CN103880857A - 银杏叶内酯及其提取制备方法与含其药物制剂 - Google Patents
银杏叶内酯及其提取制备方法与含其药物制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103880857A CN103880857A CN201410146710.5A CN201410146710A CN103880857A CN 103880857 A CN103880857 A CN 103880857A CN 201410146710 A CN201410146710 A CN 201410146710A CN 103880857 A CN103880857 A CN 103880857A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ginkgo leaf
- lactone
- leaf lactone
- bilobalide
- ginkgo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D493/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
本发明涉及一种银杏叶内酯及其制备方法与含其药物制剂,属于医药技术领域。本发明所述银杏叶内酯在体内具有协同作用,可以更好的发挥效用,其可单独或与其他药物制成临床上使用的剂型,如注射液、无菌(冻干)粉针、片剂、胶囊、口服液等,用于治疗缺血性心脑血管疾病、冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛等。此外该银杏叶内酯杂质少,纯度高,可达99.8%以上,并且具有很好的质量稳定性和晶型稳定性,因此本发明所述的银杏叶内酯更有利于保障其药物制剂在临床应用中的疗效和安全性,更适合作为原料药使用。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物及其制备方法与含其药物制剂,尤其涉及一种银杏叶内酯及其制备方法与含其药物制剂,属于医药技术领域。
背景技术
银杏树又称白果树和公孙树,属银杏科银杏属植物,原产我国,是当今地球上最古老的树种之一。银杏叶提取物(EGB)具有独特药理活性和巨大的临床应用价值,应用领域包括医药、品保健品、化妆品、工艺品和植物保护等。大量研究表明,银杏叶的化学成分十分复杂,主要的生物活性成分为黄酮类、萜内酯、聚戊烯醇和多糖类化合物。此外,还含有机酸、烷基酚酸类、氨基酸、甾类、微量元素等。据不完全统计,从银杏叶分离出的化合物有140多种。临床研究表明,银杏叶提取物是三种血管(动脉、静脉和毛细血管)的有效调节剂,能治疗心血管系统疾病、急性脑梗死、单纯性糖尿病视网膜病变,银杏叶多糖的辅助抗肿瘤治疗作用。
萜内酯化合物是银杏叶中一类重要的生物活性物,目前已分离出6种萜内酯,统称为银杏内酯。银杏叶萜内酯为二萜和倍半萜类化合物。二萜类化合物是Nakanishi等于1967年采用1H NMR、CD及其物理、化学手段从银杏叶和皮中分离和鉴定得到的,共有4个二萜类化合物,为ginkgolide A(BN52020)、ginkgolide B(BN52021)、ginkgolide C(BN52022)和ginkgolide M(BN52023),其中ginkgolide M从树皮中分离到。后来Weinges等于1987年从叶中分离出一种新的二萜内酯化合物ginkgolide J(BN52024)。它们都由6个五元环和螺〔4,4〕壬烷碳骨架组成,含有一个叔丁基,区别在于羟基的数目和位置(C-1、C-3或C-7上)不同。倍半萜是Weinges从银杏叶中分离和鉴定,与二萜银杏内酯结构相关的另一类化合物,也称为白果内酯(bilobalide)。因此银杏萜内酯由银杏内酯A、B、C、J、M和白果内酯组成。
深入研究银杏叶有效成分,拓展其临床应用,是新药研发、创新立项的重要途径,如此不仅可提高药物的使用效率、发挥效用,还可以节约有限的资源,给有限的资源以较长的生态恢复期,从而避免了环境的恶化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种银杏叶内酯,该银杏叶内酯具有如下结构:
其中,
R为
A为1/2H2O。
上述银杏叶内酯,其为晶型形式,其X-射线粉末衍射图谱在反射角2θ为9.7±0.2°,10.7±0.2°,15.9±0.2°,16.5±0.2°,17.8±0.2°,18.3±0.2°,19.3±0.2°,19.8±0.2°,20.1±0.2°,21.2±0.2°,24.4±0.2°,25.5±0.2°,25.8±0.2°,26.7±0.2°,27.6±0.2°和29.4±0.2°处有特征峰。
