至11任意一项所述的共晶晶型B及药学上可接受的赋形剂。
15.根据权利要求14所述的药用组合物，其特征在于，所述的权利要求1的共晶，或权利要求3至6任意一项所述的共晶晶型A，或权利要求8至11任意一项所述的共晶晶型B用于制备治疗头疼、头昏及睡眠障碍等相关适应症的药物制剂中的用途。
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