CN103394076A - 一种人血白蛋白的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种人血白蛋白的制备工艺，采用低温乙醇分离法，以人血浆为原料，分别进行血浆溶解；组分I制作；组分II+III制作；组分IV制作；组分V制作；组分V精制；超滤；稀配；巴氏灭活；蛋白除菌分装；制品孵育；成品包装；本发明采用压滤技术进行固液分离，显著提高白蛋白收率>29g/L血浆，纯度>98%和制品的稳定性。通过采用Zetaplus深层滤芯过滤结合延长巴氏灭活时间，有效地控制了制品的PKA水平至<20IU/ml，降低了制品中热源超标和病毒感染的风险。工艺过程中使用2种梯度浓度的氯化钠溶液超滤，不仅可以控制制品中的乙醇残留量至<0.025%，而且能够有效将铝残留量降到最低至<50μg/L。
Description
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，涉及蛋白质药物的分离及纯化工艺，特别是涉及一种人血白蛋白的制备工艺。
背景技术
人血白蛋白是血液制剂的主要产品，也是血浆蛋白生产工艺主干的最终产物。白蛋白在肝细胞合成速度极快，具有分子相对小(分子量66250)、表面积相对较大，分子构形比较对称，结构简单、牢固、富韧性等特点。白蛋白对失血性休克，严重烧伤，脑水肿，肝肾疾病的血症有重要作用。自从Cohn等人于40年代创立低温乙醇人血浆蛋白分离技术以来，血浆蛋白的工业化大生产取得了长足的进展。
目前采用低温乙醇分离法生产人血白蛋白的厂家，多数存在白蛋白得率低，产品稳定性差，纯度低，其他部分指标容易不达标，如PKA含量，铝残留量，多聚体含量等。出现以上不足的主要原因还是制备工艺的不合理。目前大多数制备工艺中分离组分多采用离心分离法，而组分在高速离心过程中，因离心机的升温作用容易造成部分应沉淀的杂蛋白溶解而无法除去，留下了不稳定因素。二者高速的离心过程，产生强大的离心剪切力，易破坏蛋白质的分子结构，势必降低白蛋白的得率，影响制品的纯度。
现有低温乙醇分离法中因原料血浆保存不当，白蛋白制备过程中反复溶解和制备组分沉淀引起部分蛋白变性，皆会引起激肽释放酶原激活剂（PKA）升高。当人体输注PKA含量超标的人血白蛋白时，将引起血管舒张、毛细血管通透性增加、血压下降等不良反应。
现有白蛋白制备工艺中，皆有超滤技术的应用，但主要使用单一溶液进行透析，仅能很好地将乙醇残留量控制在要求范围内，而不能有效将铝残留量降到最低，以确保制品在有效期内铝残留量不超标。铝可能具有引发低血色素性贫血、老年痴呆症、骨软化病和慢性肾功能损害等危险性。2010年版中国药典收入了人血白蛋白制品铝残留量的要求，质量标准与欧洲药典一致（≤200μg/L）。
发明内容
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种人血白蛋白的制备工艺，能提高白蛋白的得率和稳定性，保证产品的质量。
为解决现有技术中的问题，本发明主要从以下几个方面入手：
1、采用压滤技术替代传统的离心技术进行固液分离，控制进液压力最高不超过0.20Mpa。
2、采用Zetaplus深层滤芯过滤结合延长巴氏灭活时间，降低人血白蛋白制品中的激肽释放酶原激活剂（PKA）含量。
3、采用超滤技术，分别使用2种梯度浓度的氯化钠溶液超滤，提高制品质量。
本发明所采用的技术方案是：一种人血白蛋白的制备工艺，采用低温乙醇分离法，以人血浆为原料，分别进行血浆溶解；组分I制作；组分II+III制作；组分IV制作；组分V制作；组分V精制；超滤；稀配；巴氏灭活；蛋白除菌分装；制品孵育；成品包装；其特征在于： 所述组分II+III制作、组分IV制作、组分V制作和组分V精制中采用压滤技术替代传统的离心技术进行固液分离，控制进液压力最高不超过0.20Mpa；白蛋白收率>29g/L血浆，纯度>98%。
所述组分V精制中采用Zetaplus深层滤芯过滤，提高对内毒素和病毒的脱除能力，吸附制品中带负电的凝血因子XIIa，降低人血白蛋白制品中的激肽释放酶原激活剂（PKA）含量。