上述银杏叶内酯,其红外光谱在3371±2,3293±2,2713±2,2524±2,1419±2,1343±2,1307±2,1264±2,1151±2,1086±2,1020±2,1008±2,999±2,922±2,900±2,805±2,758±2,740±2,728±2,689±2,672±2,652±2,640±2,598±2,581±2,573±2,531±2,498±2,465±2,457±2,443±2,428±2,422±2,414±2和399±2cm-1处具有特征峰。
上述银杏叶内酯,其在85±2℃具有差示扫描量热测定的吸收转变。
上述银杏叶内酯,其拉曼光谱在3063±2、2923±2、1652±2、1603±2、1527±2、1475±2、1410±2、1397±2、1367±2、1240±2、1159±2、1034±2、1002±2、823±2、114±2cm-1具有特征峰。
上述数据2θ值得测定使用Cu-Ka光源,精度为±0.2°,因此上述“以2θ角度表示的X-射线粉末衍射光谱应定义为2θ±0.2°,代表上述2θ角度所取得值,允许有一定的合理的误差范围,其误差范围为±0.2。同理,红外吸收光谱数据、差示扫描热量分析图谱数据与拉曼光谱数据所取得的值允许有一定的合理的误差范围,其误差范围为±2。
本发明的第二个目的提供一种制备上述银杏叶内酯的方法,该方法包括如下步骤:
在25℃下将牛磺酸加入搅拌着的含有白果内酯的丙酮溶液,20分钟后,减压蒸发反应混合物,得到黄色液体,然后将其中残留的水用异丙醇共沸蒸馏除去,用乙醚研磨所得到的浑浊淡黄色油,然后将其溶解于的70℃的异丙醇中,冷却至、过滤并用50ml异丙醇洗涤并在真空中干燥得黄色结晶固体,即银杏叶内酯。
上述制备银杏叶内酯的方法,所述牛磺酸与白果内酯的摩尔比为3~5:1,优选4:1;丙酮的体积ml/与白果内酯的重量mg比为5~6:1,优选5.5:1;乙醚的体积ml/与白果内酯的重量mg比为2:1;热异丙醇的体积ml/与白果内酯的重量mg比为3:1。
本发明的第三个目的是提供该银杏叶内酯的医药用途,即上述银杏叶内酯在用于制备治疗缺血性心脑血管疾病、冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛药物中的应用。
本发明的第四个目的是提供一种药物制剂,该药物制剂含有上述银杏叶内酯和一种或以上的其他药物、药学上可接受的载体。
上述药物制剂,所述其他药物选自脑血管病用药,如提取自银杏叶的其他活性成分、依达拉奉、七叶皂苷、心血通、氟桂利嗪、丁苯酞;抗癫痫药,如丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平、卡马西平;痴呆治疗药,如奥拉西坦、长春西丁、多奈哌齐、胞磷胆碱、石杉碱甲;其它抗痴呆药,如脑蛋白水解物、脑苷肌肽、脑蛋白水解物、吡拉西坦;抗帕金森病药,如左旋多巴、苄丝肼,复方、溴隐亭、金刚烷胺、卡比多巴、普拉克索;其它神经系统用药,其它神经节甙酯、小牛血去蛋白提取物、神经生长因子。
上述药物制剂,所述药学上可接受的载体选自液体或固体形式的填充剂、扩充剂、溶剂,稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、乳化剂、矫味剂、着色剂、防腐剂等。
上述药物制剂,选自适于临床给药胶囊剂、片剂、颗粒剂、口服液、注射液、粉针剂等。
特别的,上述药物制剂为一种舒血宁注射液,该舒血宁注射液每支含有总黄酮醇苷4.2mg和银杏叶总内酯0.70mg,所述银杏叶总内酯中含有本发明所述的银杏叶内酯。
上述药物制剂中,单位制剂中含有本发明所述银杏叶内酯0.01~5重量份;如为软胶囊制剂时,每粒含有1.2mg、2.4mg或4.8mg,每日三次或两次、每次一粒或两粒服用;如为舒血宁注射液时,其规格为5ml/支,每支含有0.35mg、0.7mg或1.4mg,肌内注射,一次1至2支,一日1至2次;静脉滴注,每日2至4支,用5%葡萄糖注射液稀释250ml或500ml后使用;或遵医嘱。
