CN103408676A - 一种那屈肝素钙制备工艺 - Google Patents

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高树华
李文茂
崔洁
白文举
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Abstract

本发明公开了一种那屈肝素钙制备工艺，它包括制降解液、制还原液、沉淀、氧化、离子交换、制那屈肝素钙粗品、精制、冻干等步骤。本发明化学降解法生产那屈肝素钙其收率高达75%，工艺简单，原料来源丰富，操作方便，无三废排放，成本较其它方法低，产品质量稳定可控。本发明用膜分离分离不同分子量的肝素片段，可制得抗Xa效价在95～130IU/mg，活性比为2.5～4.0，分子量为3600～5000D的那屈肝素钙产品，产品质量可达欧洲药典规定的质量标准。本发明工艺产品具有皮下注射时局部血肿现象减少和疼痛状况明显改善等优点，同时具有预防静脉血栓栓塞、治疗冠心病、抗凝血、抗血栓、抗肿瘤、抗炎、抗过敏等作用和调节血脂的功效，疗效显著，使用范围广泛，便于规模化生产。

Description

一种那屈肝素钙制备工艺
技术领域
本发明涉及那屈肝素钙生产工艺。 
背景技术
那屈肝素钙是低分子肝素的钙盐，它是通过解聚从猪小肠粘膜中提取的肝素得到的。肝素广泛存在于动物器官和组织如小肠粘膜、肺等中的一种葡萄糖胺聚糖。肝素具有抗凝、抗炎、抗过敏、抗病毒、抗癌、调节血脂等多种药理活性，但长期使用则可能产生某些不良反应，如出血和诱导血小板减少等。 
低分子肝素(1owmolecular weight heparin，LMWH)是肝素分级或降解而得到的分子质量较小的片段。近10年来。人们对低分子肝素的研究发现，其抗血栓作用优于肝素，具有生物利用度高、体内半衰期长、出血倾向小，口服易吸收等特点。由于低分子肝素有效性和安全性均优于普通肝素，目前已成为肝素类药物研究的热点。普通的肝素类产品都是钠盐型，与钙盐型相比，后者又具有皮下注射时局部血肿现象减少和疼痛状况明显改善等优点，故目前肝素类产品更倾向于制成钙盐型。 
低分子肝素除具备普通肝素的全部药理作用外，其抗Xa与抗Ⅱa强度之比约为3︰1，与普通肝素相比，低分子肝素不只是通过抑制因子Xa和Ⅱa的作用，低分子肝素被血管内皮吸收，可导致组织纤溶蛋白溶解作用，其抗凝作用部分是对纤维蛋白原的溶解作用。低分子肝素可降低凝血酶诱导的血小板凝集力，减少二磷酸腺苷对血小板聚集的促进作用，但对血小板活化和凝集作用的活性较低。 
低分子肝素临床应用：1、预防静脉血栓栓塞；2、对冠心病的治疗作用；3、对扁平苔癣的治疗作用；4、对局部麻醉过程中的预防给药等。 
在低分子肝素钙的制备过程中，一般工艺采用加入氯化钙经过长时间的搅拌来转钙，并且需要经过2次以上的转钙，且转钙过程操作繁琐，用时较长，转钙不完全。 
发明内容
本发明提供一种那屈肝素钙制备工艺，以克服现有技术存在的弊端。 
为实现本发明目的，这种那屈肝素钙制备工艺其特征在于包括以下步骤： 
a. 制降解液
将肝素钠溶于5～8质量倍的纯净水后，用盐酸调节溶液的pH=2～3，再加入重量为肝素钠2.0%～2.5%的亚硝酸钠，然后在10～30℃下搅拌反应2～5h后在2～10℃下静置20～24h；
b. 制还原液
将步骤a制得的降解液用氢氧化钠溶液调节pH到9～11后，加入0.4%～1.0%质量浓度的硼氢化钠还原10～16h后，用氢氧化钠调节溶液pH到6.5～7.0得到还原液；
c. 收集沉淀物
在还原液中加入95%体积浓度的乙醇进行沉淀，收集沉淀物；
d. 氧化
在收集的沉淀物中加入纯净水搅拌溶解后，加入0.2%～1.0%质量浓度的双氧水在25～35℃下氧化，氧化10～24h后加入95%体积浓度的乙醇沉淀，收集沉底物；
e. 离子交换
在步骤d中收集的沉淀物中加入纯净水搅拌溶解后用0.45um的过滤器过滤，再将滤液用阴离子交换柱进行吸附后用洗脱液洗脱，再将收集的洗脱液加入95%体积浓度的的乙醇沉淀，收集沉淀物；
f. 制备那屈肝素钙粗品
在步骤e中收集的沉淀物中加入纯净水搅拌溶解后，加入0.2%～1.0%质量浓度的双氧水在25～35℃下氧化，氧化10～24h后加入95%体积浓度的乙醇进行沉淀，得到达肝素钠粗品；
g. 制备那屈肝素钙精品
将那屈肝素钙粗品依次用1000D的超滤膜进行超滤和除菌处理后得到那屈肝素钙精品；
h. 冻干
将那屈肝素钙精品在-45℃下冻干后得到那屈肝素钙成品。
本发明制得的那屈肝素钙产品主要质量标准如下： 
本发明取得的技术进步：
1、本发明以化学降解法生产那屈肝素钙的方法，其那屈肝素钙收率高，与酶解、双氧水降解工艺比较，那屈肝素钙收率高达75%，且工艺简单，采用离子交换法转钙，转钙过程操作简单，用时较短，转钙完全，原料来源丰富，操作方便，无三废排放，成本较其它方法低，产品质量稳定可控。
2、采用本发明工艺，应用膜分离技术分离不同分子量的肝素片段，可制得抗Xa效价在95～130IU/mg，活性比为2.5～4.0，分子量为3600～5000D的那屈肝素钙产品，其产品质量可达到欧洲药典规定的质量标准。 
3、普通肝素类产品都是钠盐型，与本发明钙盐型相比，本发明工艺产品具有皮下注射时局部血肿现象减少和疼痛状况明显改善等优点。同时，本发明工艺产品具有预防静脉血栓栓塞、治疗冠心病、抗凝血、抗血栓、抗肿瘤、抗炎、抗过敏等作用和调节血脂的功效，疗效显著，使用范围广泛，便于规模化生产。 
附图说明
图1为本发明产品核磁共振氢谱图。 
图2为本发明还原沉淀物中间体紫外图谱。 
具体实施方式
实施例1： 
a. 制降解液
将3Kg肝素钠加入15L～24L纯净水搅拌溶解后，用盐酸调节溶液的pH=2～3，再加入60g亚硝酸钠后，在10～30℃下搅拌反应2～5h后在2～10℃下静置20～24h；
b. 制还原液
在步骤②制得的降解液中用氢氧化钠溶液调节溶液的pH=9～11后，加入18g硼氢化钠还原10～16h，反应完毕后用氢氧化钠调节溶液的pH=6.5～7.0后得到还原液；
c. 收集沉淀物
在还原液中加入95%体积浓度的乙醇进行沉淀后收集沉淀物；
d. 氧化
在收集的沉淀物中加入纯净水搅拌溶解后，加入0.2%～1.0%质量浓度的双氧水在25～35℃下氧化10～24h后加入95%体积浓度的乙醇沉淀，收集沉底物；
e. 离子交换
在步骤d中收集的沉淀物中加入纯净水搅拌溶解后用0.45um的过滤器过滤，再将滤液用离子交换柱进行吸附后用洗脱液洗脱，再将收集的洗脱液加入95%体积浓度的乙醇沉淀后，收集沉淀物；
f. 制备那屈肝素钙粗品
在步骤e中收集的沉淀物中加入纯净水搅拌溶解后，加入0.2%～1.0%质量浓度的双氧水在25～35℃下氧化，氧化10～24h后加入95%体积浓度的乙醇进行沉淀，收集沉淀物得到达肝素钠粗品；
g. 制备那屈肝素钙精品
将收集的那屈肝素钙粗品依次用1000D的超滤膜超滤和除菌处理后得到那屈肝素钙精品；
h. 冻干
将那屈肝素钙精品在-45℃下冻干后得到那屈肝素钙成品2250克。
实施例2：本实施例与实施例1不同之处是肝素钠为2Kg，亚硝酸钠为40g，硼氢化钠为20g。 
实施例3：本实施例与实施例1不同之处为肝素钠为4Kg，亚硝酸钠为80g，硼氢化钠为40g。 
实例检测结果

Claims (1)

1.一种那屈肝素钙制备工艺，其特征在于包括以下步骤：
a. 制降解液
将肝素钠溶于5～8质量倍的纯净水后，用盐酸调节溶液的pH=2～3，再加入重量为肝素钠2.0%～2.5%的亚硝酸钠，然后在10～30℃下搅拌反应2～5h后在2～10℃下静置20～24h；
b. 制还原液
将步骤a制得的降解液用氢氧化钠溶液调节pH到9～11后，加入0.4%～1.0%质量浓度的硼氢化钠还原10～16h后，用氢氧化钠调节溶液pH到6.5～7.0得到还原液；
c. 收集沉淀物
在还原液中加入95%体积浓度的乙醇进行沉淀，收集沉淀物；
d. 氧化
在收集的沉淀物中加入纯净水搅拌溶解后，加入0.2%～1.0%质量浓度的双氧水在25～35℃下氧化，氧化10～24h后加入95%体积浓度的乙醇沉淀，收集沉底物；
e. 离子交换
在步骤d中收集的沉淀物中加入纯净水搅拌溶解后用0.45um的过滤器过滤，再将滤液用阴离子交换柱进行吸附后用洗脱液洗脱，再将收集的洗脱液加入95%体积浓度的的乙醇沉淀，收集沉淀物；
f. 制备那屈肝素钙粗品
在步骤e中收集的沉淀物中加入纯净水搅拌溶解后，加入0.2%～1.0%质量浓度的双氧水在25～35℃下氧化，氧化10～24h后加入95%体积浓度的乙醇进行沉淀，得到达肝素钠粗品；
g. 制备那屈肝素钙精品
将那屈肝素钙粗品依次用1000D的超滤膜进行超滤和除菌处理后得到那屈肝素钙精品；
h. 冻干
将那屈肝素钙精品在-45℃下冻干后得到那屈肝素钙成品。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104072637A (zh) * 2014-07-07 2014-10-01 兆科药业（合肥）有限公司 一种低分子量肝素钙的制备方法
CN104072639A (zh) * 2014-07-16 2014-10-01 南京健友生化制药股份有限公司 一种那曲肝素钙的生产方法
CN104163878A (zh) * 2014-08-13 2014-11-26 南京健友生化制药股份有限公司 一种从肝素钠粗品生产那曲肝素钙的方法
CN111019014A (zh) * 2019-11-22 2020-04-17 苏州二叶制药有限公司 一种那曲肝素钙的制备工艺

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04233902A (ja) * 1990-07-27 1992-08-21 Sanofi Sa ヘパリンカルシウムの製造方法
CN1847268A (zh) * 2005-04-11 2006-10-18 丘比株式会社 低分子肝素或者其盐、含有其的医药组合物及其制造方法
CN101012289A (zh) * 2007-02-01 2007-08-08 高树华 一种低分子量肝素钙生产工艺
CN101519459A (zh) * 2008-02-26 2009-09-02 苏州法思特生物制药科技有限公司 一种超低分子肝素钠(钙)的生产工艺
CN102558393A (zh) * 2011-12-31 2012-07-11 河北常山生化药业股份有限公司 一种达肝素钠制备工艺

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04233902A (ja) * 1990-07-27 1992-08-21 Sanofi Sa ヘパリンカルシウムの製造方法
CN1847268A (zh) * 2005-04-11 2006-10-18 丘比株式会社 低分子肝素或者其盐、含有其的医药组合物及其制造方法
CN101012289A (zh) * 2007-02-01 2007-08-08 高树华 一种低分子量肝素钙生产工艺
CN101519459A (zh) * 2008-02-26 2009-09-02 苏州法思特生物制药科技有限公司 一种超低分子肝素钠(钙)的生产工艺
CN102558393A (zh) * 2011-12-31 2012-07-11 河北常山生化药业股份有限公司 一种达肝素钠制备工艺

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104072637A (zh) * 2014-07-07 2014-10-01 兆科药业（合肥）有限公司 一种低分子量肝素钙的制备方法
CN104072639A (zh) * 2014-07-16 2014-10-01 南京健友生化制药股份有限公司 一种那曲肝素钙的生产方法
CN104072639B (zh) * 2014-07-16 2015-04-22 南京健友生化制药股份有限公司 一种那曲肝素钙的生产方法
CN104163878A (zh) * 2014-08-13 2014-11-26 南京健友生化制药股份有限公司 一种从肝素钠粗品生产那曲肝素钙的方法
CN111019014A (zh) * 2019-11-22 2020-04-17 苏州二叶制药有限公司 一种那曲肝素钙的制备工艺

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