所述超滤中采用超滤技术将组分V纯化液浓缩至蛋白含量为15%以上，通过使用2种梯度浓度的氯化钠溶液超滤，控制制品中的乙醇残留量≤0.025%，铝残留量<50μg/L。
所述巴氏灭活中巴氏灭活的时间为12个小时，将制品中的PKA含量降到<20IU/ml。
优选：
所述组分II+III制作：取组分I 上清液，加pH4.0缓冲液调节组分I上清液的pH值为6.80—6.85，控制流速不超过1.0升/分钟；添加低于－15℃的95％乙醇至乙醇体积比浓度为20％，流速为1.0—1.2升/分钟，温度控制在－4—－6℃；加完乙醇后，pH为6.80—7.00；搅拌120分钟以上后，静置60分钟以上，再开启搅拌，按每升反应液加入17—19g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分Ⅱ+Ⅲ沉淀和组分Ⅱ+Ⅲ上清液；组分Ⅱ+Ⅲ沉淀用于制备免疫球蛋白，组分Ⅱ+Ⅲ上清液进入下一步工序。
所述组分IV制作：取组分Ⅱ+Ⅲ上清液，加pH4.0缓冲液调节组分Ⅱ+Ⅲ上清液的pH值为5.70—5.90，控制流速不超过1.0升/分钟，温度控制在－4—－6℃；添加低于－15℃的95％乙醇至乙醇体积比浓度为40％，流速为1.0—1.2升/分钟；加完乙醇后，pH为5.90—6.10；搅拌120分钟以上后，静置60分钟以上，再开启搅拌，按每升反应液加入14—16g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分IV沉淀和组分IV上清液；组分IV沉淀废弃，组分IV上清液进入下一步工序。
所述组分V制作：取组分IV上清液，加pH4.0缓冲液调节组分IV上清液的pH值为4.80—5.00，控制流速不超过1.0升/分钟，温度控制在－8℃以下，搅拌120分钟以上后，再按每升反应液加入3.5—4.5g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分V沉淀和组分V上清液；组分V上清液转移至酒精回收塔回收酒精，组分V沉淀进入下一步工序。
所述组分V精制：取组分V沉淀用4.8—5.2倍注射用水充分溶解，加pH4.0缓冲液调节组分V沉淀溶解液的pH值为4.50—4.60，控制流速不超过1.0升/分钟；添加低于－15℃的25％乙醇至乙醇体积比浓度为10％，流速为1.0—1.2升/分钟，温度控制在－2—－3℃；搅拌120分钟以上后，再按每升反应液加入18—22g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa；滤液用Zetaplus深层滤芯过滤，得到组分V纯化液，过滤过程中，进液压力最高不超过0.20Mpa。
所述超滤：超滤过程中控制进液压不大于0.45Mpa，回流压不大于0.30Mpa，进液压与回流压压差大于0.10Mpa；将组分V纯化液浓缩至蛋白含量为15%以上，浓缩结束后，依次用4倍体积的2—8℃的0.85%氯化钠溶液和5倍体积的2—8℃的0.5%氯化钠溶液进行等体积透析；透析结束后，将蛋白浓度浓缩至20%以上；使用1mol/L NaHCO3调节蛋白液的pH值至6.90—7.10。
所述巴氏灭活：稀配液搅拌均匀后，使用60.5℃的夹套循环水升温，当蛋白液温度升至59.5℃时，开始计时，进行59.5—60.5℃灭活12h；灭活完后，将蛋白液温度降至20—30℃。
本发明所述的组分概念为：组分I；组分II+III；组分IV为所属技术领域的通用分类方法；在本发明中是也是按通用分类方法分类后物质的名称，并不是指单纯的序号。
本发明的有益效果：
本发明有益效果：
一、创新的技术具有以下优点：
1、所述组分II+III制作、组分IV制作、组分V制作和组分V精制中皆采用压滤技术替代传统的离心技术进行固液分离，控制进液压力最高不超过0.20Mpa。采用压滤法，其进液速度不需随时调节，出液温度几乎不变，不易导致蛋白变性。而且，压滤过程中使用的助滤剂（如硅藻土等）可以吸附一定的杂质，压滤结束后，还可以通过冲洗滤饼降低沉淀中的杂质。因此，压滤法能显著增加白蛋白收率（>29g/L血浆）、纯度（>98%），提高制品外观质量，分离出来的白蛋白质量稳定，临床使用安全性高。
2、所述组分V精制中采用Zetaplus深层滤芯过滤，该滤芯由著名的滤芯生产商3M公司旗下CUNO公司生产，材质是由木质纤维加无机助滤剂以带正电位树脂固着而成，能够静电吸附带负电的物质于纤维表面。本发明中采用该滤芯对内毒素和病毒有一定的脱除能力，而且能够吸附制品中带负电的凝血因子XIIa，降低人血白蛋白制品中的激肽释放酶原激活剂（PKA）含量，为患者安全用药提供了可靠保证。
3、所述超滤中采用超滤技术将组分V纯化液浓缩至蛋白含量为15%以上，浓缩结束后，依次用4倍体积的2—8℃的0.85%氯化钠溶液和5倍体积的2—8℃的0.5%氯化钠溶液进行等体积透析。通过使用2种梯度浓度的氯化钠溶液超滤，不仅可以控制制品中的乙醇残留量（≤0.025%），而且能够有效将铝残留量降到最低（<50μg/L），确保制品在有效期内铝残留量不超标。
4、所述巴氏灭活中巴氏灭活的时间较现有技术延长了2个小时，由于一定的温度对PKA具有灭活作用，本发明在巴氏灭活过程中延长2个小时，对蛋白分子活性、各项理化指标及蛋白收率均影响较小，但对PKA的灭活效果较好，结合组分V精制中采用Zetaplus深层滤芯过滤，能够将制品中的PKA含量降到很低的水平（<20IU/ml）。
二、本发明与现有技术对比：
使用本发明制备的人血白蛋白与现有技术相比具有明显的优势，主要表现在白蛋白收率>29g/L血浆，高于行业内现有水平。其他主要技术指标，如纯度、多聚体含量、激肽释放酶原激活剂（PKA）含量等，也均超过国家标准。部分技术指标与《中国药典》2010版三部标准对比如下：
| 主要技术指标 | 《中国药典》2010版三部 | 本发明 |
| 纯度 | ≥96% | >98% |
| 多聚体含量 | ≤5.0% | <3.0% |
| 铝残留量 | ≤200μg/L | <50μg/L |
| 激肽释放酶原激活剂（PKA）含量 | ≤35IU/ml | <20IU/ml |
具体实施方式
实施例1：
一、 基本要求
1、 原料血浆的采集和质量应符合“血液制品生产用人血浆”
2、 生产设备管路期间应清洁消毒等。
二、主要试剂配制
1、 pH4.0缓冲液：取65.6g无水醋酸钠用适量注射用水充分溶解，加冰醋酸244.9ml，加注射用水至1L混匀。
2、 1mol/L碳酸氢钠溶液：取84g碳酸氢钠用适量注射用水充分溶解，加注射用水至1L混匀。
3、 50%乙醇溶液：接取95%乙醇0.474kg，加注射用水至1kg搅拌均匀。
4、 25%乙醇溶液：接取95%乙醇0.220kg，加注射用水至1kg搅拌均匀。
5、 0.85%氯化钠透析液：取8.5g氯化钠用适量注射用水充分溶解，加注射用水至1L搅拌均匀。
6、 0.5%氯化钠透析液：取5g氯化钠用适量注射用水充分溶解，加注射用水至1L搅拌均匀。
三、工艺流程
1、血浆溶解：将原料血浆，先用温度低于30℃的75％酒精喷淋，再用温度低于30℃注射用水冲洗尽酒精并吹干，然后将原料血浆破袋后输送到融浆罐，用30—35℃的水进行夹层循环融浆，血浆融化后，及时停止水循环，把血浆温度控制在0—4℃之间，离心分离沉淀，去除沉淀后的血浆输送至反应罐进行提取分离；
2、组分I制作：血浆进入反应罐后，计量、启动搅拌并控制血浆的温度在0—1℃之间，滴加pH4.0缓冲液，控制流速不超过1.0升/分钟，调节pH值为6.80—7.00。添加低于－15℃的50％乙醇至乙醇体积比浓度为 8％，流速为1.0—1.2升/分钟，温度控制在-1—-3℃。加完乙醇后进行离心，离心得组分I沉淀和组分I上清液，组分I沉淀用于制备人纤维蛋白原，组分I 上清液进入下一步工序。
3、 组分II+III制作：取组分I 上清液，加pH4.0缓冲液调节组分I上清液的pH值为6.80—6.85，控制流速不超过1.0升/分钟。添加低于－15℃的95％乙醇至乙醇体积比浓度为20％，流速为1.0—1.2升/分钟，温度控制在－4—－6℃。加完乙醇后，pH为6.80—7.00。搅拌120分钟以上后，静置60分钟以上，再开启搅拌，按每升反应液加入18g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分Ⅱ+Ⅲ沉淀和组分Ⅱ+Ⅲ上清液。组分Ⅱ+Ⅲ沉淀用于制备免疫球蛋白，组分Ⅱ+Ⅲ上清液进入下一步工序。