本发明所述对银杏叶内酯由白果内酯与牛磺酸合成,其中白果内酯为神经系统、精神病的药物,对因年老而出现的呆傻现象有奇异的疗效,也用于治疗神经病、脑病和脊髓病,症状包括:感觉异常,软瘫或麻痹性痴呆,非正常神经反射,肌肉萎缩,肌肉痉挛,震颤,表面性或深度敏感性失调,头痛和四肢痛,语言失调,视力和听力失调,玄晕,神经失调和缺乏集中性,记忆力减退及定向力消失等。牛磺酸是一种特殊的氨基酸,是人体必不可少的一种营养元素,有着平衡健康的奇妙功效。除了眼睛之外,牛磺酸还对其它器官有重要功效。例如,经过研究证实,人体心脏中牛磺酸含量最高。牛磺酸是通过保护心肌而增强心脏功能的。当心肌细胞中钙离子流入量过高时,就会引发冠心病。牛磺酸可以调整心肌细胞中钙离子的量,维持其平衡,实现强心。此外,牛磺酸对肺、肝脏、胃肠等都有保护作用。在日常生活方面,牛磺酸最显著的作用就在于增强免疫力和抗疲劳。牛磺酸可以结合白细胞中的次氯酸并生成无毒性物质,降低次氯酸对白细胞自身的破坏,从而提高人体免疫力。同时,牛磺酸能维持心脏功能,使血液循环正常化,从而消除疲劳生成物,使肌体能有效地产生能量。体内保持恒定的牛磺酸,便能有效地消除疲劳,这是维持人体健康的重要因素。本发明所述银杏叶内酯在体内具有协同作用,可很好的发挥效用,提高了白果内酯的效用。
此外,通过质量和稳定性试验研究,结果表明:本发明所述银杏叶内酯杂质少,纯度高,可达99.8%以上;在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月后,各项质量检测指标无显著变化,X-射线粉末衍射数据与0月图谱数据基本一致,说明该银杏叶内酯具有更好的质量稳定性和晶型稳定性。因此本发明所述的银杏叶内酯更有利于保障其药物制剂在临床应用中的疗效和安全性,更适合作为原料药使用。
附图说明
图1本发明所述银杏叶内酯样品的X-射线粉末衍射图。
图2本发明所述银杏叶内酯样品的红外吸收光谱图。
图3本发明所述银杏叶内酯样品的差示扫描量热法热分析图。
图4本发明所述银杏叶内酯样品的拉曼光谱图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式对本发明作进一步说明,但只是用于帮助理解本发明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明,不对本发明构成任何限制。
实施例1 本发明所述银杏叶内酯的制备
在25℃下将牛磺酸加入搅拌着的含有白果内酯的丙酮溶液,20分钟后,减压蒸发反应混合物,得到黄色液体,然后将其中残留的水用异丙醇共沸蒸馏除去,用乙醚研磨所得到的浑浊淡黄色油,然后将其溶解于的70℃的异丙醇中,冷却至、过滤并用50ml异丙醇洗涤并在真空中干燥得黄色结晶固体491mg,摩尔收率89.44%,即银杏叶内酯。
其中,牛磺酸用量为4mol(500mg),白果内酯用量为1mol(326mg),丙酮用量为1793ml,乙醚的用量为652ml,热异丙醇用量为978ml。
A、元素分析:
测定值:C,41.32%;H,5.21%;N,5.15%;S,11.76%;O,36.55%。
理论值:C,41.53%;H,5.28%;N,5.10%;S,11.66%;O,36.43%。
B、含水量测定:
测定值:1.61%;理论值:1.64%。
C.粉末衍射
采用BrukerD8高级X-射线衍射仪,配置Cu阳极的θ/θ几何形式,初级和次级Soller狭缝,二级单色仪和闪烁检测器,得到的图谱如图1,峰的位置如下9.7°,10.7°,15.9°,16.5°,17.8°,18.3°,19.3°,19.8°,20.1°,21.2°,24.4°,25.5°,25.8°,26.7°,27.6°和29.4°。
D.红外光谱
采用Nicolet710FT-IR分光计,以2cm-1分辨率,得到该银杏叶内酯的矿油分散液的红外吸收光谱。以1cm-1的间隔将数据数字化。得到的光谱见图2所示。峰的位置如下:3371,3293,2713,2524,1419,1343,1307,1264,1151,1086,1020,1008,999,922,900,805,758,740,728,689,672,652,640,598,581,573,531,498,465,457,443,428,422,414和399cm-1。
E.差示扫描量热法热分析
差示扫描量热法热分析图如图3,银杏叶内酯在85.12℃具有差示扫描量热测定的吸收转变。
F.拉曼光谱
拉曼光谱在与NicoletMagna860傅里叶变换红外光谱仪接口的拉曼附件上获得。此附件采用1064mm的激发波长及约0.45W掺钕的钇铝柘榴石(Ndd:YAG)激光器功率。此光谱代表需要4cm-1分辨率的64或128共加扫描。为进行分析,通过将一部分放入5mm直径玻璃管中和将此管安置入光谱仪中而准备好样品。在使用时用硫和环己烷校准光谱仪(的波长)。
得到的光谱见图4所示。峰的位置如下:3063、2923、1652、1603、1527、1475、1410、1397、1367、1240、1159、1034、1002、823、114cm-1。
实施例2 本发明所述银杏叶内酯的制备
在25℃下将牛磺酸加入搅拌着的含有白果内酯的丙酮溶液,20分钟后,减压蒸发反应混合物,得到黄色液体,然后将其中残留的水用异丙醇共沸蒸馏除去,用乙醚研磨所得到的浑浊淡黄色油,然后将其溶解于的70℃的异丙醇中,冷却至、过滤并用50ml异丙醇洗涤并在真空中干燥得黄色结晶固体478mg,摩尔收率87.07%,即银杏叶内酯。
其中,牛磺酸用量为3mol(375mg),白果内酯用量为1mol(326mg),丙酮用量为1630ml,乙醚的用量为652ml,热异丙醇用量为978ml。
A、元素分析:
测定值:C,41.22%;H,5.24%;N,5.17%;S,11.78%;O,36.45%。
理论值:C,41.53%;H,5.28%;N,5.10%;S,11.66%;O,36.43%。
B、含水量测定:
测定值:1.59%;理论值:1.64%。
C.粉末衍射
采用BrukerD8高级X-射线衍射仪,配置Cu阳极的θ/θ几何形式,初级和次级Soller狭缝,二级单色仪和闪烁检测器,峰的位置如下9.6°,10.9°,15.7°,16.7°,17.7°,18.5°,19.3°,19.8°,20.2°,21.2°,24.5°,25.6°,25.6°,26.9°,27.4°和29.6°。
D.红外光谱
采用Nicolet710FT-IR分光计,以2cm-1分辨率,得到该银杏叶内酯的矿油分散液的红外吸收光谱。以1cm-1的间隔将数据数字化。峰的位置如下:3372,3291,2714,2526,1418,1343,1307,1263,1152,1086,1020,1006,999,922,902,805,757,740,728,689,674,652,642,598,582,573,533,498,467,456,443,428,424,415和399cm-1。E.差示扫描量热法热分析
银杏叶内酯在84.15℃具有差示扫描量热测定的吸收转变。
F.拉曼光谱
拉曼光谱在与NicoletMagna860傅里叶变换红外光谱仪接口的拉曼附件上获得。此附件采用1064mm的激发波长及约0.45W掺钕的钇铝柘榴石(Ndd:YAG)激光器功率。此光谱代表需要4cm-1分辨率的64或128共加扫描。为进行分析,通过将一部分放入5mm直径玻璃管中和将此管安置入光谱仪中而准备好样品。在使用时用硫和环己烷校准光谱仪(的波长)。峰的位置如下:3061、2924、1654、1602、1526、1473、1412、1395、1368、1242、1157、1036、1004、825、116cm-1。
实施例3 本发明所述银杏叶内酯的制备
在25℃下将牛磺酸加入搅拌着的含有白果内酯的丙酮溶液,20分钟后,减压蒸发反应混合物,得到黄色液体,然后将其中残留的水用异丙醇共沸蒸馏除去,用乙醚研磨所得到的浑浊淡黄色油,然后将其溶解于的70℃的异丙醇中,冷却至、过滤并用50ml异丙醇洗涤并在真空中干燥得黄色结晶固体486mg,摩尔收率88.52%,即银杏叶内酯。
其中,牛磺酸用量为5mol(625mg),白果内酯用量为1mol(326mg),丙酮用量为1956ml,乙醚的用量为652ml,热异丙醇用量为978ml。
A、元素分析:
测定值:C,41.29%;H,5.29%;N,5.08%;S,11.82%;O,36.58%。
理论值:C,41.53%;H,5.28%;N,5.10%;S,11.66%;O,36.43%。
B、含水量测定:
测定值:1.68%;理论值:1.64%。
C.粉末衍射
采用BrukerD8高级X-射线衍射仪,配置Cu阳极的θ/θ几何形式,初级和次级Soller狭缝,二级单色仪和闪烁检测器,峰的位置如下9.8°,10.6°,15.8°,16.7°,17.9°,18.3°,19.2°,19.8°,20.3°,21.4°,24.3°,25.6°,25.9°,26.8°,27.8°和29.3°。
D.红外光谱
采用Nicolet710FT-IR分光计,以2cm-1分辨率,得到该银杏叶内酯的矿油分散液的红外吸收光谱。以1cm-1的间隔将数据数字化。峰的位置如下:3370,3295,2712,2524,1419,1343,1306,1264,1151,1086,1020,1007,999,922,902,803,758,740,728,689,672,652,641,598,581,572,532,498,466,458,443,429,422,414和397cm-1。E.差示扫描量热法热分析
银杏叶内酯在86.07℃具有差示扫描量热测定的吸收转变。
F.拉曼光谱
拉曼光谱在与NicoletMagna860傅里叶变换红外光谱仪接口的拉曼附件上获得。此附件采用1064mm的激发波长及约0.45W掺钕的钇铝柘榴石(Ndd:YAG)激光器功率。此光谱代表需要4cm-1分辨率的64或128共加扫描。为进行分析,通过将一部分放入5mm直径玻璃管中和将此管安置入光谱仪中而准备好样品。在使用时用硫和环己烷校准光谱仪(的波长)。峰的位置如下:3065、2922、1651、1605、1529、1473、1410、1397、1366、1241、1159、1034、1001、824、114cm-1。
