CN103384536B - 胶原材料及胶原材料的制造方法 - Google Patents

胶原材料及胶原材料的制造方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103384536B
CN103384536B CN201280009582.9A CN201280009582A CN103384536B CN 103384536 B CN103384536 B CN 103384536B CN 201280009582 A CN201280009582 A CN 201280009582A CN 103384536 B CN103384536 B CN 103384536B
Authority
CN
China
Prior art keywords
collagen
orientation
based materials
shape
collagen gel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201280009582.9A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103384536A (zh
Inventor
佐久太郎
矶部仁博
矶部峻兴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Atree Inc
Original Assignee
Atree Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Atree Inc filed Critical Atree Inc
Publication of CN103384536A publication Critical patent/CN103384536A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103384536B publication Critical patent/CN103384536B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/22—Polypeptides or derivatives thereof, e.g. degradation products
    • A61L27/24—Collagen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F2/00—Filters implantable into blood vessels; Prostheses, i.e. artificial substitutes or replacements for parts of the body; Appliances for connecting them with the body; Devices providing patency to, or preventing collapsing of, tubular structures of the body, e.g. stents
    • A61F2/02—Prostheses implantable into the body
    • A61F2/14—Eye parts, e.g. lenses, corneal implants; Implanting instruments specially adapted therefor; Artificial eyes
    • A61F2/142—Cornea, e.g. artificial corneae, keratoprostheses or corneal implants for repair of defective corneal tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
    • A61L2300/414—Growth factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/16—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of eye parts, e.g. intraocular lens, cornea

Abstract

本发明的目的在于提供可自由地设计形状和取向性的方向的取向性胶原材料的制造方法及通过该方法获得的取向性材料。本发明的胶原材料的特征在于由胶原凝胶片段构成。另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，其特征在于，所述胶原凝胶片段具有取向性。另外，本发明的胶原材料的制造方法的特征在于，包括准备胶原凝胶片段的工序、将所述胶原凝胶片段排列成所需的形状的工序、使排列成所需的形状的所述胶原凝胶片段干燥的工序。另外，在本发明的胶原材料的制造方法的优选实施方式中，其特征在于，进一步包括对所述胶原凝胶片段赋予取向性的工序。

Description

胶原材料及胶原材料的制造方法
技术领域
本发明涉及胶原材料及胶原材料的制造方法，特别是涉及利用了胶原片段的胶原材料及胶原材料的制造方法。
背景技术
无取向的胶原一直以来作为细胞培养的基板材料长期被利用。另一方面，在人的体内多可见对应其部位、具有取向性的胶原，在再生医疗等领域中极为重要的是能够自由地设计胶原材料的形状和取向性的方向进行制造。
作为制造具有取向性的胶原材料的方法，通常已知在形成胶原纤维的过程中施加强大的磁场（专利文献1）。另外提出了旋涂胶原凝胶的方法（专利文献2）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2006-280222号
专利文献2:日本特开2010-148691号
发明内容
发明欲解决的课题
但是，上述专利文献1及2所记载的胶原材料的制造方法中，无法实现条带、薄片、管、团块形状等自由的平面形状、立体形状以及材料内的自由取向性的方向。
另外，虽然胶原的取向化技术一直以来都存在，但并非是自由地设计胶原材料的形状和材料内的取向性的方向的技术，结果仅存在具有所限定的形状和取向性的方向的无取向性及取向性胶原材料。
因此，本发明的课题在于可以提供能够自由地设计形状和取向性的方向的取向性胶原材料的制造方法以及通过该方法获得的取向性材料。
用于解决课题的手段
为了达成上述目的，本发明人等对使用了具有取向性的胶原和无取向性胶原的胶原材料进行了深入研究，结果实现本发明。
即，本发明的胶原材料的特征在于，由胶原凝胶片段构成。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，其特征在于，所述胶原凝胶片段具有取向性。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，其特征在于，所述胶原凝胶片段是无取向的。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，其特征在于，所述胶原凝胶片段由具有取向性的胶原凝胶片段及无取向的胶原凝胶片段构成。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，其特征在于，所述胶原凝胶片段的形状为选自细线状、条带状、薄片状、海绵状、颗粒（粒）状、杆状、环状、螺旋状、弹簧（发条）状、圆盘状、穹状或块状中的至少1种。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，其特征在于，所述取向性为单轴取向、螺旋取向、双轴取向、二维取向、三轴取向或三维取向。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式为权利要求1～6任一项所述的材料，其将所述胶原凝胶片段的一部分或全部涂覆在由金属、陶瓷、高分子材料或生物体材料构成的基板上。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，其特征在于，所述胶原凝胶片段含有细胞生长促进剂。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，其特征在于，所述细胞生长促进剂为上皮生长因子（Epidermalgrowthfactor：EGF）、胰岛素样生长因子（Insulin-likegrowthfactor：IGF）、转化生长因子（Transforminggrowthfactor：TGF）、神经生长因子（Nervegrowthfactor：NGF）、脑源性神经营养因子（Brain-derivedneurotrophicfactor：BDNF）、血管内皮细胞生长因子（Vesicularendothelialgrowthfactor：VEGF）、粒细胞集落刺激因子（Granulocyte-colonystimulatingfactor：G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage-colonystimulatingfactor：GM-CSF）、血小板衍生生长因子（Platelet-derivedgrowthfactor：PDGF）、红细胞生成素（Erythropoietin：EPO）、血小板生成素（Thrombopoietin：TPO）、碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblastgrowthfactor：bFGF或FGF2）、肝细胞生长因子（Hepatocytegrowthfactor：HGF）。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，其特征在于，所述材料的形状为条带状、薄片状、管状、海绵状、颗粒（粒）状、杆状、环状、螺旋状、弹簧（发条）状、圆盘状、穹状或块状。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，其特征在于，所述材料按照与正常生物体组织的各部位的取向性大致相同进行设计。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，其特征在于，所述材料含有氧。
另外，本发明的胶原材料的制造方法，其特征在于包括以下工序：准备胶原凝胶片段的工序、将所述胶原凝胶片段排列成所需的形状的工序、将排列成所需形状的所述胶原凝胶片段干燥的工序。
另外，本发明的胶原材料制造方法的优选实施方式中，其特征在于，还包括对所述胶原凝胶片段赋予取向性的工序。
另外，本发明的胶原材料制造方法的优选实施方式中，其特征在于，所述所需的形状为平面形状及/或立体形状。
另外，本发明的胶原材料制造方法的优选实施方式中，其特征在于，所述所需的形状为条带状、薄片状、管状、海绵状、颗粒（粒）状、杆状、环状、螺旋状、弹簧（发条）状、圆盘状、穹状或块状。
另外，本发明的胶原材料制造方法的优选实施方式中，其特征在于，干燥所述胶原凝胶片段的工序通过冷冻干燥进行干燥。
另外，本发明的胶原材料制造方法的优选实施方式中，其特征在于，还包括通过加压减压法、气液剪切法和/或由具有孔的膜的导入法中的任一种方法将气泡导入至所述胶原凝胶片段的工序。
另外，本发明的胶原材料的特征在于利用上述本发明的胶原材料的制造方法获得。
发明效果
本发明中，取得可自由地设计取向性胶原材料的形状和取向性的方向的有利效果。另外，由于可在生物体组织中根据部位提供胶原具有取向性的材料，因此通过本发明可以提供控制了取向性的生物体适合性材料以与正常的生物体组织的各部位的取向性相同，取得可实现正常的生物体组织再生的有利效果。
另外，本发明中，取得可提供毫米级别以上的微小尺寸的胶原材料的有利效果。另外，本发明的胶原材料的制造方法中，取得可提供制造简单且能够自由地设计形状的胶原材料的有利效果。另外，本发明中，取得若将细线形状的取向性胶原在平面、立体形状内所希望的方向上进行排列时，能够自由地设计胶原材料内的取向性的方向的有利效果。
另外，通过本发明，取得即便经干燥的取向性或无取向胶原材料浸渍于PBS、细胞培养液等中或移植至生物体内，也在必要期间内保持形状、不会分解成最初的胶原凝胶片段的形状、例如细线形状的有利效果。推测所需要的时间形状稳定、不易分解的原因在于，通过作为胶原分子特征的三重螺旋结构，疏水性残基伸向外侧，它们发生缔合、固着。
附图说明
[图1]图1为表示在PBS中刚制作后的细线形状的取向性胶原凝胶的照片。
[图2]图2为表示将细线形状的取向性胶原凝胶排列成条带形状之后（图(a)）、通过进行干燥所得的条带形状的干燥取向性胶原材料（图(b）)的照片。条带形状的试样内的取向性为细线形状的取向性胶原的行走方向。
[图3]图3为将细线形状的取向性胶原凝胶排列成2层（图3(a)）、第1层与第2层的细线形状的取向性胶原的行走方向垂直时的照片。排列细线形状的取向性胶原凝胶之后干燥的图片为图3(b)、切去了端部的图片为图3(c)。
[图4]图4为表示使用细线形状的取向性胶原凝胶制成薄片形状后，将薄片缠绕在轴上，除去轴之后的管状的干燥取向性胶原试样的照片。
[图5]图5表示取向性胶原的拉曼光谱，(i)为表示激光偏振光方向与胶原行走方向平行的情况的图、(ii)为表示激光偏振光方向与胶原行走方向垂直时的光谱的图。
[图6]图6为表示穹型的胶原材料之一例的图。
[图7]图7为表示取向性薄片及无取向薄片的取向性的确认结果的图。
具体实施方式
本发明的胶原材料由胶原凝胶片段构成。即，为由1个或更多胶原凝胶片段构成的胶原材料。一直以来，欲准备胶原材料时，将粉末状的胶原溶解在溶液中，准备胶原溶液，以所述胶原溶液为起始，利用凝胶化剂等使其凝胶化制成所需的薄片等进行利用。另一方面，本发明中可以以胶原凝胶片段为起始材料，使该胶原凝胶片段之间结合，获得胶原材料。胶原凝胶片段之间的结合例如可使用凝胶化剂等进行结合。另外，作为本发明的特征之一，本发明中可以在特别地不使用凝胶化剂的情况下进行胶原凝胶片段之间的结合。即，通过使胶原凝胶片段之间排列成所需的形状、进行干燥、固化，可以使胶原凝胶片段之间结合。
胶原包含在皮肤、肌肉、内脏、骨骼等体内的所有组织中，胶原与其他的蛋白质不同，在细胞与细胞的空隙、即细胞的外侧形成纤维或膜等的构造体，其大部分不溶于水而存在。即，据认为，在生物体内中，胶原在发挥将细胞与细胞粘附附着的作用的同时、起到使细胞排列在正确位置的间隔的作用。即，对整个身体、脏器等进行造形、支撑、结合，形成细胞间的边界。胶原也被称作细胞基质。
胶原的分子具有长度约300纳米、直径约1.5纳米的棒状的形状，该分子为3根链络合的三重螺旋构造（螺旋状物构造）。胶原分子之间进行交联、结成一体、提高结合强度。作为胶原分子的特征，具有通过加热而溶解的性质，其成为与通常蛋白质具有的在加热时发生凝固的性质相反的性质。将3根链解开、分成1根1根链的情况通常称作凝胶化。一般来说，将该变化发生的温度称为变性温度，就陆地动物的胶原而言，约40度或更高，就鱼等变温动物而言，约0～约25度。
本发明中，胶原凝胶片段之间结合，可获得胶原材料，其机理的详细情况虽不清楚，但据认为由于布置成所需的形状进行干燥、固化，因此通过胶原凝胶片段之间发生再结合，可以在不使用凝胶化剂等的情况下进行结合、稳定化。其中，进行干燥的工序可以是通常的自然干燥、也可以是冷冻干燥。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，所述胶原凝胶片段具有取向性。这里，对取向性的说明如下所述。
首先，对具有取向性的胶原进行说明，如下所述。具有取向性的胶原是指单体的胶原凝胶、干燥胶原凝胶等纤维状胶原的行走方向集中于某个方位的胶原。具有取向性的胶原在被涂覆于金属、陶瓷、高分子材料或生物体材料构成的基板上时（也称作胶原基板），具有取向性的胶原是指涂覆于加工成各种形状的金属、陶瓷、高分子材料或生物体材料等基板上的胶原凝胶、干燥胶原凝胶等中纤维状胶原的行走方向集中于某个方位的胶原。
作为起始材料，使用具有取向性的胶原凝胶的优点如下所述。即，例如在作为起始材料的胶原凝胶内，当具有描绘曲线的胶原凝胶的取向性时，也可使成骨细胞具有描绘曲线的取向性。另外，本发明中，基本上来说，可以在胶原凝胶（基板）的“表面”上、使成骨细胞具有取向性使其生长，尽管可以假设成骨细胞进入具有取向性的胶原凝胶（基板）内部的情况，不过这种情况也可包含在内。进而，通过本发明，根据作为最终制品的取向性材料的需求、准备作为起始材料的取向性胶原凝胶的形状、取向性的方向时，可以在自由地控制形状、取向性的方向的同时，制造毫米以上的大尺寸的胶原取向性材料。
准备具有取向性的胶原凝胶的方法并不特别限定于常规方法。例如，提出了为了对毫米级别以上的胶原凝胶赋予取向性，在使胶原溶液凝胶化的过程中，对胶原溶液赋予一定方向的流动的方法，也可为其他的方法。作为其他的方法，可举出在形成胶原纤维的过程中施加强大磁场的方法、旋涂胶原凝胶的方法、使胶原凝胶在一定方向上机械地（物理地）延伸的方法等。
当通过在形成胶原纤维的过程中施加强大磁场的方法，准备具有取向性的胶原凝胶片段时，相对于磁场，胶原纤维垂直地排列，因此由相同的方向持续施加磁场时，变成2维的排列，当赋予旋转磁场时，则变为1轴取向。欲使用具有这种取向的胶原凝胶作为起始材料时，可利用使用了磁场的方法。但是，为磁场时，仅能制作基本上具有均匀排列者，还有被限定为微小形状的倾向。与此相对，当通过在使胶原溶液凝胶化的过程中对胶原溶液赋予一定方向的流动的方法、准备具有取向性的胶原凝胶时，由于利用了液体的流动，因此通过包含薄片状形状的各种形状或进行层叠，可以制作取向性三维地不同的胶原。
在这种方法中，取向性胶原（胶原单体）可利用胶原溶液的流动、通过作为胶原凝胶进行凝固的工艺来赋予取向性而获得。在后述实施例的照片中，虽然是细线形状的胶原凝胶片段，但可制作大宽度的条带形状等各种形状（线、面、立体）的取向性胶原凝胶或胶原凝胶片段。另外，此时通过控制流动的速度，还可控制取向性的程度。因此，在同一胶原凝胶内，可以控制取向性的方向、取向性的程度使其具有分布，因此本发明中通过使用这种胶原凝胶或胶原凝胶基板，可以进而控制取向性的方向、取向性的程度（即、取向性的分布的控制）。其中，取向性的控制主要有2个意义。首先、(1)能够使胶原材料本身自由地具有取向性，其次、(2)在使用该具有取向性的胶原材料培养细胞的情况或对生物体组织进行再生的情况下，可控制细胞、组织沿着胶原材料的取向性的生长。本发明中，这2个取向性的控制变为可能。
例如，就在凝胶化胶原溶液的过程中对胶原溶液赋予一定方向的流动的方法进行说明，为了所得胶原或胶原基板具有充分的机械强度，胶原溶液的浓度优选为10mg/ml以上，也可以为3mg/ml左右以上。胶原的来源没有关系。另外，来源的动物的种类、组织部位、年龄等并无特别限定。例如，可以使用从鼠尾、猪皮、牛皮、鸵鸟、鱼等动物等中提取的物质。即，可以使用从哺乳动物（例如牛、猪、马、兔、鼠等）或鸟类（例如鸡等）的皮肤、骨、软骨、腱、脏器等获得的胶原。另外，还可使用从鱼类（例如鳕鱼、比目鱼、鲽鱼、鲑鱼、鳟鱼、金枪鱼、鲐鱼、鲷鱼、沙丁鱼、鲨鱼等）的皮肤、骨、软骨、鳍、鳞、脏器等中获得的胶原样蛋白。其中，胶原的提取方法并无特别限定，可以使用一般的提取方法。另外，还可以使用并非从动物组织提取、而是利用基因重组技术获得的胶原。另外，还可使用为了抑制抗原性而进行了酶处理的端胶原。另外，作为胶原还可使用酸可溶性胶原、盐可溶性胶原、酶可溶性胶原（端胶原）等未改性的可溶性胶原，琥珀酰化、邻苯二甲酰化等的酰化、甲基化等的酯化、碱可溶化的脱酰胺化等的化学改性胶原，进而腱胶原等不溶性胶原。并且，还可向胶原溶液导入化学交联剂、化学试剂、氧等的气泡。导入方法利用常规方法，并无特别限定。
所得胶原的取向性的方位、取向性的程度例如可通过拉曼分光显微镜定量地进行评价。拉曼分光是指利用分光器研究含有因碰到分子而被散射的光通过分子的振动而受到调频的成分，可以获得分析对象的组成或结晶构造的信息，也可对胶原的取向性进行分析。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，所述胶原凝胶片段是无取向的。其原因在于，即便使用无取向的胶原凝胶片段作为起始材料，通过将胶原凝胶片段排列成所需的形状进行干燥固化，可获得胶原材料。另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，其特征在于，所述胶原凝胶片段由具有取向性的胶原凝胶片段及无取向的胶原凝胶片段构成。对于无取向胶原凝胶片段的制作方法利用常规方法，并无特别限定。在生产上述取向性胶原凝胶片段的方法中，如果省略赋予取向性的工序，则可获得无取向的胶原凝胶片段。
另外，上述中主要说明了细线形状的胶原凝胶片段，但在本发明的胶原材料的优选实施方式中，所述胶原凝胶片段的形状可以为选自细线状、条带状、薄片状、海绵状、颗粒（粒）状、杆状、环状、螺旋状、弹簧（发条）状、圆盘状、穹状或块状中的至少1种。
另外，以取向性控制的这一观点进行说明，通过控制胶原凝胶或胶原凝胶片段的取向性的方位、取向性的程度，可以控制胶原材料的取向性的方位和程度。
另外，在优选实施方式中，其特征在于，所述取向性为单轴取向、螺旋取向、双轴取向、二维取向、三轴取向或三维取向。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，将所述胶原凝胶片段的一部分或全部涂覆在由金属、陶瓷、高分子材料或生物体材料构成的基板上。其中，涂覆的方法并无特别限定，利用常规方法进行。另外，本发明中，所述胶原材料为毫米级别以上的微小尺寸也是特征之一。
优选实施方式中，从在短时间内使细胞生长、促进组织再生的观点出发，所述胶原凝胶片段含有细胞生长促进剂。作为所述细胞生长促进剂，可举出上皮生长因子（Epidermalgrowthfactor：EGF）、胰岛素样生长因子（Insulin-likegrowthfactor：IGF）、转化生长因子（Transforminggrowthfactor：TGF）、神经生长因子（Nervegrowthfactor：NGF）、脑源性神经营养因子（Brain-derivedneurotrophicfactor：BDNF）、血管内皮细胞生长因子（Vesicularendothelialgrowthfactor：VEGF）、粒细胞集落刺激因子（Granulocyte-colonystimulatingfactor：G-CSF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage-colonystimulatingfactor：GM-CSF）、血小板衍生生长因子（Platelet-derivedgrowthfactor：PDGF）、红细胞生成素（Erythropoietin：EPO）、血小板生成素（Thrombopoietin：TPO）、碱性成纤维细胞生长因子（basicfibroblastgrowthfactor：bFGF或FGF2）、肝细胞生长因子（Hepatocytegrowthfactor：HGF）中的任意1个或更多的组合。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，所述材料的形状为条带状、薄片状、管状、海绵状、颗粒（粒）状、杆状、环状、螺旋状、弹簧（发条）状、圆盘状、穹状或块状。它们的加工可通过上述胶原凝胶片段的排列方式、使其排列进行干燥固化后的加工等得以实现。由本发明的胶原凝胶片段构成的胶原材料还可进行2次加工。即，首先由图1所示的细线形状者制作薄片状的胶原材料（片段），进一步对该胶原材料进行加工，可制作各种最终形状的三维胶原材料。
另外，优选实施方式中，其特征在于，所述材料按照与正常的生物体组织的各部位的取向性大致相同的方式进行设计。按照与正常的生物体组织的各部位的取向性大致相同的方式设计的胶原材料可直接作为再生医疗用材料使用。
本发明中，胶原材料以在干燥状态下进行提供为基本，但通过将处于干燥状态的胶原材料浸渍于PBS等中，也可以以凝胶状的状态进行提供。通常来说，当进行干燥时，有胶原材料的组织被部分破坏的可能性，但从保存性（形状维持容易、且由于以凝胶的状态含有水分因而易于腐坏）、输送性（为凝胶时，由于含有水分，因此易于腐坏、粘在容器上，进行剥离时发生变形等）的观点出发，可以说干燥材料更容易处理。
本发明中，干燥状态的胶原材料在实际进行使用时，可以在PBS、培养液中返回至凝胶态进行使用。本发明中，干燥状态的胶原材料通过进行干燥，凝胶的水分消失（90%以上为水）、胶原纤维组织变得致密，即便再次在PBS、培养液中返回至凝胶态，也比原本的体积小，结果残留了组织的致密性，就强度以及取向性而言，与制作时的凝胶相比可以说优点更多。
这样，在本发明中，作为特征还可以以干燥状态提供胶原材料，另一方面，也可在PBS、培养液中返回至凝胶态后进行提供。
另外，本发明的胶原材料的优选实施方式中，以所述材料含有氧为特征。胶原材料中，含有氧的优点如下所述。即，胶原材料中含有氧时，据认为有以下优点：(a)细胞在胶原材料内部生长时，胶原材料成为对细胞的空气（氧）供给源；并且，(b)提供用于细胞在胶原材料内部生长的空间等。
含有氧是指也可以含有气泡的表现，考虑大致为以下的形态。即，含有氧是指形态可以是泡（气泡），作为其成分，(1)含有空气（含有氧气、氮气、二氧化碳的所谓最普通的空气）的情况，(2)在空气中含有低浓度、高浓度的氧的情况（也包括随着氧浓度的增减，作为其他成分的氮气、二氧化碳发生变动的情况），(3)如文字所述仅含氧气的情况等，总之，即便说含有氧，也至少考虑上述3种形态。
在胶原凝胶片段的原样情况下，由于多个胶原凝胶片段不会粘结、不会变成稳定的复杂形状的胶原材料，有片段分离的可能性，因此勉强可以说暂时干燥是一般的使用方法。
进行干燥时，虽然胶原是纤维，但例如胶原薄片具有不会使水容易地漏出的性质。因此，导入的气泡不会全部作为气体从经干燥的材料内部散失，至少氧气、气泡的一部分在干燥后照样被封闭在胶原材料的内部。
向胶原溶液中导入气泡，若胶原溶液的体积从100增加至110，则余下的10是气泡的比例。但是据认为，在干燥胶原材料时，有一定部分散失的可能性。不进行干燥时，则导入至胶原溶液内的气泡的几乎所有量都固定在胶原凝胶内，但在干燥时有多少消失、何种程度地残留则是具体问题具体分析。以胶原溶液为100，若胶原浓度为1%时、99%为水，进行干燥时，估计气泡与该99%的水一起一定程度地散失。
接着，对本发明的胶原材料的制造方法进行说明。本发明的胶原材料的制造方法包括以下工序：准备胶原凝胶片段的工序、将所述胶原凝胶片段排列成所需形状的工序、将排列成所需形状的所述胶原凝胶片段干燥的工序。进行干燥的工序可以是通常的自然干燥、也可以是冷冻干燥。对于胶原凝胶片段而言，可以直接参照上述本发明的胶原材料的说明中的胶原凝胶片段的说明进行适用。使胶原凝胶片段对应成为最终制品的胶原材料的形状等进行配合、排列，通过使该胶原凝胶片段干燥，从而可获得胶原凝胶片段之间结合、最终由胶原凝胶片段构成的胶原材料。予以说明，将胶原凝胶片段之间干燥、结合之后，相互的边界难以通过目视进行识别。
另外，在优选实施方式中，干燥所述胶原凝胶片段的工序还可通过冷冻干燥进行干燥。为自然干燥时，虽然具有上述优点，但反过来说，也考虑到由于比原来的体积变小、细胞在胶原材料内部生长的空间的充裕消失。通过冷冻干燥，可以防止这种问题。即，为冷冻干燥时，在对胶原凝胶片段进行整形后，可以在使片段之间固着的同时，作为结果、使片段内部、经整形的片段全体的内部保持稀疏的状态。这样的话，细胞在胶原材料内部生长变得容易。
另外，在优选实施方式中，还包含对所述胶原凝胶片段赋予取向性的工序。准备具有取向性的胶原凝胶片段的方法利用常规方法，并无特别限定。例如，为了对胶原凝胶片段赋予取向性，可以适用上述的取向性胶原凝胶片段的制造方法。即，可举出使用上述胶原溶液的方法、利用磁场的方法、进行旋涂的方法等，并无特别限定。
另外，在优选实施方式中，其特征在于，所述所需的形状为平面形状和/或立体形状。具体地说，例如作为所需的形状，可举出条带状、薄片状、管状、海绵状、颗粒（粒）状、杆状、环状、螺旋状、弹簧（发条）状、圆盘状、穹状或块状。这些形状还有可通过胶原凝胶片段的二次加工、三次加工等获得的情况。
另外，本发明的胶原材料制造方法的优选实施方式中，其特征在于，其还包括通过加压减压法、气液剪切法和/或由具有孔的膜的导入法中的任1种方法将气泡导入至所述胶原凝胶片段的工序。这里，虽然是导入气泡，但目的是为了导入氧。即，是为了获得含有氧的胶原材料。含有氧的优点可以参照上述含有氧的胶原材料的说明。
含有氧是指也可以含有气泡的表现，考虑大致为以下的形态。即，含有氧是指形态可以是泡（气泡），作为其成分，(1)含有空气（含有氧气、氮气、二氧化碳的所谓最普通的空气）的情况，(2)在空气中含有低浓度、高浓度的氧的情况（也包括随着氧浓度的增减，作为其他成分的氮气、二氧化碳发生变动的情况），(3)如文字所述仅含氧气的情况等，总之，即便说含有氧，也至少考虑上述3种形态。
与“细胞生长促进剂”的添加的情况同样，其目标是在胶原凝胶片段中含有“气泡（所述的空气、氧等）”的状态。更具体地说，在制作胶原凝胶片段的阶段，优选填充气泡，作为其方法，可举出以下的例子。
例如，在装有胶原溶液的带盖容器中导入一定比例的空气，盖上盖子后施加机械振动，将含有气泡的胶原溶液凝胶化。仅单纯地施加振动、使空气混入到胶原溶液中的话，有不会变为足够小的气泡的可能性，另外，在实际上欲含有所谓纳米气泡那样的小气泡的情况下，也可使用以下的方法。
例如，将空气加入至胶原溶液中后，如果利用超声波施加振动等，与用手振动、机械振动相比，可以含有更细的气泡。
另外，在本发明的优选方式中，包括通过加压减压法、气液剪切法和/或由具有孔的膜的导入法中的任1种方法将气泡导入至所述胶原凝胶片段的工序，首先对导入微气泡的情况进行说明。在导入微气泡时，可以使用加压减压法、气液剪切法将气泡导入至胶原材料中。首先对加压减压法进行说明，加压减压法是在高压下使气体大量地溶解，通过减压进行再气泡化的方法。另外，气液剪切法是制作涡流（每秒400～600转），将气体卷入其中，利用风扇等进行剪切·粉碎使其发生的方法。这些方法可以适用于本发明。
另外，当欲将比微气泡更小尺寸的纳米气泡导入至胶原材料中时，可以使用由具有孔的膜的导入法。该方法是对气体进行加压，由开有纳米水平的无数个孔穴的膜放出，产生纳米气泡的技术。作为膜，可以利用シラス（Shirasu）多孔玻璃（SPG）膜。通过这些常规方法，可根据需要将气泡、微气泡、纳米气泡等导入至胶原材料中。
简单地归纳以上制造工序如下。即，将所准备的细线形状的取向性胶原凝胶排列成希望的形状。排列可以是面形状，也可以是通过使其层叠而成的立体形状。另外，在面形状、立体形状内，由于细线形状的方向成为取向性的方向，因此在需要直线的取向性时，可以将细线形状的取向性胶原凝胶直线地排列，在需要曲线的取向性时，可以将细线形状的取向性胶原凝胶曲线地排列。
通过干燥细线形状的取向性胶原凝胶，将胶原凝胶之间固定。如此，本发明的胶原材料可通过上述本发明的胶原材料的制造方法获得。即，通过使用细线形状的取向性胶原凝胶，排列成条带状、薄片状、管状、块状等平面形状、立体形状，之后进行干燥，可获得能够自由地设计形状和取向性的方向的取向性胶原材料。
通过本发明的制造方法，即便是细线形状的胶原凝胶没有取向性时，通过排列成条带状、薄片状、管状、块状等平面形状、立体形状，之后进行干燥，也可获得能够自由地设计形状的胶原材料。
实施例
这里，说明本发明的实施例，但本发明并非限定于下述实施例进行解释。另外，当然可以不脱离本发明主旨而适当地进行变更。
实施例1
本发明的制造方法中，首先准备作为毫米级别以上的取向性胶原（基板）的胶原凝胶。胶原凝胶通过如下获得：将浓度9.3mg/ml的鼠尾来源I型胶原溶液（BD社）介由内径0.38mm的喷嘴挤出至装有38℃、pH7.4的磷酸缓冲生理盐水（PBS）的皿容器中，同时通过滑动喷嘴，获得直径1mm左右、长20mm左右的细线状胶原凝胶。
对于所得的胶原凝胶的取向性而言，利用拉曼分光显微镜（フォトンデザイン社（PhotonDesignCorporation））进行解析。此时，利用连续振荡氩离子激光器Stabilite2017（スペクトラフィジックス社（Spectra-PhysicsInc.））使激发波长为514.5nm，分光器使用HR-320（JovinYvonS.A.S.），检测器使用LN/CCD-1100-PB/UVAR/1（RoperscientificInc.）。对于相对于胶原行走方向、激光的偏振光方向为平行方向和垂直方向的情况，通过amideI及amideIII的强度进行评价，结果为图5。amideI的峰由垂直位于胶原纤维上的C=O键的振动产生，因此amideIII的峰由平行和垂直位于胶原纤维上的C-N键的振动产生。由图5可知，相对于胶原行走方向、激光的偏振光方向为平行方向的光谱与由1450cm-1附近的CH3弯曲振动所产生的峰强度相比较时，amideI（1670cm-1）峰强度为垂直方向比平行方向高。另外，相对于胶原行走方向、激光的偏振光方向为垂直方向的光谱中，垂直位于胶原纤维上的C-N键的振动峰在拉曼位移1270-1300cm-1附近出现。即，可知胶原纤维在胶原凝胶长轴方向上取向。
实施例2
接着，尝试获得尺寸更大的胶原材料。首先，准备细线形状的取向性胶原凝胶。胶原凝胶通过如下获得：将浓度9.3mg/ml的鼠尾来源I型胶原溶液（BD社）介由内径0.38mm的喷嘴挤出至装有38℃、pH7.4的磷酸缓冲生理盐水（PBS）的皿容器中，同时通过滑动喷嘴，获得直径1mm左右、长200mm左右的细线形状的胶原凝胶。图1表示在刚PBS中制作后的细线形状的取向性胶原凝胶的照片。
通过将所制作的细线形状的取向性胶原凝胶如图2那样在平面上排列，之后使其干燥，从而获得薄片形状的干燥取向性胶原材料。
实施例3
将所述细线形状的取向性胶原凝胶在平面上排列成薄片形状。之后，使细线形状的取向性胶原凝胶的方向相对于第1层的取向性胶原凝胶的方向垂直、排列第2层（图3(a)）。之后，进行干燥的试样为图3(b)，干燥后切成长方形者为图3(c)。这样，薄片形状的取向性胶原薄片不仅为单层、还可制成多层，进而能够自由地设计各层的取向性的方向。
实施例4
将所述细线形状的取向性胶原凝胶在平面上制成薄片形状后，进行干燥。之后，将所得薄片缠绕在轴上，可获得将轴除去后的管状的干燥取向性胶原材料（图4）。薄片形状的胶原材料的取向性方向由于与细线形状的取向性胶原的行走方向一致，因此管状的胶原材料的取向性方向可通过将带有取向性的薄片相对于轴在何种方向上缠绕来自由地进行设计。即，可设计沿管轴方向、沿管圆周方向或者离开管轴方向的自由的角度。
另外，还可通过轴的大小自由地设计管径，进而即使管状的胶原材料为多个层也可在该多个层的各层中自由地设计取向性的方向。
实施例5
接着，尝试穹形的胶原材料的制造。图6表示穹形胶原材料的照片之一例。尺寸并非测得，而是标尺显示。图6为干燥时的照片，但为了强调透明性，在4张薄片试样中的1张的背景上将白色文字C配置在黑地上。4张薄片为20层薄片，取向性的方向为每1层垂直地交叉。另外，图中黄色的箭头表示取向性的方向。图中，可以了解反射于看上去为圆形的穹状外侧的模样，这表示虽然是圆形、但成为穹形，因此可观察到反射光。即，可知仅所述的20层为“三维构造”的胶原薄片，但通过不仅将这20层作为平坦的圆盘加工（干燥），而是可加工成穹形，则可制造更为“复杂的三维构造”。该穹形试样旨在角膜再生，与眼球的曲率一致。
如此可知，本发明的胶原材料还可制造成各种多用的形状，可期待对再生医疗做出巨大贡献。
另外，利用其他的测定方法评价薄片形状的胶原材料的取向性。图7为表示取向性薄片及无取向薄片的取向性的确认结果的图。即，对根据上述胶原材料的制造方法制成的干燥取向性胶原薄片和干燥无取向薄片的取向性进行定量评价的图。薄片厚度均为约10微米。该图为利用使用了平行尼科尔棱镜旋转法的偏振光解析装置评价试样内的“相位差”。图中的阻滞（Retardation）为相位差、将长方形薄片内的相位差制成等高线图。可知，该相位差在取向性薄片的情况下，远远高于无取向薄片（虽然图中难以判断，但至显示187.8～207.9nm的发红部分处，在取向性薄片上数个位置处观察到，与此相对，在无取向薄片上该区域内几乎观察不到。另外，显示127.5～147.6nm的黄色也在取向性薄片上相当大的区域（全体的约10～20%的区域）内观察得到，与此相对，在无取向薄片上仅在数个极微量的区域内观察得到等。可知，在无取向薄片中，大多数是显示0～3.93nm的青色至深绿色的区域），另外等高线图的方向向图的左右延伸。图的左右为取向性胶原的取向方向，即排列具有取向性的细线的方向。
产业实用性
通过本发明，可期待对疾病的治疗、再生医学和牙科领域（特别是整形外科学、脑外科学、牙科学）或基础医学领域有所贡献。另外，可以在人的体内根据相应部位自由地设计存在的具有取向性胶原材料，可期待对再生医疗领域或基础医学领域有所贡献。

Claims (15)

1.一种胶原材料，其为使细线形状的胶原凝胶片段之间干燥固化而结合成的由多个胶原凝胶片段构成的胶原材料，其特征在于所述胶原凝胶片段是在使胶原溶液凝胶化的过程中，对胶原溶液赋予一定方向的流动来准备的，具有取向性，并且所述细线形状的方向为取向性的方向。
2.根据权利要求1所述的材料，其特征在于还含有无取向的胶原凝胶片段。
3.根据权利要求1所述的材料，其特征在于，所述取向性为单轴取向、螺旋取向、双轴取向、二维取向、三轴取向或三维取向。
4.根据权利要求1～3任一项所述的材料，其中，将所述胶原凝胶片段的一部分或全部涂覆在由金属、陶瓷、高分子材料或生物体材料构成的基板上。
5.根据权利要求1～4任一项所述的材料，其中，所述胶原凝胶片段含有细胞生长促进剂。
6.根据权利要求5所述的材料，其中，所述细胞生长促进剂为上皮生长因子(Epidermalgrowthfactor：EGF)、胰岛素样生长因子(Insulin-likegrowthfactor：IGF)、转化生长因子(Transforminggrowthfactor：TGF)、神经生长因子(Nervegrowthfactor：NGF)、脑源性神经营养因子(Brain-derivedneurotrophicfactor：BDNF)、血管内皮细胞生长因子(Vesicularendothelialgrowthfactor：VEGF)、粒细胞集落刺激因子(Granulocyte-colonystimulatingfactor：G-CSF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte-macrophage-colonystimulatingfactor：GM-CSF)、血小板衍生生长因子(Platelet-derivedgrowthfactor：PDGF)、红细胞生成素(Erythropoietin：EPO)、血小板生成素(Thrombopoietin：TPO)、碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor：bFGF或FGF2)、肝细胞生长因子(Hepatocytegrowthfactor：HGF)。
7.根据权利要求1～6任一项所述的材料，其中，所述材料的形状为条带状、薄片状、管状、海绵状、颗粒(粒)状、杆状、环状、螺旋状、弹簧(发条)状、圆盘状、穹状或块状。
8.根据权利要求1～7任一项所述的材料，其中，所述材料按照与正常的生物体组织的各部位的取向性基本相同进行设计。
9.根据权利要求1～8任一项所述的材料，其中，所述材料含有氧。
10.一种胶原材料的制造方法，其特征在于，具有在使胶原溶液凝胶化的过程中，对胶原溶液赋予一定方向的流动来准备具有取向性的胶原凝胶片段的工序、将多个所述胶原凝胶片段排列成所需的形状的工序、使排列成所需的形状的所述多个胶原凝胶片段干燥而使所述多个胶原凝胶片段之间结合的工序。
11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述所需的形状为平面形状和/或立体形状。
12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述所需的形状为条带状、薄片状、管状、海绵状、颗粒(粒)状、杆状、环状、螺旋状、弹簧(发条)状、圆盘状、穹状或块状。
13.根据权利要求10～12任一项所述的方法，其特征在于，使所述胶原凝胶片段干燥的工序是通过自然干燥或冷冻干燥进行干燥。
14.根据权利要求10～13任一项所述的方法，其特征在于，其进一步包括通过加压减压法、气液剪切法和/或由具有孔的膜的导入法中的任1种方法将气泡导入至所述胶原凝胶片段的工序。
15.一种胶原材料，其通过权利要求10～14任一项所述的方法获得。
CN201280009582.9A 2011-02-21 2012-02-20 胶原材料及胶原材料的制造方法 Active CN103384536B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011035239 2011-02-21
JP2011-035239 2011-02-21
PCT/JP2012/001098 WO2012114707A1 (ja) 2011-02-21 2012-02-20 コラーゲン材料、及びコラーゲン材料の製造方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103384536A CN103384536A (zh) 2013-11-06
CN103384536B true CN103384536B (zh) 2015-11-25

Family

ID=46720501

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280009582.9A Active CN103384536B (zh) 2011-02-21 2012-02-20 胶原材料及胶原材料的制造方法

Country Status (6)

Country Link
US (2) US10653785B2 (zh)
EP (1) EP2679252B1 (zh)
JP (2) JP6031435B2 (zh)
CN (1) CN103384536B (zh)
EA (1) EA027718B1 (zh)
WO (1) WO2012114707A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9737590B2 (en) * 2013-07-31 2017-08-22 Vivex Biomedical, Inc. Self-assembly of collagen fibers from dermis, fascia and tendon for tissue augmentation and coverage of wounds and burns
CN106999627B (zh) * 2014-10-10 2021-01-29 奥托细胞有限公司 胶原构建物及用于产生所述胶原构建物的方法
JP6454125B2 (ja) * 2014-10-14 2019-01-16 地方独立行政法人東京都立産業技術研究センター コラーゲンゲルの作製方法
CN105561390A (zh) * 2014-10-17 2016-05-11 中国科学院遗传与发育生物学研究所 一种引导外周神经再生的功能生物材料及其制备方法
CN104383599A (zh) * 2014-11-05 2015-03-04 天津市赛瑞生物技术有限公司 一种胶原基眼角膜支架及其制备方法
WO2017019568A1 (en) * 2015-07-24 2017-02-02 Fibralign Corporation Composition for targeted delivery of nucleic acid-based therapeutics
JP6570120B2 (ja) * 2015-09-03 2019-09-04 多木化学株式会社 透明性シート状コラーゲン成形体
JP6856969B2 (ja) * 2015-11-05 2021-04-14 多木化学株式会社 線状コラーゲン架橋多孔体の製造方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1902739A1 (en) * 2006-09-20 2008-03-26 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Synthetic multi-layer structures comprising biopolymer fibres

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162430A (en) * 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
US5532217A (en) 1992-04-24 1996-07-02 Silver; Frederick H. Process for the mineralization of collagen fibers, product produced thereby and use thereof to repair bone
JP3408870B2 (ja) * 1994-10-07 2003-05-19 ニッピコラーゲン工業株式会社 卵蛋白を含有するコラーゲンおよびその製法
JP2869528B2 (ja) 1996-10-28 1999-03-10 工業技術院長 コラーゲン繊維−リン酸カルシウム化合物複合材料及びその製造法
JPH11319068A (ja) * 1998-05-12 1999-11-24 Menicon Co Ltd 人工皮膚用基材およびその製法
JP3463596B2 (ja) 1999-03-29 2003-11-05 ニプロ株式会社 縫合可能な癒着防止膜
US7615373B2 (en) * 1999-02-25 2009-11-10 Virginia Commonwealth University Intellectual Property Foundation Electroprocessed collagen and tissue engineering
JP4515553B2 (ja) 1999-05-11 2010-08-04 日油株式会社 ハイドロキシアパタイト複合体の製造方法、その複合体及び生体適合性材料
US6387414B1 (en) 1999-08-05 2002-05-14 Nof Corporation Method for preparing hydroxyapatite composite and biocompatible material
DE19956503A1 (de) 1999-11-24 2001-06-21 Universitaetsklinikum Freiburg Spritzbares Knochenersatzmaterial
JP3966045B2 (ja) 2002-04-03 2007-08-29 ニプロ株式会社 コラーゲン不織布、その製造方法、その処理方法および装置
JP2004041320A (ja) 2002-07-09 2004-02-12 Aruze Corp 遊技機
KR100872079B1 (ko) 2002-11-06 2008-12-05 도쿠리츠교세이호징 붓시쯔 자이료 겐큐키코 자기조직화된 아파타이트/콜라겐 복합체를 포함하는아파타이트/콜라겐 가교 다공체 및 그 제조방법
JP4426532B2 (ja) 2003-10-15 2010-03-03 独立行政法人産業技術総合研究所 転写因子を利用した骨・軟骨再生用インプラント
JP4522124B2 (ja) 2004-03-30 2010-08-11 ニプロ株式会社 歯周組織再生用材料
WO2006021992A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Gunze Limited コラーゲンスポンジの製造方法、人工皮膚の製造方法、人工皮膚及び細胞組織培養基材
JP4761437B2 (ja) 2005-03-31 2011-08-31 日立金属株式会社 コラーゲンおよび細胞を配向させる磁気回路およびそれを有するインキュベータ
US20090028921A1 (en) 2007-06-18 2009-01-29 New Jersey Institute Of Technology Electrospun Ceramic-Polymer Composite As A Scaffold For Tissue Repair
JP5320726B2 (ja) 2007-11-07 2013-10-23 ニプロ株式会社 コラーゲン繊維束の製造方法
JP5525823B2 (ja) * 2007-12-28 2014-06-18 満 明石 積層コラーゲンゲルの作製方法及び積層コラーゲンゲル
CN101554493B (zh) 2008-07-31 2013-01-23 华南理工大学 颗粒定向排列的纳米羟基磷灰石/胶原支架的制备方法
EP2331155B1 (en) 2008-08-11 2018-05-09 Fibralign Corp. Biocomposites and methods of making the same
JP2010148691A (ja) * 2008-12-25 2010-07-08 Osaka Univ 積層コラーゲンゲルの製造方法、配向方法およびそれらの方法により製造された積層コラーゲンゲル
FR2940620B1 (fr) * 2008-12-26 2012-03-30 Hoya Corp Os artificiel pouvant etre resorbe et remplace par un os autogene, et procede pour sa production
JP5600670B2 (ja) * 2009-02-17 2014-10-01 株式会社日本触媒 ポリアクリル酸系吸水性樹脂粉末およびその製造方法
JP5669760B2 (ja) * 2009-03-04 2015-02-18 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 配向されたコラーゲンゲルを作製する方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1902739A1 (en) * 2006-09-20 2008-03-26 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Synthetic multi-layer structures comprising biopolymer fibres

Also Published As

Publication number Publication date
EA201300941A1 (ru) 2014-02-28
US20130323199A1 (en) 2013-12-05
EP2679252A1 (en) 2014-01-01
EA027718B1 (ru) 2017-08-31
US20200069804A1 (en) 2020-03-05
JP6031435B2 (ja) 2016-11-24
WO2012114707A1 (ja) 2012-08-30
EP2679252A4 (en) 2015-04-01
CN103384536A (zh) 2013-11-06
EP2679252B1 (en) 2018-12-26
US10653785B2 (en) 2020-05-19
JP2016154866A (ja) 2016-09-01
JPWO2012114707A1 (ja) 2014-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103384536B (zh) 胶原材料及胶原材料的制造方法
Simunovic et al. Vascularization strategies in bone tissue engineering
Yang Chitin-based materials in tissue engineering: applications in soft tissue and epithelial organ
Jin et al. Enzymatically crosslinked dextran-tyramine hydrogels as injectable scaffolds for cartilage tissue engineering
CN107007883B (zh) 一种软骨修复支架及其制备方法
Lyu et al. Supramolecular hydrogels for protein delivery in tissue engineering
Chan et al. Additive biomanufacturing with collagen inks
Poongodi et al. Bio-scaffolds as cell or exosome carriers for nerve injury repair
Patil et al. Engineered collagen matrices
Sanz et al. Light cross-linkable marine collagen for coaxial printing of a 3D model of neuromuscular junction formation
Hu et al. Engineering BPQDs/PLGA nanospheres-integrated wood hydrogel bionic scaffold for combinatory bone repair and osteolytic tumor therapy
Binlateh et al. Collagen-based biomaterials in periodontal regeneration: current applications and future perspectives of plant-based collagen
Veiga et al. Current trends on protein driven bioinks for 3d printing
Ma et al. Recent advances in macroporous hydrogels for cell behavior and tissue engineering
Been et al. Preparation and characterization of a soluble eggshell membrane/agarose composite scaffold with possible applications in cartilage regeneration
Jang et al. Engineering biomaterials to guide heart cells for matured cardiac tissue
Delkash et al. Bioprinting and in vitro characterization of an eggwhite-based cell-laden patch for endothelialized tissue engineering applications
Ichanti et al. Characterization of tissue engineered endothelial cell networks in composite collagen-agarose hydrogels
Liu et al. Recent advances in decellularized matrix-derived materials for bioink and 3D bioprinting
Mohd et al. Current Advances of Three-Dimensional Bioprinting Application in Dentistry: A Scoping Review
Zhang et al. Functional protein-based bioinspired nanomaterials: from coupled proteins, synthetic approaches, nanostructures to applications
Cheng et al. An injectable hydrogel scaffold loaded with dual-drug/sustained-release PLGA microspheres for the regulation of macrophage polarization in the treatment of intervertebral disc degeneration
Gradišnik et al. Advanced bio-based polymers for astrocyte cell models
Yang et al. Extracellular matrix (ECM) multilayer membrane as a sustained releasing growth factor delivery system for rhTGF-β3 in articular cartilage repair
Diogo et al. Mineralized collagen as a bioactive ink to support encapsulation of human adipose stem cells: A step towards the future of bone regeneration

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant