CN103360448A - 美他卡韦乙醇溶剂化合物的单晶晶型，及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及美他卡韦乙醇溶剂化合物单晶晶型及其制备方法；该晶型与药学上可接受的辅料组合成的药物制剂及其在制备乙肝药物中的应用。所述单晶晶型为单斜晶系，其晶轴为a=9.889(2)

，b=5.6990(11)，c=14.516(3)；晶面夹角为α=90°，β=105.55(3)°,λ=90°。另外涉及这种单晶构型的药物组合物用药制备抗乙肝药物的应用。

Description

美他卡韦乙醇溶剂化合物的单晶晶型,及制备方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及美他卡韦乙醇溶剂化合物的一种单晶晶型及其制备方法；该晶型与药学上可接受的辅料组合成的药物制剂及其在制备乙肝药物中的应用。

背景技术

[0002] 乙型肝炎(hepatitis B)，简称乙肝，是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、以肝脏病变为主并可引起多种器官损害的传染性疾病。全球每年有超过50万人死于原发性肝癌，而其中多达80%的原发性肝癌是由慢性乙肝引起的。在4亿名慢性乙肝患者中，有75%生活在亚洲，而我国是乙肝发病率最高的国家。最新数据显示，我国每年因肝病死亡的人数接近50万，给社会造成的损失高达1000亿元。

美他卡韦（6-甲氧基双脱氧鸟苷）是一种新颖的抗乙肝病毒核苷类药物，由南京长澳医药科技有限公司研发，其结构式如下：

美他卡韦是2，3-双脱氧鸟苷的衍生物，在2，3-双脱氧鸟苷类药物中，碱基为腺嘌呤、尿嘧啶以及胞嘧啶的药物均已有上市销售，唯独没有碱基为鸟嘌呤的ddG类药物上市。这主要归因于ddG的理化性质，ddG的水溶性很差，对温度极其不稳定，一般需要-20℃保存，在体内也很容易被降解，所以很难成为一种药物。而美他卡韦作为ddG的衍生物，则具有对温度相对稳定的特点，同时在体内的降解也比ddG温和很多，并且药效与拉米夫定相当。因此美他卡韦具有较ddG水溶性好及较稳定的特点。

美他卡韦作为核苷类药物，作为ddG的前药，在血浆内迅速代谢为2，3-双脱氧鸟苷（ddG）,继而在细胞内被磷酸化为活性三磷酸盐ddGTP，通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争结合抑制DNA的复制，导致DNA链合成中止，从而抑制病毒的蛋白质翻译和DNA复制。美他卡韦克服了干扰素类药物疗效和一般耐受性差的缺陷，以及核苷类药物长期治疗的“耐药”问题和“停药反跳”现象，将成为抗乙肝药物市场上的新生力量。

中国专利申请CN101220071公开了美他卡韦的一种晶型，CN102070691A公开了又乙醇重结晶得到的另外一种不同于CN101220071的多晶晶型。文献（J. Org. Chem. 1995, 60(24), 7902-7908）公开了通过水重结晶得到美他卡韦固体，但未披露晶型。

本发明人在美他卡韦的晶型研究过程中，意外的发现了一种美他卡韦乙醇溶剂化合物的单晶晶型，它不同于以水为重结晶溶剂获得的晶型，也不同于CN101220071的多晶晶型，其在溶出度方面优于现有技术。

发明内容

本发明的目的是提供一种美他卡韦乙醇溶剂化合物单晶晶型，并将这种特定的晶型运用于药物组合物的制剂中，用于抗乙肝药物的制备。

具体来说，本发明所涉及的美他卡韦乙醇溶剂化合物的单晶晶型。其特征在于该晶型为美他卡韦的1个乙醇的溶剂化合物，其结构为单斜晶系，其晶轴为a=9.889(2)

 ，b=5.6990(11)，c=14.516(3)；晶面夹角为α=90°，β=105.55(3) °,λ=90°。

本发明所述的美他卡韦乙醇溶剂化合物单晶晶型的制备方方法，其特征在于在乙醇中加入美他卡韦，加热至40℃以上至完全溶解，程序降温，使60℃以内的溶液每小时降温2-3℃，至20-25℃时保温静置，析晶，过滤，洗涤，并干燥。

在依据本发明的结晶方法，可以使用由任何方法获得的美他卡韦，例如由文献（J. Org. Chem. 1995, 60(24), 7902-7908）中所述的制备方法获得的美他卡韦。

CN101220071A报道的为多晶晶型，本发明的单晶晶型与其不同并在溶出度方面具有良好的溶出效果。

本发明还涉及药物组合物，所述药物组合物包含以本发明所得的美他卡韦乙醇溶剂化合物的单晶晶型作为活性成分和一种或多种药学上可接受的辅料。

本发明所述的药学上可接受的辅料包括但不限于羧甲基纤维素钠（CMS－Na）、微粉硅胶、淀粉、硬酯酸镁等。

本发明所述的药物组合物为口服制剂，可以为片剂、颗粒剂、胶囊剂，优选胶囊剂。

所述的药物组合物可用于乙型肝炎的治疗。可用剂量因疾病的性质，严重程度，给药途径和患者的年龄体重而有所不同，每天的剂量在1至500毫克。一次或多次给药。

通过本发明制备得到特定晶型的美他卡韦，其溶出效果好，可以更好的发挥药效。

附图说明

图1 实施例1制得的美他卡韦乙醇溶剂化合物的单晶晶型的分子结构图。

图2 实施例1制得的美他卡韦乙醇溶剂化合物的单晶晶型的晶胞堆积图。

具体实施方式

以下以具体的实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：

实施例１：美他卡韦乙醇溶剂化合物单晶晶型的制备

10克美他卡韦（水分2.1%）产品加入60ml乙醇，60℃加热溶解，程序降温，使60℃以内的溶液每小时降温2-3℃，至20-25℃时保温静置1天，析晶，过滤，洗涤，并30℃真空干燥1天，得美他卡韦单晶6.8g。

 

实施例2：美他卡韦乙醇溶剂化合物单晶晶型的制备

10克美他卡韦（水分2.1%）产品加入70ml乙醇，40℃加热溶解，程序降温，使溶液每小时降温2-3℃，至20-25℃时保温静置1天，析晶，过滤，洗涤，并30℃真空干燥1天，得美他卡韦单晶6.5g。

实施例3： 晶体结构的测定

选取实施例1中尺寸为0.20mm×0.10mm×0.05mm的美他卡韦乙醇溶剂化合物单晶至于单晶X-射线衍射仪上，用石墨单色化MoKα射线（λ=0.71073A）以ω-θ扫描方式在1.46°≤2θ≤25.27°范围内收集3376个衍射数据，其中独立衍射点2872个（Rint=0.0381）。收集到的数据经Lp因子和经验吸收校正。采用直接法，并经数轮差值Fourier合成，找出全部氢原子。全部氢原子坐标采用几何加氢法得到。所有非氢原子的坐标及其各项异性温度因子全用全矩阵最小二乘法进行精修。所有结构计算工作均用SHELX-97程序完成。具体数据如下表1-表3所述，结构图如图1-2所示。

表1 美他卡韦乙醇溶剂化合物单晶的晶体数据及结构参数

 表2美他卡韦乙醇溶剂化合物单晶主要键长

表3美他卡韦乙醇溶剂化合物单晶主要键角

实施例4： 药物组合物

　　　　用于制备1000片，其中每片含5mg活性成分的配方

实施例１的化合物．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．5.2g

CMS－Na ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．8g

微粉硅胶 ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1g

淀粉  ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．20g

PVP K30  ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．5g

硬酯酸镁．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．1g

按常规药学方法制粒，压片，即得。

实施例5：溶出度检测

按照最新版《中国药典》的方法，对本发明的实施例4和CN101220071A披露的实施例5制备得到的片剂分别进行溶出度检测，结果表明，本发明的实施例4的30分钟平均溶出度为88%，CN101220071A披露的实施例5的30分钟平均溶出度为80%，由此可见，本发明实施例制备得到的美他卡韦单晶具有良好的溶出效果，有利于药效的发挥。

Claims (4)

1. 美他卡韦乙醇溶剂化合物单晶晶型，其特征在于所述单晶晶型为单斜晶系，其晶轴为a=9.889(2)                                                

，b=5.6990(11)，c=14.516(3)；晶面夹角为α=90°，β=105.55(3) °,λ=90°。

2.权利要求1所述的单晶晶型的制备方法，其特征在于，在乙醇中加入美他卡韦，加热至40℃以上至完全溶解，程序降温，使60℃以内的溶液每小时降温2-3℃，至20-25℃时保温静置，析晶，过滤，洗涤，并干燥。

3.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述的美他卡韦乙醇溶剂化合物单晶晶型和一种或多种药学上可接受的辅料。

4.权利要求1所述的美他卡韦美他卡韦乙醇溶剂化合物单晶晶型在制造抗乙肝药物中的应用。