实施例4 本发明所述银杏叶内酯的流动性测定
休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法,休止角越小,说明摩擦力越小,流动性越好。本试验采用注入法(固定漏斗法)测定实施例1-3制备的银杏叶内酯的休止角。将待测样品倒入漏斗,使其轻轻地、均匀地落入圆盘中心,形成一个圆锥体,当物料从粉体斜边沿圆盘边缘中自由落下时停止加料,用量角器测定休止角,测定结果见表1。
表1本发明所述银杏叶内酯的休止角测定结果
样品 | 外观 | 休止角 |
实施例1 | 黄色结晶性粉末 | 28.1 |
实施例2 | 黄色结晶性粉末 | 32.3 |
实施例3 | 黄色结晶性粉末 | 34.5 |
由上表2的试验结果可看出:实施例1-3,也即本发明所述的银杏叶内酯,其晶型颗粒的休止角小于35度,表明流动性良好,可满足生产过程中的流动性需求,适合应用于生产药物制剂及储藏运输,更能满足生产需求。
实施例5 本发明所述银杏叶内酯稳定性考察对比试验
根据(中国药典2010年版二部附录XIX C)相关规定对本发明的银杏叶内酯进行了加速试验。分别取各实施例1至3样品适量,在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月,分别于第0、1、2、3、6个月末分别取样,对样品性状、溶液澄清度、干燥失重、有关物质、含量等稳定性考察指标进行测定和记录,具体数据见下表2:
表2实施例1-3的加速试验结果表
以上试验结果表明:各实施例样品在温度40℃±2℃、相对湿度为75%±5%条件下放置6个月后,各项检测指标均无明显变化,均在规定范围内,说明上述样品均具有良好的稳定性。此外,从上表数据也可看出,本发明所述银杏叶内酯杂质含量少,纯度高,更能保障其药物制剂在临床应用中的疗效和安全性。
另外,取加速试验条件下放置6个月的实施例1本发明所述银杏叶内酯样品,进行检测,如下:
A、元素分析:
测定值:C,41.39%;H,5.21%;N,5.22%;S,11.68%;O,36.40%。
理论值:C,41.53%;H,5.28%;N,5.10%;S,11.66%;O,36.43%。
B、含水量测定:
测定值:1.69%;理论值:1.64%。
C.粉末衍射
采用BrukerD8高级X-射线衍射仪,配置Cu阳极的θ/θ几何形式,初级和次级Soller狭缝,二级单色仪和闪烁检测器,峰的位置如下9.7°,10.6°,15.7°,16.6°,17.9°,18.3°,19.3°,19.8°,20.2°,21.3°,24.2°,25.6°,25.8°,26.8°,27.8°和29.3°。
D.红外光谱
采用Nicolet710FT-IR分光计,以2cm-1分辨率,得到该银杏叶内酯的矿油分散液的红外吸收光谱。以1cm-1的间隔将数据数字化。峰的位置如下:3371,3292,2713,2523,1419,1344,1308,1264,1152,1086,1021,1009,999,923,901,805,758,742,728,689,672,651,641,598,581,575,531,499,465,458,444,428,422,413和401cm-1。E.差示扫描量热法热分析
银杏叶内酯在85.47℃具有差示扫描量热测定的吸收转变。
F.拉曼光谱
拉曼光谱在与NicoletMagna860傅里叶变换红外光谱仪接口的拉曼附件上获得。此附件采用1064mm的激发波长及约0.45W掺钕的钇铝柘榴石(Ndd:YAG)激光器功率。此光谱代表需要4cm-1分辨率的64或128共加扫描。为进行分析,通过将一部分放入5mm直径玻璃管中和将此管安置入光谱仪中而准备好样品。在使用时用硫和环己烷校准光谱仪(的波长)。
峰的位置如下:3061、2923、1652、1604、1527、1475、1412、1397、1367、1240、1160、1034、1002、825、114cm-1。
上表数据表明,实施例1本发明所述银杏叶内酯样品加速试验条件下放置6个月后,与0月图谱特征峰的峰位一致,说明本发明所述银杏叶内酯在加速6个月后晶型未发生变化,非常稳定。
实施例6-8 含有本发明所述银杏叶内酯片剂或胶囊的制备
处方组成:见表3。
表3实施例4-6含有本发明所述银杏叶内酯的片剂或胶囊的处方(单位g)
