CN103405440A - 一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药制剂领域。公开了一种药物稳定性好,吸收快的复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂及其制备方法。本发明将拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平、吐温80、丙二醇、蔗糖、卡波姆934P、pH调节剂、纯化水以及合适的防腐剂、色素、香精等制成一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂,控制混悬液pH值在3.5~4.0。本发明的有益效果是:该制剂药物稳定,吸收好,给药方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂及其制备方法。
背景技术
在治疗艾滋病的各种方法中,“鸡尾酒疗法”目前已成为标准的抗艾滋病药方。它同时使用3~4种药物,针对艾滋病毒繁殖周期中的不同环节,从而达到全面抑制或杀灭艾滋病毒,治愈艾滋病的目的,经鸡尾酒疗法治疗后,部分病人体内艾滋病病毒可长期保持在检测限以下。用于“鸡尾酒疗法”的复方抗艾滋病药物制剂一般包括抗逆转录病毒药物、蛋白酶抑制剂药物等。在这些药物组合中,由拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平组成的三复方制剂,其疗效确切,是世界卫生组织推荐的“鸡尾酒疗法”组合治疗药物之一。
口服混悬液是将药物溶解或分散在溶媒中形成的液体制剂,相对于固体制剂而言,口服混悬液制剂药物吸收快、起效迅速,患者服用方便。但是复方制剂由于其药物组分复杂,各原料间、原辅料间存在相互作用,其药物稳定性不佳,并且在溶液状态下更会对药物稳定性带来负面影响。目前,国外已有两家公司的拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平三复方片剂上市销售,商品名分别为Prapo-TriAvir、Lamivudine zidovudine nevirapine tablet LP,但是含上述三种活性成分的口服混悬液制剂却未见上市。经研究发现,上述三种活性成分在液体制剂中的稳定性、溶解性不佳,这对产品开发造成很大不利影响。将三种活性成分配制成混悬液(见实施例4),进行稳定性试验,结果表明样品在放置过程中稳定性、溶解性欠佳。经过6个月稳定性加速试验(加速试验条件40℃),混悬液中药物拉米夫定、齐多夫定含量下降,有关物质含量上升;并且药物奈韦拉平溶出下降,结果见表1、2。
表1拉米夫定、齐多夫定和奈韦拉平混悬液稳定性考察结果
表2奈韦拉平溶出考察结果
药物名称 | 0时药物溶出(%) | 加速6个月药物溶出(%) |
奈韦拉平 | 90.25 | 78.16 |
稳定性试验考察结果表明,经过6个月加速试验,拉米夫定含量由100.7%降为96.35%,齐多夫定含量由99.42%降为95.58%,混悬液有关物质由0.57%升为2.53%;奈韦拉平药物溶出由90.25%降为78.16%。上述经加速试验后药物含量、混悬液有关物质、药物溶出的数据变化,一方面是受外部环境的影响,另一方面是药物本身所使用的处方因素,导致药物不稳定,降解或药物晶型变化。药物含量下降、混悬液有关物质升高、药物溶出下降,对患者的用药安全及有效性带来挑战。
发明内容
有鉴于此,本发明的目的在于提供一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂及其制备方法,以解决现有技术中含拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平的抗艾滋病药物组合物溶液剂中的药物稳定性差、吸收不佳的问题。
为了实现上述目的,本发明提供了一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂,包含拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平、吐温80、丙二醇、蔗糖、卡波姆934P、pH调节剂、纯化水,所述拉米夫定含量是15mg/ml、齐多夫定含量是30mg/ml、奈韦拉平含量是20mg/ml,所述口服混悬液的pH值为3.0~4.5。
进一步地,本发明的一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂,其特征在于所述口服混悬液的pH值为3.5~4.0。
本发明中,pH调节剂是盐酸、醋酸、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
