CN101220071A - 稳定的6-甲氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物 - Google Patents
稳定的6-甲氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101220071A CN101220071A CNA2008100192275A CN200810019227A CN101220071A CN 101220071 A CN101220071 A CN 101220071A CN A2008100192275 A CNA2008100192275 A CN A2008100192275A CN 200810019227 A CN200810019227 A CN 200810019227A CN 101220071 A CN101220071 A CN 101220071A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- stable
- guanine nucleoside
- methoxyl group
- dideoxy
- dideoxy guanine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title claims description 56
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 55
- -1 guanine nucleoside Chemical class 0.000 title claims description 55
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 7
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 11
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 5
- GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N divanadium pentaoxide Chemical compound O=[V](=O)O[V](=O)=O GNTDGMZSJNCJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HDRRAMINWIWTNU-NTSWFWBYSA-N [[(2s,5r)-5-(2-amino-6-oxo-3h-purin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HDRRAMINWIWTNU-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- ARLKCWCREKRROD-POYBYMJQSA-N [[(2s,5r)-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)CC1 ARLKCWCREKRROD-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 2
- OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 2-amino-9-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purin-6-one Chemical group C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 OCLZPNCLRLDXJC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 241000725618 Duck hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940124872 Hepatitis B virus vaccine Drugs 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000037890 multiple organ injury Diseases 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种稳定的6－甲氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法、包含它的药物组合物以及在制备抗乙肝病毒和抗HIV病毒的药物中的应用。该稳定的6－甲氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷含有6％～30％的水分。制备方法包括将含水量小于6％的6－甲氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷于低温下放置在一定湿度的环境中吸水，或将含水量大于30％的6－甲氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷干燥失水，使其含水量在6％～30％之间。通过此方法制得的产品能够保持良好的储存稳定性，避免吸水，为运输、生产、药物制剂提供方便。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷，其制备方法以及包含它的药物组合物，属化工制药领域。
背景技术
乙型肝炎(hepatitis B，简称乙肝)是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、以肝脏病变为主并可引起多种器官损害的传染性疾病。乙肝在已知各型病毒性肝炎中危害最严重，在急性病毒性肝炎中，乙肝占25％左右，在慢性肝炎中，乙肝占80％～90％。乙肝病程迁延，易转为慢性肝炎、肝硬化及肝癌。该病流行地区遍布全世界，目前虽已通过大面积接种乙肝疫苗预防HBV感染，但现有乙肝患者及HBsAg携带者的防治在今后几十年内仍将是一项艰巨的工作。
中国专利CN1493301A，报道了6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷是一种具有抗乙肝病毒活性的核苷类似物，能抗乙肝病毒，防止耐药株产生，预防肝癌，又能抗耐受拉米夫定的病毒突变株。另外，发明人通过试验研究，还发现具有抗HIV病毒(艾滋病病毒)的作用。 6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷具有如下结构式：
6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷在血浆内很快代谢为2’，3’-双脱氧鸟苷(ddG)，是ddG的前药。ddG在细胞内被磷酸化为活性三磷酸盐ddGTP，通过与多聚酶的结合抑制DNA的复制，导致DNA链合成中止。尽管6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷能抑制DNA的复制，但是，DNA多聚酶及逆转录酶的多聚酶活性仍然存在。同时ddGTP与双脱氧三磷酸胞苷(ddCTP)相比，虽然对DNA的复制的链中止都是有效的，但是，试验研究表明ddGTP可选择性与ddCTP竞争抑制DHBV DNA的复制。
中国专利CN1415622A及Robins M.J.(J.Org.Chem.1995，60(24)，7902-7908)等披露了6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法。通过前述文献公开的方法制备得到的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷最后一般都是通过重结晶方法制得符合药品要求纯度的最终产品。现有公开文献所制得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷产品含水量均不高于4％，但是，发明人发现，在各种溶剂以及各种条件(如温度、析晶速度)下重结晶所得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的含水量低于6％时，在一般条件下极易吸潮结块，导致其性状改变，给运输，生产和药物制剂带来极大的不便。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是现有的通过重结晶所得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的含水量低于6％时，在一般条件下极易吸潮结块，导致其性状改变，给运输，生产和药物制剂带来极大的不便，提供了一种稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷、其制备方法、包含它药物组合物及其在制备抗乙肝药物和抗HIV药物中的应用。
本发明所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的含水量为6～30％(重量比)的水分，优选为15～25％。
一般来说，当水分低于6％时，6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷在一般条件下易于吸潮，使性状改变，并且不利于药品制剂的研制；当水分高于30％时，产品本身在粉碎过程中容易粘成块状，亦不利于药品研制。
本发明所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法包括以下两种：
其一，是将水分低于6％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷固体通过吸水得到；
其二，是将水分高于30％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷固体在干燥剂存在条件下通过真空干燥得到。
采用第一种方式时，吸水时的环境温度为低于30℃，优选为0～10℃。环境湿度为20～100％，优选为40％～90％。在吸水过程中，对6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷进行含水量的测定，至水分达到6～30％为止，含水量优选为15～25％。
采用第二种方法时，真空干燥时的温度低于60℃，优选为20～35℃。所述干燥剂包括硅胶，无水硫酸钠，无水氯化钙，五氧化二磷等常用干燥剂，优选为无水氯化钙。在干燥过程中，对6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷进行含水量的测定，直至水分达到6～30％，优选为15～25％。
在依据本发明制备稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的方法中，可以使用由任何方法获得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷，例如由CN1415622A中所述的制备方法获得的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷。
表1是将含水量小于6％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷在5℃下置于不同湿度环境中的吸水试验及相应时间点的产品置于温度为30℃，湿度为90％的环境中进行加速试验考察，在第15、30、60天的时候进行取样考察的对照表，考察指标包括性状，水分。
表1
| 放置时间 | 不同湿度下放置的含水量(％) | 加速试验考察(含水量及性状) | ||||
| 湿度40％ | 湿度60％ | 湿度90％ | 15天 | 30天 | 60天 | |
| 0小时 | 2.7 | 2.7 | 2.7 | 呈聚集块状 | 呈聚集块状 | 呈聚集块状 |
| 1小时 | 4.3 | 4.7 | 5.1 | 23.4呈聚集块状 | 22.4呈聚集块状 | 21.8呈聚集块状 |
| 2小时 | 5.4 | 5.7 | 5.8 | 22.9粉末呈聚集状 | 22.1粉末呈聚集状 | 21.5粉末呈聚集状 |
| 14小时 | 8.7 | 8.6 | 8.9 | 22.7粉末状 | 22.0粉末状 | 21.4粉末状 |
| 2天 | 12.6 | 16.3 | 15.9 | 23.0粉末状 | 22.5粉末状 | 21.6粉末状 |
| 3天 | 21.8 | 22.5 | 22.7 | 22.1粉末状 | 21.8粉末状 | 21.5粉末状 |
| 4天 | 22.4 | 23.64 | 22.8 | 22.9粉末状 | 21.8粉末状 | 21.8粉末状 |
| 10天 | 21.8 | 23.5 | 21.9 | 22.0粉末状 | 21.7粉末状 | 21.9粉末状 |
从表1中可看出，在水分低于6％的时候，产品容易吸水而导致性状变化，而在6％以上时，基本能保持性状不变。
因此，发明所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷，在一般条件下不易吸潮，在室温下非常稳定，能够保持良好的物理性质，为药品生产和药物制剂提供了品质良好的原料。
本发明还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的上述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷和一种或多种药学上可接受的辅料。本发明所述药物组合物可以根据常规制药工艺制备成适合于口服或肠胃外(静脉内或皮下)施用的药片或糖衣丸、胶囊、锭剂、可注射剂、可饮用的混悬液等各种剂型。
本发明所述药物组合物可用于治疗乙肝以及艾滋病。可用剂量可根据疾病的性质和严重性、试药途径和患者的年龄和体重而有所不同。剂量在每天1至400mg之间变化，可以单次或分多次给药。
本发明克服了现有6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷易吸潮的缺点，在室温下非常稳定，能够保持良好的物理性质，为药品生产和药物制剂带来极大的便利。
附图
图1是水分为2.7％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的粉末X-射线衍射图谱。
图2是水分为2.7％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷通过低温吸水而得到的含水量为23.5％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的粉末X-射线衍射图谱
图3是通过干燥制得的含水量为22.5％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的粉末X-射线衍射图谱
具体实施方式
下面以实施例说明本发明，但不仅限于此范围。
实施例1
取含水量为2.7％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷粉末1kg，平铺在盘中，置于5℃，湿度为60％的环境中，间隔1～4小时使样品混均匀，48小时后即得所需产品。
含水量测定(按Kal-Fischer法)：23.5％。
实施例2
取含水量为1.5％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷粉末0.5kg，平铺在盘中，置于15℃，湿度为40％的环境中，间隔3～5小时使样品混均匀，36小时后即得所需产品。
含水量测定(按Kal-Fischer法)：12.5％。
实施例3
取含水量为3.2％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷粉末0.5kg，平铺在盘中，置于0℃，湿度为90％的环境中，间隔2小时使样品混均匀，36小时后即得所需产品。
含水量测定(按Kal-Fischer法)：23.2％。
实施例4
取含水量60.5％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷粉末1.5kg，平铺在盘中，置于真空干燥箱内，以无水氯化钙为干燥剂，25℃下，并以水泵抽真空，减压干燥，48小时后即得所需产品。
含水量测定(按Kal-Fischer法)：22.5％。
实施例5
取含水量40.5％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷粉末1.0kg，平铺在盘中，置于真空干燥箱内，以五氧化二磷为干燥剂，15℃下，真空减压干燥，38小时后即得所需产品。
含水量测定(按Kal-Fischer法)：18.5％。
实施例6药物组合物
用于制备1000粒胶囊、其中每粒胶囊含40mg的以无水物计的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的配方：
实施例4的化合物…………………………………………………………………54.2g
微晶纤维素102……………………………………………………………………20g
磷酸氢钙……………………………………………………………………………20g
微粉硅胶……………………………………………………………………………1g
参见图1至图3，将水分为2.7％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷，以及以水分为2.7％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷通过低温(5℃)吸水而得到的含水量为23.5％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷、通过干燥制得的含水量为22.5％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷分别在下述试验条件下测量粉末X-射线衍射图：XTRA X射线衍射仪；起始角：3；终止角：40；步长：0.2；扫描速度：10；积分时间：0；靶型：Cu；管流管压：40KV 40mA；狭缝：2/4/0.5/0。
通过对比图谱，表明通过上述两种方法制得的稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷是以非结晶水形式存在的。
Claims (11)
1.一种稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷，其特征是其含水量为6～30％。
2.如权利要求1所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷，其特征是含水量为15～25％。
3.权利要求1或2所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法，其特征是将水分低于6％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷固体吸水制得。
4.如权利要求3所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法，其特征是吸水时的环境温度低于30℃，环境湿度为20～100％。
5.如权利要求4所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法，其特征是吸水时的环境温度为0～10℃，环境湿度为40～90％。
6.权利要求1或2所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法，其特征是将水分高于30％的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷固体在干燥剂存在的条件下通过真空干燥制得。
7.如权利要求6所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法，其特征是真空干燥的温度低于60℃。
8.如权利要求7所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法，其特征是真空干燥的温度为20～35℃。
9.药物组合物，包含权利要求1或2所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷作为活性成分，和一种或多种的药学上可接受的药用辅料。
10.权利要求1或2所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷在生产用作抗乙肝病毒药的药物中的应用。
11.权利要求1或2所述稳定的6-甲氧基-2’，3’-双脱氧鸟嘌呤核苷在生产用作抗HIV病毒药的药物中的应用。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100192275A CN101220071B (zh) | 2008-01-17 | 2008-01-17 | 稳定的6-甲氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物 |