制备工艺:将本发明所述银杏叶内酯过100目筛备用,将羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁于60-80度条件下干燥4个小时备用;将银杏叶内酯、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁加入到混合机中混合均匀,在全自动胶囊填充剂上进行灌装,制成每粒含银杏叶内酯2.4mg的胶囊;或干法制粒后制成每片含有银杏叶内酯2.4mg片剂。
实施例9-11 含有本发明所述银杏叶内酯注射剂的制备
表4实施例9-11含有本发明所述银杏叶内酯注射剂的处方(单位g)
制备工艺:将本发明所述银杏叶内酯与乙醇、维生素C溶于适量注射用水中,过滤后灌封于安瓿瓶中并灭菌制得每支含有0.70mg的注射液;或置于冻干机中冷冻干燥制得每支含有0.70mg冻干粉针剂型。
以上实施例只是用于帮助理解本发明,使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明,并不用于限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内,所作的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的银杏叶内酯,其特征在于,其为晶型形式,其X-射线粉末衍射图谱在反射角2θ为9.7±0.2°,10.7±0.2°,15.9±0.2°,16.5±0.2°,17.8±0.2°,18.3±0.2°,19.3±0.2°,19.8±0.2°,20.1±0.2°,21.2±0.2°,24.4±0.2°,25.5±0.2°,25.8±0.2°,26.7±0.2°,27.6±0.2°和29.4±0.2°处有特征峰。
3.根据权利要求2所述的银杏叶内酯,其特征在于,其红外光谱在3371±2,3293±2,2713±2,2524±2,1419±2,1343±2,1307±2,1264±2,1151±2,1086±2,1020±2,1008±2,999±2,922±2,900±2,805±2,758±2,740±2,728±2,689±2,672±2,652±2,640±2,598±2,581±2,573±2,531±2,498±2,465±2,457±2,443±2,428±2,422±2,414±2和399±2cm-1处具有特征峰。
4.根据权利要求3所述的银杏叶内酯,其特征在于,其在85±2℃具有差示扫描量热测定的吸收转变。
5.根据权利要求4所述的银杏叶内酯,其特征在于,其拉曼光谱在3063±2、2923±2、1652±2、1603±2、1527±2、1475±2、1410±2、1397±2、1367±2、1240±2、1159±2、1034±2、1002±2、823±2、114±2cm-1具有特征峰。
6.一种制备如权利要求1至5任一权利要求所述的银杏叶内酯的方法,其特征在于,包括如下步骤:
在25℃下将牛磺酸加入搅拌着的含有白果内酯的丙酮溶液,20分钟后,减压蒸发反应混合物,得到黄色液体,然后将其中残留的水用异丙醇共沸蒸馏除去,用乙醚研磨所得到的浑浊淡黄色油,然后将其溶解于的70℃的异丙醇中,冷却至、过滤并用50ml异丙醇洗涤并在真空中干燥得黄色结晶固体,即本发明所述的银杏叶内酯。
7.根据权利要求6所述的制备银杏叶内酯的方法,其特征在于,所述牛磺酸与白果内酯的摩尔比为3~5:1;丙酮的体积ml/与白果内酯的重量mg比为5~6:1;乙醚的体积ml/与白果内酯的重量mg比为2:1;热异丙醇的体积ml/与白果内酯的重量mg比为3:1。
8.权利要求1所述的银杏叶内酯在用于制备治疗缺血性心脑血管疾病、冠心病、心绞痛、脑栓塞、脑血管痉挛药物中的应用。
9.一种药物组合物,其含有如权利要求所述的银杏叶内酯和一种或以上的其他药物,所述其他药物选自脑血管病用药,如提取自银杏叶的其他活性成分、依达拉奉、七叶皂苷、心血通、氟桂利嗪、丁苯酞;抗癫痫药,如丙戊酸钠、托吡酯、拉莫三嗪、奥卡西平、卡马西平;痴呆治疗药,如奥拉西坦、长春西丁、多奈哌齐、胞磷胆碱、石杉碱甲;其它抗痴呆药,如脑蛋白水解物、脑苷肌肽、脑蛋白水解物、吡拉西坦;抗帕金森病药,如左旋多巴、苄丝肼,复方、溴隐亭、金刚烷胺、卡比多巴、普拉克索;其它神经系统用药,其它神经节甙酯、小牛血去蛋白提取物、神经生长因子。
10.一种舒血宁注射液,其每支含有总黄酮醇苷4.2mg、包括权利要求1所述的银杏叶内酯在内的银杏叶总内酯0.70mg。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410146710.5A CN103880857B (zh) | 2014-04-14 | 2014-04-14 | 银杏叶内酯及其提取制备方法与含其药物制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410146710.5A CN103880857B (zh) | 2014-04-14 | 2014-04-14 | 银杏叶内酯及其提取制备方法与含其药物制剂 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103880857A true CN103880857A (zh) | 2014-06-25 |
CN103880857B CN103880857B (zh) | 2016-04-13 |
Family
ID=50950022
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410146710.5A Active CN103880857B (zh) | 2014-04-14 | 2014-04-14 | 银杏叶内酯及其提取制备方法与含其药物制剂 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103880857B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104784222A (zh) * | 2015-05-21 | 2015-07-22 | 张春燕 | 一种含有银杏叶提取物的药物制剂及其制备方法 |
CN105853473A (zh) * | 2016-03-31 | 2016-08-17 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种奥拉西坦的药物组合物及其制备方法 |
WO2019223787A1 (zh) * | 2018-05-25 | 2019-11-28 | 成都百裕制药股份有限公司 | 银杏萜内酯在制备预防和/或治疗震颤的药物、保健品中的用途 |
CN113289020A (zh) * | 2021-05-17 | 2021-08-24 | 福州大学 | 蛋白质二硫键异构酶小分子抑制剂及其应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101829109A (zh) * | 2010-05-12 | 2010-09-15 | 沈阳药科大学 | 具有水通道蛋白调节作用的白果内酯及其衍生物在脑水肿治疗上的新用途 |
CN102764250A (zh) * | 2011-05-06 | 2012-11-07 | 秦引林 | 一种由牛磺酸和银杏内酯a组成的组合物及其用途 |
-
2014
- 2014-04-14 CN CN201410146710.5A patent/CN103880857B/zh active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101829109A (zh) * | 2010-05-12 | 2010-09-15 | 沈阳药科大学 | 具有水通道蛋白调节作用的白果内酯及其衍生物在脑水肿治疗上的新用途 |
CN102764250A (zh) * | 2011-05-06 | 2012-11-07 | 秦引林 | 一种由牛磺酸和银杏内酯a组成的组合物及其用途 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
NAKANISHI, K.等: "Structure of bilobalide, a rare tert-butyl containing sesquiterpenoid related to the C20-ginkgolides", 《J. AM. CHEM. SOC.》, vol. 93, no. 14, 31 December 1971 (1971-12-31), pages 3544 - 3546 * |
T. SUZUKI,等: "Screening of novel nuclear receptor agonists by a convenient reporter gene assay system using green fluorescent protein derivatives", 《PHYTOMEDICINE》, vol. 13, no. 6, 31 December 2006 (2006-12-31), pages 401 - 411, XP028022136, DOI: doi:10.1016/j.phymed.2005.09.003 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104784222A (zh) * | 2015-05-21 | 2015-07-22 | 张春燕 | 一种含有银杏叶提取物的药物制剂及其制备方法 |