4、组分IV制作：取组分Ⅱ+Ⅲ上清液，加pH4.0缓冲液调节组分Ⅱ+Ⅲ上清液的pH值为5.70—5.90，控制流速不超过1.0升/分钟，温度控制在－4—－6℃。添加低于－15℃的95％乙醇至乙醇体积比浓度为40％，流速为1.0—1.2升/分钟。加完乙醇后，pH为5.90—6.10。搅拌120分钟以上后，静置60分钟以上，再开启搅拌，按每升反应液加入15g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分IV沉淀和组分IV上清液。组分IV沉淀废弃，组分IV上清液进入下一步工序。
5、组分V制作：取组分IV上清液，加pH4.0缓冲液调节组分IV上清液的pH值为4.80—5.00，控制流速不超过1.0升/分钟，温度控制在－8℃以下，搅拌120分钟以上后，再按每升反应液加入4g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分V沉淀和组分V上清液。组分V上清液转移至酒精回收塔回收酒精，组分V沉淀进入下一步工序。
6、组分V精制：取组分V沉淀用5倍注射用水充分溶解，加pH4.0缓冲液调节组分V沉淀溶解液的pH值为4.50—4.60，控制流速不超过1.0升/分钟。添加低于－15℃的25％乙醇至乙醇体积比浓度为10％，流速为1.0—1.2升/分钟，温度控制在－2—－3℃。搅拌120分钟以上后，再按每升反应液加入20g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa。滤液用Zetaplus深层滤芯过滤，得到组分V纯化液，过滤过程中，进液压力最高不超过0.20Mpa。
7、超滤：超滤过程中控制进液压不大于0.45Mpa，回流压不大于0.30Mpa，进液压与回流压压差大于0.10Mpa。将组分V纯化液浓缩至蛋白含量为15%以上，浓缩结束后，依次用4倍体积的2—8℃的0.85%氯化钠溶液和5倍体积的2—8℃的0.5%氯化钠溶液进行等体积透析。透析结束后，将蛋白浓度浓缩至20%以上。使用1mol/L NaHCO3调节蛋白液的pH值至6.90—7.10。
8、稀配：按20%蛋白浓度进行稀配，分别加入保护剂辛酸钠至0.16mmol/g蛋白浓度和氯化钠至最终原液145mmol/L，补加注射用水至最终稀配量，搅拌均匀。
9、巴氏灭活：稀配液搅拌均匀后，使用60.5℃的夹套循环水升温，当蛋白液温度升至59.5℃时，开始计时，进行59.5—60.5℃灭活12h。灭活完后，将蛋白液温度降至20—30℃。
10、蛋白除菌分装：将灭活后的蛋白液用0.2μm的除菌滤芯进行除菌过滤，按要求灌装。
11、制品孵育：将灌装后制品移至30—32℃孵放间孵育14天，孵育完后，进行成品检定。
12、成品包装：将检定合格的产品进行包装。
Claims (10)
1.一种人血白蛋白的制备工艺，采用低温乙醇分离法，以人血浆为原料，分别进行血浆溶解；组分I制作；组分II+III制作；组分IV制作；组分V制作；组分V精制；超滤；稀配；巴氏灭活；蛋白除菌分装；制品孵育；成品包装；其特征在于： 所述组分II+III制作、组分IV制作、组分V制作和组分V精制中采用压滤技术替代传统的离心技术进行固液分离，控制进液压力最高不超过0.20Mpa；白蛋白收率>29g/L血浆，纯度>98%。
2. 根据权利要求1所述的一种人血白蛋白的制备工艺，其特征在于：所述组分V精制中采用Zetaplus深层滤芯过滤，提高对内毒素和病毒的脱除能力，吸附制品中带负电的凝血因子XIIa，降低人血白蛋白制品中的激肽释放酶原激活剂PKA含量。
3.根据权利要求1或2所述的一种人血白蛋白的制备工艺，其特征在于：所述超滤中采用超滤技术将组分V纯化液浓缩至蛋白含量为15%以上，通过使用2种梯度浓度的氯化钠溶液超滤，控制制品中的乙醇残留量≤0.025%，铝残留量<50μg/L。
4.根据权利要求1或2所述的一种人血白蛋白的制备工艺，其特征在于：所述组分II+III制作：取组分I 上清液，加pH4.0缓冲液调节组分I上清液的pH值为6.80—6.85，控制流速不超过1.0升/分钟；添加低于－15℃的95％乙醇至乙醇体积比浓度为20％，流速为1.0—1.2升/分钟，温度控制在－4—－6℃；加完乙醇后，pH为6.80—7.00；搅拌120分钟以上后，静置60分钟以上，再开启搅拌，按每升反应液加入17—19g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分Ⅱ+Ⅲ沉淀和组分Ⅱ+Ⅲ上清液；组分Ⅱ+Ⅲ沉淀用于制备免疫球蛋白，组分Ⅱ+Ⅲ上清液进入下一步工序。
5.根据权利要求1或2所述的一种人血白蛋白的制备工艺，其特征在于：所述组分IV制作：取组分Ⅱ+Ⅲ上清液，加pH4.0缓冲液调节组分Ⅱ+Ⅲ上清液的pH值为5.70—5.90，控制流速不超过1.0升/分钟，温度控制在－4—－6℃；添加低于－15℃的95％乙醇至乙醇体积比浓度为40％，流速为1.0—1.2升/分钟；加完乙醇后，pH为5.90—6.10；搅拌120分钟以上后，静置60分钟以上，再开启搅拌，按每升反应液加入14—16g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分IV沉淀和组分IV上清液；组分IV沉淀废弃，组分IV上清液进入下一步工序。
6.根据权利要求1或2所述的一种人血白蛋白的制备工艺，其特征在于：所述组分V制作：取组分IV上清液，加pH4.0缓冲液调节组分IV上清液的pH值为4.80—5.00，控制流速不超过1.0升/分钟，温度控制在－8℃以下，搅拌120分钟以上后，再按每升反应液加入3.5—4.5g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分V沉淀和组分V上清液；组分V上清液转移至酒精回收塔回收酒精，组分V沉淀进入下一步工序。
7.根据权利要求1或2所述的一种人血白蛋白的制备工艺，其特征在于：所述组分V精制：取组分V沉淀用4.8—5.2倍注射用水充分溶解，加pH4.0缓冲液调节组分V沉淀溶解液的pH值为4.50—4.60，控制流速不超过1.0升/分钟；添加低于－15℃的25％乙醇至乙醇体积比浓度为10％，流速为1.0—1.2升/分钟，温度控制在－2—－3℃；搅拌120分钟以上后，再按每升反应液加入18—22g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa；滤液用Zetaplus深层滤芯过滤，得到组分V纯化液，过滤过程中，进液压力最高不超过0.20Mpa。
8.根据权利要求3所述的一种人血白蛋白的制备工艺，其特征在于：所述超滤：超滤过程中控制进液压不大于0.45Mpa，回流压不大于0.30Mpa，进液压与回流压压差大于0.10Mpa；将组分V纯化液浓缩至蛋白含量为15%以上，浓缩结束后，依次用4倍体积的2—8℃的0.85%氯化钠溶液和5倍体积的2—8℃的0.5%氯化钠溶液进行等体积透析；透析结束后，将蛋白浓度浓缩至20%以上；使用1mol/L NaHCO3调节蛋白液的pH值至6.90—7.10。
9.根据权利要求1或2所述的一种人血白蛋白的制备工艺，其特征在于：所述巴氏灭活：稀配液搅拌均匀后，使用60.5℃的夹套循环水升温，当蛋白液温度升至59.5℃时，开始计时，进行59.5—60.5℃灭活12h；灭活完后，将蛋白液温度降至20—30℃。
10.根据权利要求1或2所述的一种人血白蛋白的制备工艺，其特征在于制备工艺如下：
（1）、血浆溶解：将原料血浆，先用温度低于30℃的75％酒精喷淋，再用温度低于30℃注射用水冲洗尽酒精并吹干，然后将原料血浆破袋后输送到融浆罐，用30—35℃的水进行夹层循环融浆，血浆融化后，及时停止水循环，把血浆温度控制在0—4℃之间，离心分离沉淀，去除沉淀后的血浆输送至反应罐进行提取分离；