本发明中,一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂还含有防腐剂、色素和香精。其中防腐剂是苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中的一种或几种,色素是胭脂红、柠檬黄、日落黄中的一种或几种,香精是草莓香精、香蕉香精、桔子香精、薄荷香精、什锦水果香精中的一种或几种。
本发明中,一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂,其组分和含量百分比 是(g/1000ml):
一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂制备方法,包括如下制备步骤:
A、将处方量蔗糖溶于约500ml纯化水中,搅拌溶解;
B、将处方量拉米夫定、齐多夫定、丙二醇、苯甲酸钠、羟苯乙酯加入上述A溶液中,搅拌溶解,加入0.1%活性炭搅拌10分钟,过滤除去活性炭,加入草莓色素、胭脂红,搅拌溶解;
C、将处方量奈韦拉平、吐温80、卡波姆934P加入上述B溶液中,搅拌混匀,制成混悬液;
D、加入柠檬酸钠或柠檬酸适量,调节上述C混悬液pH值至3.5~4.0,加入纯化水至体积,过滤,流通蒸汽灭菌后灌装即得。
本发明的一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV即艾滋病毒)感染的处理。
发明人对制备的复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂(见实施例1)进行6个月稳定性加速试验(加速试验条件40℃),结果见表3、4。
表3自制样品稳定性考察结果
表4自制样品奈韦拉平溶出考察结果
药物名称 | 0时药物溶出(%) | 加速6个月药物溶出(%) |
奈韦拉平 | 93.71 | 88.54 |
发明人对制备的复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂进行了动物体内药代动力学研究。因奈韦拉平以混悬状态存在于液体制剂中,其吸收的快慢及程度决定了制剂的吸收状况,口服混悬液与片剂粉末的奈韦拉平在动物体内血药浓度结果见图3。
本发明的优点在于:该制剂药物稳定,吸收好,起效快,便于携带,给药方便。
附图说明
图1为不同处方奈韦拉平在水中溶出曲线;
图2为样品HPLC有关物质测定图谱;
图3为混悬液样品与市售片剂动物体内药代动力学图谱(奈韦拉平);
图4为混悬液样品与市售片剂动物体内药代动力学图谱(拉米夫定);
图5为混悬液样品与市售片剂动物体内药代动力学图谱(齐多夫定)。
具体实施方式
以下实施例对本发明的技术方案进行详细描述,但本发明并不仅仅限于该实施例。为了使公众对本发明有彻底的了解,在以下的本发明优选实施例中,详细说明了具体的细节。
药物原辅料相容性研究:
取拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平分别配成溶液或混悬液,用柠檬酸/柠檬酸钠调节至不同pH值,分别放置在60℃隔水式恒温培养箱、低温光照仪内进行高温(60℃)、强光照射(光照强度为4500lx)影响因素实验,于0、5、10天取样,按有关物质检查方法,主成分自身对照法考察其有关物质变化,0天药物含量以100%计,结果见表5、6。
表5拉米夫定/齐多夫定/奈韦拉平在不同pH条件下影响因素试验-1
表6拉米夫定/齐多夫定/奈韦拉平在不同pH条件下影响因素试验-2
拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平原药在pH3.0~4.5条件下稳定性较好。
取拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平原药,分别与丙二醇、吐温80、PEG400、蔗糖、苯甲酸钠、羟苯乙酯、卡波姆934P、羧甲基纤维素钠等辅料两两混匀后,加纯化水配制成溶液或混悬液,调节pH至3.5~4.0,分别放置在60℃隔水式恒温培养箱、低温光照仪内进行高温(60℃)、强光照射(光照强度为4500lx)影响因素实验,于0、5、10天取样,按有关物质检查方法以及主成分自身对照法考察其有关物质变化,结果见表7。
表7拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平原药与各辅料影响因素试验有关物质变化
试验结果显示,药物拉米夫定与辅料羧甲基纤维素钠在高温条件下有关物质上升较快。根据药物相容性试验的结果,初步确定,制剂工艺条件pH应控 制在3.5~4.0;助悬剂避免使用羧甲基纤维素钠。
因此,根据上述试验结果,确定:
实施例1