CN105853473A (zh) * | 2016-03-31 | 2016-08-17 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种奥拉西坦的药物组合物及其制备方法 |
CN105853473B (zh) * | 2016-03-31 | 2019-12-13 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种奥拉西坦的药物组合物及其制备方法 |
WO2019223787A1 (zh) * | 2018-05-25 | 2019-11-28 | 成都百裕制药股份有限公司 | 银杏萜内酯在制备预防和/或治疗震颤的药物、保健品中的用途 |
CN110522748A (zh) * | 2018-05-25 | 2019-12-03 | 成都百裕制药股份有限公司 | 银杏萜内酯在制备预防和/或治疗震颤的药物、保健品中的用途 |
CN110522748B (zh) * | 2018-05-25 | 2023-08-15 | 成都百裕制药股份有限公司 | 银杏萜内酯在制备预防和/或治疗震颤的药物、保健品中的用途 |
CN113289020A (zh) * | 2021-05-17 | 2021-08-24 | 福州大学 | 蛋白质二硫键异构酶小分子抑制剂及其应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103880857B (zh) | 2016-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN103880857B (zh) | 银杏叶内酯及其提取制备方法与含其药物制剂 | |
Cui et al. | Antihypoxic activities of constituents from Arenaria kansuensis | |
CN104447904B (zh) | 一种口服生物利用度高的稳定天麻素晶体及其制备方法、制剂与应用 | |
CN1931236B (zh) | 一种由丹参和红景天制成的药物组合物 | |
CN102743401A (zh) | 人参二醇皂苷组分在制备防治癫痫药物中的用途 | |
CN102697781B (zh) | 胡芦巴碱作为制备防治糖尿病及其并发症药物的应用 | |
CN104435034A (zh) | 一种三七总皂苷及其制备方法 | |
CN100563662C (zh) | 治疗心血管疾病的中药有效成分组合物及其制备方法 | |
CN101313922A (zh) | 从几种常见植物中获得提取物的方法及该提取物的用途 | |
CN103191198A (zh) | 元胡提取物及其制备方法和用途 | |
CN104998071A (zh) | 一种果上叶复方制剂及其制备方法和检测方法 | |
CN100534427C (zh) | 银杏叶提取物及其制剂 | |
CN101712618B (zh) | 丹酚酸A的β晶型物质、制法以及药物组合物与用途 | |
CN108339000A (zh) | 一种人参属植物提取物及其药物组合物和应用 | |
CN1857385B (zh) | 一种治疗颈椎病的药物组合物及其制备方法 | |
CN102670670B (zh) | 一种高银杏萜类内酯含量的银杏达莫注射液的制备方法 | |
CN100467025C (zh) | 积雪草总苷、积雪草苷或羟基积雪草苷在制备防治心、脑血管疾病药物中的用途 | |
CN101396492A (zh) | 云南红药胶囊中毒性成分滇乌碱的质量控制方法 | |
CN101904894B (zh) | 独一味总苷在制备药物中的用途 | |
CN102552210B (zh) | 一种恩替卡韦胶囊组合物及其制备方法 | |
CN105030716B (zh) | 咖啡因药物组合物及其制备方法 | |
CN100434091C (zh) | 胡芦巴提取物及其制备方法和应用 | |
CN102614243A (zh) | 山茱萸总苷的提取方法及其在制备耐缺氧药物中的应用 | |
CN105853347A (zh) | 一种左卡尼汀的组合物及其制备方法 | |
CN111588763A (zh) | 血栓通脉药物、制备方法及含量测定方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |