CN103396381B - 一种氢氯噻嗪的生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药生产技术领域，特别涉及一种氢氯噻嗪的生产方法。以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺和甲醛为原料，于90～100℃下反应0.5-1.5小时，反应液降温后脱色、调节pH值为5.5～7.0，之后分离纯化即得氢氯噻嗪。本发明生产方法工艺简单，适合工业化生产；整个工艺在水相中进行，反应条件温和，安全系数大大提高；生产周期短，基本上控制在50小时左右；整个生产过程对环境污染小；合成的氢氯噻嗪纯度高。
Description
技术领域
本发明属于医药生产技术领域，特别涉及一种氢氯噻嗪的生产方法。
背景技术
氢氯噻嗪，化学名称6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，是利尿药、抗高血压药。主要适用于心原性水肿、肝原性水肿和肾性水肿，如肾病综合征、急性肾小球肾炎、慢性肾功能衰竭以及肾上腺皮质激素与雌激素过多引起的水肿、高血压以及尿崩症等。长期应用时宜适当补充钾盐。
发明内容
本发明的目的是提供一种氢氯噻嗪的生产方法，工艺简单，条件温和，对环境污染小。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种氢氯噻嗪的生产方法，以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺和甲醛为原料，于90～100℃下反应0.5-1.5h，反应液降温后脱色、调节pH值为5.5～7.0，之后分离纯化即得氢氯噻嗪。
4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺和甲醛的投料物质的量比为1：0.3-0.4。
先将4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺溶液升温至50-100℃，然后滴加入甲醛溶液。
滴加甲醛溶液时，缓慢进行，以0.5kg甲醛溶液控制在2h左右为宜。
4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺溶液和甲醛溶液反应完毕后降温至10-20℃。
降温后加入活性炭以及氢氧化钠，20～60℃下搅拌脱色20-30min，之后保温过滤。
4-氨基-6-氯-1.3-苯二磺酰胺：氢氧化钠的投料质量比为1:0.1-0.5。
脱色、调节pH值后，冷却降温至20℃以下，离心分离后固形物用纯化水洗涤，干燥后即得氢氯噻嗪。
所述反应的化学式如下：
4-氨基-6-氯-1.3-苯二磺酰胺溶液的质量浓度以10-20%为宜，甲醛溶液的质量浓度以36-38%为宜。
本发明与现有技术相比，具有如下优点：
本发明生产方法工艺简单，适合工业化生产；整个工艺在水相中进行，反应条件温和，安全系数大大提高；生产周期短，基本上为50小时左右；整个生产过程对环境污染小；合成的氢氯噻嗪纯度高。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例1
将1千克4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺与5千克纯化水混合，搅拌加热，升温至50℃后滴加0.5千克质量浓度为37%的甲醛溶液，约两小时滴加完毕。于90℃下反应1小时。降温至20℃，加入0.5千克氢氧化钠、0.07千克药用炭，30℃下搅拌脱色30分钟，保温过滤。滤液搅拌调pH值7.0，冷却降温至20℃以下，离心脱水，并用少量纯化水淋洗，甩干得湿精品。经烘干粉碎混合后包装。
产品为白色结晶性粉末，用高效液相色谱进行检测，与氢氯噻嗪标准品主峰的保留时间一致；紫外光谱进行检测，在273nm与323nm处有最大吸收，且273nm波长处的吸光度与323nm波长处的吸光度比值为5.4；与氢氯噻嗪标准品的红外吸收图谱一致。
产品中残留的甲醇不超过0.3%，乙醇不超过0.5%，干燥失重不超过0.5%，炽灼残渣不超过0.1%，酸碱度、氯化物、重金属以及微生物限度都符合《中国药典》2010年版的规定。按干燥品计算，C7H8ClN3O4S2含量为98.4%。
实施例2
将1千克4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺与7.5千克纯化水混合，搅拌加热，升温至100℃滴加0.5千克甲醛溶液，约两小时滴加完毕。于95℃下反应1小时。降温至20℃，加入0.4千克氢氧化钠、0.07千克药用炭，40℃下搅拌脱色30分钟，保温过滤。滤液搅拌调pH值6.0，冷却降温至20℃以下，离心脱水，并用少量纯化水淋洗，甩干得湿精品。经烘干粉碎后包装，得氢氯噻嗪成品。
产品为白色结晶性粉末，用高效液相色谱进行检测，与氢氯噻嗪标准品主峰的保留时间一致；紫外光谱进行检测，在273nm与323nm处有最大吸收，且273nm波长处的吸光度与323nm波长处的吸光度比值为5.5；与氢氯噻嗪标准品的红外吸收图谱一致。
产品中残留的甲醇不超过0.3%，乙醇不超过0.5%，干燥失重不超过0.5%，炽灼残渣不超过0.1%，酸碱度、氯化物、重金属以及微生物限度都符合《中国药典》2010年版的规定。按干燥品计算，C7H8ClN3O4S2含量为99.0%。
实施例3
将1千克4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺与10千克纯化水混合，搅拌加热，升温至80℃滴加0.5千克甲醛溶液，约两小时滴加完毕。于100℃下反应0.5小时。降温至15℃，加入0.3千克氢氧化钠、0.07千克药用炭，60℃下搅拌脱色30分钟，保温过滤。滤液搅拌调pH值5.5，冷却降温至20℃以下，离心脱水，并用少量纯化水淋洗，甩干得湿精品。经烘干粉碎后包装，得氢氯噻嗪成品。
产品为白色结晶性粉末，用高效液相色谱进行检测，与氢氯噻嗪标准品主峰的保留时间一致；紫外光谱进行检测，在273nm与323nm处有最大吸收，且273nm波长处的吸光度与323nm波长处的吸光度比值为5.7；与氢氯噻嗪标准品的红外吸收图谱一致。
产品中残留的甲醇不超过0.3%，乙醇不超过0.5%，干燥失重不超过0.5%，炽灼残渣不超过0.1%，酸碱度、氯化物、重金属以及微生物限度都符合《中国药典》2010年版的规定。按干燥品计算，C7H8ClN3O4S2含量为99.2%。
Claims (3)
1.一种氢氯噻嗪的生产方法，其特征在于，以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺和甲醛为原料，于90~100℃下反应0.5-1.5小时，反应液反应完毕后降温至10-20℃，降温后脱色、调节pH值为5.5~7.0，之后分离纯化即得氢氯噻嗪；其中，降温后加入活性炭以及氢氧化钠，20～60℃下搅拌脱色20-30min，之后保温过滤，4-氨基-6-氯-1.3-苯二磺酰胺与氢氧化钠的投料质量比为1:0.1-0.5；先将4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺溶液升温至50-100℃，然后滴加入甲醛溶液。
2.如权利要求1所述的氢氯噻嗪的生产方法，其特征在于，4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺和甲醛的投料物质的量比为1：0.3-0.4。
3.如权利要求1或2所述的氢氯噻嗪的生产方法，其特征在于，脱色、调节pH值后，冷却降温至20℃以下，离心分离后固形物用纯化水洗涤，干燥后即得氢氯噻嗪。
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