| JP2010542498A JP5940245B2 (ja) | 2008-01-17 | 2008-10-10 | 安定な６‐メトキシ‐２’、３’‐ジデオキシグアノシン及びその製造方法、並びにそれを含む医薬組成物 |
| EP08871110.6A EP2241571B1 (en) | 2008-01-17 | 2008-10-10 | A process for the preparation of 6-methoxy-2',3'-dideoxyguanosine |
| PCT/CN2008/072646 WO2009089702A1 (fr) | 2008-01-17 | 2008-10-10 | 6-méthoxy-2',3'-didésoxyguanosine stable, son procédé de préparation et composition pharmaceutique la contenant |
| US12/743,898 US8349811B2 (en) | 2008-01-17 | 2008-10-10 | Stable 6-methoxy-2′,3′-dideoxyguanosine, method for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2008100192275A CN101220071B (zh) | 2008-01-17 | 2008-01-17 | 稳定的6-甲氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101220071A true CN101220071A (zh) | 2008-07-16 |
| CN101220071B CN101220071B (zh) | 2011-04-06 |
Family
ID=39630174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2008100192275A Active CN101220071B (zh) | 2008-01-17 | 2008-01-17 | 稳定的6-甲氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8349811B2 (zh) |
| EP (1) | EP2241571B1 (zh) |
| JP (1) | JP5940245B2 (zh) |
| CN (1) | CN101220071B (zh) |
| WO (1) | WO2009089702A1 (zh) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009089702A1 (fr) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Nanjing Changao Pharmaceutical Science & Technology Co., Limited | 6-méthoxy-2',3'-didésoxyguanosine stable, son procédé de préparation et composition pharmaceutique la contenant |
| CN102070691A (zh) * | 2010-12-22 | 2011-05-25 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种美他卡韦晶型,其制备方法以及包含它的药物组合物 |
| CN102552158A (zh) * | 2010-12-22 | 2012-07-11 | 南京长澳医药科技有限公司 | 美他卡韦肠溶微丸及其制备方法 |
| CN103360448A (zh) * | 2012-04-09 | 2013-10-23 | 南京长澳医药科技有限公司 | 美他卡韦乙醇溶剂化合物的单晶晶型，及制备方法 |
| CN105338987A (zh) * | 2013-04-08 | 2016-02-17 | 得克萨斯系统大学评议会 | 用于改变端粒酶介导的端粒的巯基嘌呤核糖核苷类似物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL86007A0 (en) * | 1987-04-09 | 1988-09-30 | Wellcome Found | 6-substituted purine nucleosides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5185437A (en) * | 1987-04-09 | 1993-02-09 | Burroughs Wellcome Co. | Therapeutic nucleosides |
| DE3739366A1 (de) * | 1987-04-10 | 1988-10-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Desaza-purin-nucleosid-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung bei der nucleinsaeure-sequenzierung sowie als antivirale mittel |
| WO1990006312A1 (de) * | 1988-11-29 | 1990-06-14 | Institut Für Molekularbiologie Und Analytik (Ima) Gmbh | 2', 3'-didesoxyribofuranoside und ein verfahren zu ihrer herstellung |
| PT95516A (pt) * | 1989-10-06 | 1991-08-14 | Wellcome Found | Processo para a preparacao de derivados de 2',3'-didesoxi nucleosidos 6-substituidos |
| CN1309732C (zh) | 2002-10-28 | 2007-04-11 | 南京长澳医药科技有限公司 | 6－烷氧基－2’，3’－双脱氧鸟嘌呤核苷的制备方法 |
| CN1293884C (zh) | 2002-10-29 | 2007-01-10 | 南京长澳医药科技有限公司 | 6－甲氧基双脱氧鸟苷在制备抗乙肝药物中的应用 |
| CN101147728A (zh) * | 2007-10-26 | 2008-03-26 | 中国药科大学 | 6-甲氧基双脱氧鸟苷长循环脂质体制剂及制备方法 |
| CN101220071B (zh) * | 2008-01-17 | 2011-04-06 | 南京长澳医药科技有限公司 | 稳定的6-甲氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物 |
-
2008
- 2008-01-17 CN CN2008100192275A patent/CN101220071B/zh active Active
- 2008-10-10 US US12/743,898 patent/US8349811B2/en active Active
- 2008-10-10 EP EP08871110.6A patent/EP2241571B1/en active Active
- 2008-10-10 JP JP2010542498A patent/JP5940245B2/ja active Active
- 2008-10-10 WO PCT/CN2008/072646 patent/WO2009089702A1/zh active Application Filing
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009089702A1 (fr) * | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Nanjing Changao Pharmaceutical Science & Technology Co., Limited | 6-méthoxy-2',3'-didésoxyguanosine stable, son procédé de préparation et composition pharmaceutique la contenant |
| US8349811B2 (en) | 2008-01-17 | 2013-01-08 | Nanjing Changao Pharmaceutical Science & Technology Co., Limited | Stable 6-methoxy-2′,3′-dideoxyguanosine, method for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same |
| CN102070691A (zh) * | 2010-12-22 | 2011-05-25 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种美他卡韦晶型,其制备方法以及包含它的药物组合物 |
| CN102552158A (zh) * | 2010-12-22 | 2012-07-11 | 南京长澳医药科技有限公司 | 美他卡韦肠溶微丸及其制备方法 |
| CN102070691B (zh) * | 2010-12-22 | 2012-09-19 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种美他卡韦晶型,其制备方法以及包含它的药物组合物 |
| CN103360448A (zh) * | 2012-04-09 | 2013-10-23 | 南京长澳医药科技有限公司 | 美他卡韦乙醇溶剂化合物的单晶晶型，及制备方法 |
| CN105338987A (zh) * | 2013-04-08 | 2016-02-17 | 得克萨斯系统大学评议会 | 用于改变端粒酶介导的端粒的巯基嘌呤核糖核苷类似物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009089702A1 (fr) | 2009-07-23 |
| US8349811B2 (en) | 2013-01-08 |
| EP2241571A4 (en) | 2012-01-25 |
| JP5940245B2 (ja) | 2016-06-29 |
| US20100311681A1 (en) | 2010-12-09 |
| EP2241571A1 (en) | 2010-10-20 |
| JP2011509946A (ja) | 2011-03-31 |
| EP2241571B1 (en) | 2017-01-18 |
| CN101220071B (zh) | 2011-04-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20170266213A1 (en) | Use of beta-nicotinamide mononucleotide in preparation of anti-aging drugs or health-care products | |
| CN101220071B (zh) | 稳定的6-甲氧基-2’,3’-双脱氧鸟嘌呤核苷及其制备方法和包含它的药物组合物 | |
| CN104086612A (zh) | 4-取代胺基-2′-脱氧-2′-氟-4′-叠氮-β-D-胞苷类核苷化合物、制备方法及其应用 | |
| JP2014518225A (ja) | 抗ｂ型肝炎薬の調製のためのアンドログラホリドｃ１５位置換シリーズ誘導体の使用 | |
| CN104000789A (zh) | 一种阿德福韦酯分散片及其制备方法 | |
| CN101199491A (zh) | 拉米夫定片及其制备方法 | |
| CN103263433A (zh) | 6-姜烯酚增强胰腺癌对吉西他滨化疗敏感性及其复方药物 | |
| KR102546496B1 (ko) | 2’- 플루오로- 4’- 치환 뉴클레오시드 유사체i의 결정형a 및 그 제조 방법과 응용 | |
| CN102512387B (zh) | 扎西他滨药物组合物 | |
| AU2016204180A1 (en) | Mogrosides and the salts thereof, the preparing method and the use of the same and pharmaceutical compositions comprising the mogrosides and the salts thereof | |
| CN1118471C (zh) | 鞣料云实素的制备工艺 | |
| CN102144984A (zh) | 一种易于溶出的拉米夫定片及其制备方法 | |
| CN102335429B (zh) | 一种抗肿瘤药物组合物及其用途 | |
| CN102070691B (zh) | 一种美他卡韦晶型,其制备方法以及包含它的药物组合物 | |
| CN103159815A (zh) | 单磷酸阿糖腺苷结晶化合物、药物组合物及其制备方法 | |
| CN108948084B (zh) | 替诺福韦双-l-氨基酸酯及其制备方法 | |
| CN100516078C (zh) | 一种阿德福韦酯charioteer晶型及其制备方法 | |
| CN111803492B (zh) | 一种香豆素类化合物在制备治疗乙肝药物中的应用 | |
| CN114099454B (zh) | 一种拉米夫定片及其制备方法 | |
| CN102552198A (zh) | 盐酸头孢卡品匹酯组合物片剂 | |
| RU2365374C2 (ru) | Лекарственный состав для ингибирования репродукции вируса иммунодефицита человека | |
| CN102584847B (zh) | 一种抗单纯疱疹病毒hsv的莪术醇衍生物 | |
| AU2021315149A1 (en) | Cold medicine and antiviral medicine | |
| CN102101864B (zh) | 三宝木内酯a-d,其药物组合物,制备方法和应用 | |
| CN113636976A (zh) | 异烟肼-黄酮药物共晶及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: GUANGZHOU VANKING PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: CHANG'AO SCIENCE AND TECHNOLOGY OF MEDICAL INDUSTRY CO LTD, NANJING Effective date: 20141014 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 210038 NANJING, JIANGSU PROVINCE TO: 510760 GUANGZHOU, GUANGDONG PROVINCE |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20141014 Address after: 510760 Guangdong city of Guangzhou province Guangzhou economic and Technological Development Zone East Road No. 6 self building Patentee after: GUANGZHOU YIPINHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 210038 No. 1 Heng Fei Road, Nanjing economic and Technological Development Zone, Jiangsu, China Patentee before: NANJING CHANGAO PHARMACEUTICAL SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Li Hanxiong Inventor after: Li Zhan Inventor after: Huang Haiyan Inventor after: Liu Cailian Inventor after: Jiang Lixun Inventor before: Li Zhan Inventor before: Huang Haiyan Inventor before: Liu Cailian Inventor before: Jiang Lixun |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20221111 Address after: No.6 Dongbo Road, East District, Guangzhou Economic and Technological Development Zone, Guangdong 510000 Patentee after: GUANGZHOU YIPINHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: GUANGDONG ZERUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: Guangzhou Lianrui Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: Guangzhou Runlin Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Patentee after: Euphorbia Biological Medicine Co.,Ltd. Address before: 510760 Building 1, No.6 Dongbo Road, Guangzhou Economic and Technological Development Zone, Guangzhou City, Guangdong Province Patentee before: GUANGZHOU YIPINHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20221221 Address after: No.6 Dongbo Road, East District, Guangzhou Economic and Technological Development Zone, Guangdong 510000 Patentee after: GUANGZHOU YIPINHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: GUANGDONG ZERUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: Guangzhou Lianrui Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee after: Guangzhou Runlin Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Patentee after: Euphorbia Biological Medicine Co.,Ltd. Patentee after: Guangdong Ruishi Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: No.6 Dongbo Road, East District, Guangzhou Economic and Technological Development Zone, Guangdong 510000 Patentee before: GUANGZHOU YIPINHONG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: GUANGDONG ZERUI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: Guangzhou Lianrui Pharmaceutical Co.,Ltd. Patentee before: Guangzhou Runlin Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Patentee before: Euphorbia Biological Medicine Co.,Ltd. |