复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂,其处方组成为(g/1000ml):
制备时:第一步是将处方量蔗糖溶于约500ml纯化水中,搅拌溶解;第二步是将处方量拉米夫定、齐多夫定、丙二醇、苯甲酸钠、羟苯乙酯加入上述第一步制得溶液中,搅拌溶解,加入0.1%活性炭搅拌10分钟,过滤除去活性炭,加入草莓香精、胭脂红,搅拌溶解;第三步是将处方量奈韦拉平、吐温80、卡波姆934P加入上述第二步制得溶液中,搅拌混匀,制成混悬液;第四步是加入柠檬酸或柠檬酸钠适量,调节溶液pH值至3.5~4.0,加入纯化水至体积,过滤,流通蒸汽灭菌后灌装即得。
实施例2
复方抗艾滋病药物混悬液制剂,其处方组成为(g/1000ml):
制备时:第一步是将处方量蔗糖溶于约300ml纯化水中,搅拌溶解;第二步是将处方量拉米夫定、齐多夫定、丙二醇、PEG400、苯甲酸钠加入上述第一步制得溶液中,搅拌溶解,加入0.1%活性炭搅拌10分钟,过滤除去活性炭,加入柠檬香精、柠檬黄,搅拌溶解;第三步是将处方量奈韦拉平、吐温80、卡波姆934P加入上述第二步制得溶液中,搅拌混匀,制成混悬液;第四步是加入柠檬酸或柠檬酸钠适量,调节溶液pH值至3.5~4.0,加入纯化水至体积,过滤,流通蒸汽灭菌后灌装即得。
实施例3
复方抗艾滋病药物混悬液制剂,其处方组成为(g/1000ml):
制备时:第一步是将处方量蔗糖溶于约400ml纯化水中,搅拌溶解;第二步是将处方量拉米夫定、齐多夫定、丙二醇、羟苯甲酯加入上述第一步制得溶液中,搅拌溶解,加入0.1%活性炭搅拌10分钟,过滤除去活性炭,加入薄荷香精、什锦水果香精、日落黄,搅拌溶解;第三步是将处方量奈韦拉平、吐温80、卡波姆934P加入上述第二步制得溶液中,搅拌混匀,制成混悬液;第四步用盐酸或氢氧化钠溶液调节溶液pH值至3.5~4.0,加入纯化水至体积,过滤,流通蒸汽灭菌后灌装即得。
实施例4
复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂,其处方组成为(g/1000ml):
制备时:第一步是将处方量蔗糖溶于约500ml纯化水中,搅拌溶解;第二步是将处方量拉米夫定、齐多夫定、丙二醇、苯甲酸钠、羟苯乙酯加入上述第一步制得溶液中,搅拌溶解,加入0.1%活性炭搅拌10分钟,过滤除去活性 炭,加入草莓香精、胭脂红,搅拌溶解;第三步是将处方量奈韦拉平、卡波姆934P加入上述第二步制得溶液中,搅拌混匀,制成混悬液,加入纯化水至体积,过滤,流通蒸汽灭菌后灌装即得。
复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂的药物含量、溶出度、有关物质及理化性质测定方法如下:
含量测定及有关物质检查
色谱条件选用Welchrom-18C色谱柱(250mm×4.6mm,5μm);确定流动相A:含0.05mol/L醋酸铵溶液[醋酸调节pH(4.8±0.1)]-甲醇,95∶5(v/v);流动相B:甲醇;按表8所示梯度进行洗脱,流速1.0mL/min;检测波长277nm;进样量20μL。理论塔板数按拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平峰计应不低于2000,主峰与相邻杂质峰的分离度>1.5。
表8色谱条件
取样品适量(约相当于含拉米夫定15mg,齐多夫定30mg,奈韦拉平20mg),置于100ml量瓶中,加甲醇20ml,流动相A适量,强力振摇2分钟,超声5分钟,放冷,再用流动相A稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取20μl溶液注入液相色谱仪,记录色谱图。
另取拉米夫定对照品15mg,齐多夫定对照品30mg,奈韦拉平对照品20mg,置于100ml量瓶中,加甲醇20ml,流动相A适量,强力振摇2分钟,使溶解,用流动相A稀释至刻度,作为对照品溶液,同法操作,外标法计算拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平含量。
取样品适量(约相当于含拉米夫定37.5mg,齐多夫定75mg,奈韦拉平50mg),置于100ml量瓶中,加甲醇20ml,流动相A适量,强力振摇2分钟, 超声5分钟,放冷,再用流动相A稀释至刻度,摇匀,滤过,得到供试品溶液;移取供试品溶液1ml置于100ml量瓶中,加流动相A稀释至刻度,摇匀,滤过,得到对照溶液;准确量取上述溶液各20μl,按上述色谱条件进样测定;供试品溶液的色谱图中如出现杂质峰(扣除系统溶剂峰、辅料峰),量取各杂质峰峰面积之和,将之与对照品溶液峰面积比较,得到有关物质含量。
溶出度
取样品6份(10ml混悬液液样品),按浆法检测其溶出度,水为溶出介质1000ml,75r/min转速。分别于5、10、15、30、45分钟后取样,每次取溶液10ml,0.45μm微孔滤膜滤过,准确量取上述溶液20μl,按上述含量测定项下色谱条件进样测定,记录色谱图。另取拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平对照品适量(含拉米夫定15mg,齐多夫定30mg,奈韦拉平20mg),置100ml量瓶中,加溶出介质适量,强力振摇2分钟,超声5分钟,放冷,再用溶出介质稀释至刻度,摇匀,滤过,滤液同法测定。按外标法以峰面积计算,即得各个时刻拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平的溶出量。
沉降体积比
取样品3份,置于带刻度、塞口试管中,塞住管口,振摇30次后放置,分别记录180分钟沉降物的高度(ml),计算沉降体积比。
再分散性
取样品置于带塞口试管中,观察试管中沉降物状态,然后再将试管上下翻转10次,观察沉降物再分散状况。
按表9处方配置混悬液,考察各处方所得沉降体积比、再分散性、奈韦拉平药物溶出、有关物质、药物含量,结果见表10,图1。
表9处方条件(g/1000ml)
表10处方考察
实施例5
取实施例1复方抗艾滋病药物口服混悬液样品,考察其动物体内血药浓度。
受试动物为SD大鼠,体重250~300g。灌胃给药,剂量2ml,同时对照组灌胃给药Lamivudine zidovudine nevirapine tablet LP片剂粉末160mg。给药后分别在20、40、60、120、240及640分钟取血1ml,高氯酸沉淀血浆中的蛋白质,高速离心,取上清液,高效液相色谱法进行血药浓度检测。测定结果见图3、4、5。
综上所述,仅为本发明的较佳实施例而已,并非用来限定本发明实施的范围,凡依本发明权利要求范围所述的形状、构造、特征及精神所为的均等变化与修饰,均应包括于本发明的权利要求范围内。
Claims (11)
1.一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂,其特征在于包含拉米夫定、齐多夫定、奈韦拉平、吐温80、丙二醇、蔗糖、卡波姆934P、pH调节剂、纯化水,所述拉米夫定含量是15mg/ml、齐多夫定含量是30mg/ml、奈韦拉平含量是20mg/ml,所述混悬液的pH值为3.0~4.5。
2.一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂,其特征在于所述混悬液的pH值为3.5~4.0。
3.根据权利要求1或2所述的药物制剂,其特征在于,所述pH调节剂是盐酸、醋酸、磷酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、氨水、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
4.根据权利要求1或2所述的药物制剂,其特征在于,所述pH调节剂是柠檬酸或柠檬酸钠。
5.权利要求1~4所述的一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂,其特征在于还含有防腐剂、色素和香精。
6.根据权利要求5所述的药物制剂,其特征在于,所述防腐剂是苯甲酸钠、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中的一种或几种。
7.根据权利要求5所述的药物制剂,其特征在于,所述色素是胭脂红、柠檬黄、日落黄中的一种或几种。
8.根据权利要求5所述的药物制剂,其特征在于,所述香精是草莓香精、香蕉香精、桔子香精、薄荷香精、什锦水果香精中的一种或几种。
10.权利要求9所述的一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂,其特征在于包括如下制备步骤:
1)将处方量蔗糖溶于约500ml纯化水中,搅拌溶解;
2)将处方量拉米夫定、齐多夫定、丙二醇、苯甲酸钠、羟苯乙酯加入上述1)溶液中,搅拌溶解,加入0.1%活性炭搅拌10分钟,过滤除去活性炭,加入草莓香精、胭脂红搅拌溶解;
3)将处方量奈韦拉平、吐温80、卡波姆934P加入上述2)溶液中,搅拌均匀,制成混悬液;
4)加入柠檬酸钠或柠檬酸钠适量,调节上述3)混悬液pH值至3.5~4.0,加入纯化水至体积,过滤,流通蒸汽灭菌后灌装即得。
11.权利要求1~10所述的一种复方抗艾滋病药物口服混悬液制剂,其特征在于用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV即艾滋病毒)感染的处理。
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