（2）、组分I制作：血浆进入反应罐后，计量、启动搅拌并控制血浆的温度在0—1℃之间，滴加pH4.0缓冲液，控制流速不超过1.0升/分钟，调节pH值为6.80—7.00；添加低于－15℃的50％乙醇至乙醇体积比浓度为 8％，流速为1.0—1.2升/分钟，温度控制在-1—-3℃；加完乙醇后进行离心，离心得组分I沉淀和组分I上清液，组分I沉淀用于制备人纤维蛋白原，组分I 上清液进入下一步工序；
（3）、 组分II+III制作：取组分I 上清液，加pH4.0缓冲液调节组分I上清液的pH值为6.80—6.85，控制流速不超过1.0升/分钟；添加低于－15℃的95％乙醇至乙醇体积比浓度为20％，流速为1.0—1.2升/分钟，温度控制在－4—－6℃；加完乙醇后，pH为6.80—7.00；搅拌120分钟以上后，静置60分钟以上，再开启搅拌，按每升反应液加入18g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分Ⅱ+Ⅲ沉淀和组分Ⅱ+Ⅲ上清液；组分Ⅱ+Ⅲ沉淀用于制备免疫球蛋白，组分Ⅱ+Ⅲ上清液进入下一步工序；
（4）、组分IV制作：取组分Ⅱ+Ⅲ上清液，加pH4.0缓冲液调节组分Ⅱ+Ⅲ上清液的pH值为5.70—5.90，控制流速不超过1.0升/分钟，温度控制在－4—－6℃；添加低于－15℃的95％乙醇至乙醇体积比浓度为40％，流速为1.0—1.2升/分钟；加完乙醇后，pH为5.90—6.10；搅拌120分钟以上后，静置60分钟以上，再开启搅拌，按每升反应液加入15g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分IV沉淀和组分IV上清液；组分IV沉淀废弃，组分IV上清液进入下一步工序；
（5）、组分V制作：取组分IV上清液，加pH4.0缓冲液调节组分IV上清液的pH值为4.80—5.00，控制流速不超过1.0升/分钟，温度控制在－8℃以下，搅拌120分钟以上后，再按每升反应液加入4g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa，压滤后得组分V沉淀和组分V上清液；组分V上清液转移至酒精回收塔回收酒精，组分V沉淀进入下一步工序；
（6）、组分V精制：取组分V沉淀用5倍注射用水充分溶解，加pH4.0缓冲液调节组分V沉淀溶解液的pH值为4.50—4.60，控制流速不超过1.0升/分钟；添加低于－15℃的25％乙醇至乙醇体积比浓度为10％，流速为1.0—1.2升/分钟，温度控制在－2—－3℃；搅拌120分钟以上后，再按每升反应液加入20g硅藻土，进行压滤，进液压力最高不超过0.20Mpa；滤液用Zetaplus深层滤芯过滤，得到组分V纯化液，过滤过程中，进液压力最高不超过0.20Mpa；
（7）、超滤：超滤过程中控制进液压不大于0.45Mpa，回流压不大于0.30Mpa，进液压与回流压压差大于0.10Mpa；将组分V纯化液浓缩至蛋白含量为15%以上，浓缩结束后，依次用4倍体积的2—8℃的0.85%氯化钠溶液和5倍体积的2—8℃的0.5%氯化钠溶液进行等体积透析；透析结束后，将蛋白浓度浓缩至20%以上；使用1mol/L NaHCO3调节蛋白液的pH值至6.90—7.10；
（8）、稀配：按20%蛋白浓度进行稀配，分别加入保护剂辛酸钠至0.16mmol/g蛋白浓度和氯化钠至最终原液145mmol/L，补加注射用水至最终稀配量，搅拌均匀；
（9）、巴氏灭活：稀配液搅拌均匀后，使用60.5℃的夹套循环水升温，当蛋白液温度升至59.5℃时，开始计时，进行59.5—60.5℃灭活12h；灭活完后，将蛋白液温度降至20—30℃；
（10）、蛋白除菌分装：将灭活后的蛋白液用0.2μm的除菌滤芯进行除菌过滤，按要求灌装；
（11）、制品孵育：将灌装后制品移至30—32℃孵放间孵育14天，孵育完后，进行成品检定；
（12）、成品包装：将检定合格的产品进行包装。
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