CN103356956A - 治疗自身免疫性肝病的中药组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗自身免疫性肝病的中药组合物及其制备方法，该中药组合物包括以下重量份的原料药材：黄芪15～30份、熟大黄10～30份、女贞子10～30份、郁金10～30份、秦艽10～30份、鸡血藤10～30份、青风藤10～30份、茜草10～30份、垂盆草10～30份、甘草5～15份。本发明具有扶正解毒、疏肝利胆、活血化瘀、祛风除湿的功效，主治范围包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎以及这三种疾病中任意两者的重叠综合征，具有恢复免疫平衡、抑制肝脏炎症、保护肝功能、拮抗肝纤维化、改善临床症状及提高生存质量等疗效，且安全性高。

Description

治疗自身免疫性肝病的中药组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于肝病治疗技术领域，尤其涉及一种治疗自身免疫性肝病的中药组合物及其制备方法。

背景技术

自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)是一组由自身免疫介导的肝胆系统损伤性疾病，主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hePatitis，AIH)、原发性胆汁性肝硬化(Primary biliary cirrhosis，PBC)、原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosingcholangitis，PSC)，以及这三种疾病中任意两者的重叠综合征(overlap syndromes)。AILD是由于机体的免疫功能紊乱，而累及肝脏实质的特发性疾病，发病隐匿、反复发作、迁延难愈，最终因肝硬化、肝衰竭而死亡。由于环境污染、药物、病毒感染等因素影响，我国的AILD发病率呈逐年上升趋势。然而，西医尚无治疗AILD的有效药物，主要使用激素类药物和熊去氧胆酸对症治疗。研究显示，这些药物不能降低病死率、肝移植率，且因需长期应用毒副作用明显，患者依从性差。

中医药从整体出发辨证论治、扶正祛邪、标本兼治，对自身免疫性肝病具有较好临床疗效，且不会出现长期使用激素时常见的消化性溃疡、骨质疏松、血糖和血压升高等毒副作用，不失为治疗自身免疫性肝病，特别是对使用激素、熊去氧胆酸无效或不能耐受者的最佳选择。但是，目前临床尚缺乏针对自身免疫性肝病治疗的中药制剂，严重影响中医药优势的发挥。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种安全性高、疗效显著、不良反应少的治疗自身免疫性肝病的中药组合物及其制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：治疗自身免疫性肝病的中药组合物，包括以下重量份的原料药材：黄芪15～30份、熟大黄10～30份、女贞子10～30份、郁金10～30份、秦艽10～30份、鸡血藤10～30份、青风藤10～30份、茜草10～30份、垂盆草10～30份、甘草5～15份。

上述治疗自身免疫性肝病的中药组合物，包括以下重量份的原料药材：黄芪20～30份、熟大黄15～30份、女贞子15～30份、郁金15～30份、秦艽15～30份、鸡血藤12～30份、青风藤12～30份、茜草10～20份、垂盆草10～20份、甘草5～10份。

上述治疗自身免疫性肝病的中药组合物，包括以下重量份的原料药材：黄芪20份、熟大黄15份、女贞子15份、郁金15份、秦艽15份、鸡血藤12份、青风藤12份、茜草10份、垂盆草10份、甘草8份。

自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎或任意两者的重叠综合征。

上述治疗自身免疫性肝病的中药组合物制成的药剂。

该药剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂（有糖颗粒剂或无糖颗粒剂）、丸剂（浓缩丸、水丸、水蜜丸）、口服溶液、糖浆剂或注射剂。

上述药剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）按重量份称取各原料药材；

（2）加水煎煮原料药材，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.10（70℃）的清膏，放冷；

（3）向步骤（2）制得的清膏中加入乙醇，使得其含乙醇量为60%，充分搅拌，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30-1.35（80℃）的稠膏，稠膏即是富含活性成分的原药；

（4）向步骤(3)所得的稠膏中加入药学上可接受的辅料（如淀粉、糖粉、炼蜜、糊精、乙酰磺胺酸钾、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁或薄膜包衣料等），按常规方法制得相应药剂。

常规方法如下：

a.在步骤（3）所得的稠膏中加入常规辅料后，制粒、干燥、整粒，制得颗粒剂；

b.在步骤（3）所得的稠膏中加入常规辅料后，制粒、过筛、整粒，然后压片制得片剂；

c.在步骤（3）所得的稠膏中加入常规辅料后，制粒、干燥、整粒，然后充填胶囊制成胶囊剂；

d.在步骤（3）所得的稠膏中加入常规辅料后，喷雾干燥，粉碎得到药粉，加入适量粘合辅料混合，按照常法制成丸剂；

e.在步骤（3）所得的稠膏中加水适量，用40%氢氧化钠溶液调节pH值至7.0，冷藏，滤过，加入蔗糖适量，搅匀使溶解，加入香精适量并调节pH值至7.0，按剂量加入适量水，静置，滤过，灭菌，灌装后，制成口服溶液；

f.将步骤（3）所得的稠膏和苯甲酸钠按一定比例混合后，加入由蜂蜜、蔗糖加热制成的单糖浆（60℃以下），并加水适量，搅拌均匀，分装成糖浆剂。

加水煎煮2次，每次煎煮2小时，每次加水量为原料药材总量的12倍。

针对目前治疗自身免疫性肝病疗效不佳、毒副作用明显、易反复的问题，发明人研发了一种全新组成的具有扶正解毒、疏肝利胆、活血化瘀、祛风除湿作用的治疗自身免疫性肝病的中药组合物及其制备方法，其配伍原则及各组分药性如下：

黄芪，味甘，性微温，归肝、脾、肾、肺经，具有益气补虚、健脾祛湿、扶正祛邪的功效；熟大黄，味苦，性寒，归肝、脾、胃、大肠、心包经，取其活血祛瘀、泄热解毒、利胆退黄之功效。黄芪、熟大黄两药合用切合本病气阴两虚，瘀血阻络，湿热毒蕴，肝胆疏泄不利的核心病因病机的治疗，故共为君药。

女贞子，味甘、苦，性平，归肝、肾经，补益肝肾，辅黄芪增强其益气养阴，扶正祛邪之功效；郁金，味辛、苦，性寒，归肝、心、肺经，具有行气化瘀、清心解郁、利胆退黄的作用；秦艽，味辛、苦，性微寒，归肝、胆、胃经，祛风除湿，清热退黄，舒筋通络。三者共为臣药。

鸡血藤，味苦、甘，性温，归肝、肾经，养血滋阴，活血祛瘀，通络祛湿；青风藤，味苦、辛，性平，归肝、脾经，祛风除湿，通经活络，行气利水；茜草，性味苦寒，归肝经，凉血祛瘀、利湿退黄；垂盆草，味甘，性凉，归肝、胆、小肠经，清热解毒，利湿退黄。四者共为佐药。

甘草，味甘，性平，归心、肺、脾、胃经，益气补中、清热解毒、调和诸药的毒性或偏性，行使药之功效。

本发明可提高中医药治疗自身免疫性肝病的效果，适应日益迫切的临床需求，为广大患者健康提供更好的服务。具体有如下优点：

1、配伍合理，标本兼治：中医认为自发性免疫性肝病的病因病机为先天禀赋不足，或后天失养，素体气阴两虚，感受风湿疫毒之邪，损伤肝体，肝失疏泄，肝气郁结，气机阻滞，瘀血，痰湿内生，郁久化热，凝聚成瘀毒、湿毒、热毒，阻滞肝胆，疏泄失职，引发本病，疾病迁延难愈，久病入肾，进一步导致正气受损，湿热毒邪入于营血，或气血运行受阻，从而出现吐衄、腹水、肝昏迷等危候。本病病性为本虚标实，以脾气亏虚、肝肾阴虚为本，气滞、血瘀、湿（痰）、热毒为标，病位在肝（胆）、肾、脾。本发明是在中医辨证与辨病论治理论指导下，遣药组方，具有益气养阴、疏肝利胆、活血化瘀、清热解毒、祛风除湿之功效，与本病的核心病因病机丝丝相扣；同时组合物中各药味的归经以肝（胆）、肾、脾为主，具有较强的药效靶向性。

2、药理机制清晰：从现代药理药效学研究来看，君药黄芪中的黄芪多糖、黄芪皂甙及大黄中的大黄素等有双向调节免疫功能、护肝抗炎及利胆退黄等作用；臣药女贞子中的齐墩果酸等有调节免疫功能、下调血清γ-球蛋白、护肝降酶及抗肝纤维化等作用，郁金中的姜黄素、多糖等有保护肝脏、促进胆汁分泌和排泄等作用，秦艽中的龙胆苦苷等能免疫抑制、抗炎、护肝退黄；佐药鸡血藤中的黄酮类化合物及垂盆草中的垂盆草总氨基酸和垂盆草甙具有较强的护肝、抗炎作用；茜草中的茜草双酯、青风藤中的青藤碱具有显著的免疫抑制作用；使药甘草中的甘草甜素、甘草次酸等护肝抗炎作用尤其突出，而甘草新木质素、甘草西定具有免疫抑制作用。因此，本发明组合物的综合药理学机制为：恢复机体的免疫平衡，抑制特异性抗体对肝脏实质细胞的免疫性损伤作用，促进淤积胆汁排泄，护肝抗炎，降酶退黄。

3、技术工艺合理：制备工艺中针对药材有效成分的特点，采用水提醇沉的提取工艺，设计合理，保留了更多的有效成分。

4、安全性高：处方中原药材均为药典收载品种，基源明确，毒副作用小，适合于该病需长期用药的特点。

5、综合疗效好：本发明处方主治气阴两虚、气滞血瘀、湿热毒蕴证之自身免疫性肝病，具有恢复免疫平衡、抑制肝脏炎症、保护肝功能、拮抗肝纤维化、改善临床症状、提高生存质量及远期生存率等综合临床疗效。2011年1月至2012年12月在广西中医药大学第一附属医院应用该项发明治疗自身免疫性肝病患者54人，总有效率达90.74%，疗效显著，且不良反应少。

具体实施方式

实施例1

配方一：黄芪1000克、熟大黄750克、女贞子750克、郁金750克、秦艽750克、鸡血藤600克、青风藤600克、茜草500克、垂盆草500克、甘草400克。

制法：

（1）按配方量称取各原料药材；

（2）加水煎煮原料药材2次，每次煎煮2小时，每次加水量为原料药材总量的12倍，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05（70℃）的清膏，放冷；

（3）向步骤（2）制得的清膏中加入乙醇，使得其含乙醇量为60%，充分搅拌，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30（80℃）的稠膏；

（4）向步骤(3)所得的稠膏中加入适量糊精，混匀，制粒，干燥，整粒，制得颗粒剂1000g，分装为10g（相当于生药66g）/袋。

实施例2

配方二：黄芪1500克、熟大黄500克、女贞子1500克、郁金750克、秦艽500克、鸡血藤1000克、青风藤750克、茜草500克、垂盆草500克、甘草500克。

制法基本同实施例1，清膏相对密度为1.07（70℃），稠膏相对密度为1.30（80℃）；制得颗粒剂1000g，分装为10g（相当于生药80g）/袋。

实施例3

配方三：黄芪1000克、熟大黄1000克、女贞子750克、郁金1500克、秦艽750克、鸡血藤1500克、青风藤1000克、茜草1500克、垂盆草500克、甘草400克。

制法基本同实施例1，清膏相对密度为1.10（70℃），稠膏相对密度为1.35（80℃）；制得颗粒剂1000g，分装为10g（相当于生药99g）/袋。

实施例4

配方四：黄芪1000克、熟大黄1500克、女贞子750克、郁金750克、秦艽1500克、鸡血藤750克、青风藤1500克、茜草1000克、垂盆草1500克、甘草750克。

制法基本同实施例1，清膏相对密度为1.05（70℃），稠膏相对密度为1.32（80℃）；制得颗粒剂1000g，分装为10g（相当于生药110g）/袋。

实施例5临床研究

1.资料与方法

1.1纳入标准：（1）选择符合原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎及重叠综合征诊断标准的患者；（2）年龄18-60岁，性别不限；（3）依从性较好者。

1.2排除标准：（1）排除合并有严重肾、脑、心内科疾病者；（2）妊娠、哺乳期妇女；（3）因病毒性、药物性、酒精性及其他性原因导致的肝损害患者；（4）依从性差者。

1.3中医辨证标准：气阴两虚、气滞血瘀、湿热毒蕴证中医辨证标准参照郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》进行。

1.4病例纳入及分组情况：于2010年1月至2012年12月共入选符合纳入标准的自身免疫性肝病患者108例，随机分为本发明中药组合物治疗组54例及西药对照组54例。其中中药组合物治疗组女性45例，男性9例，原发性胆汁性肝硬化12例，原发性硬化性胆管炎3例，自身免疫性肝炎35例，重叠综合征4例，平均年龄46.52±10.24岁，平均病程26.74±12.72月，总胆红素（TBiL）72.13±23.24μmol/L，谷丙转氨酶（ALT）201.26±53.37U/L，碱性磷酸酶（ALP）282.14±63.07U/L，γ-谷氨酰转肽酶（γ-GT）182.17±47.27U/L；西药对照组女性43例，男性11例，原发性胆汁性肝硬化10例，原发性硬化性胆管炎2例，自身免疫性肝炎37例，重叠综合征5例，平均年龄47.23±11.45岁，平均病程27.25±11.48月，TBiL70.26±25.12μmol/L，ALT219.05±48.83U/L，ALP278.38±65.15U/L，γ-GT174.02±42.98U/L；两组患者的性别、年龄、病程、病因构成及肝功能等基线资料具可比性，（P＞0.05）。

1.5治疗药物及方案：两组患者均给予休息，清淡优质蛋白饮食，并常规予还原型谷胱甘肽片，购自重庆药友制药有限责任公司，0.4g/次，三次/天，护肝治疗。（1）中药组合物治疗组方案：以实施例1的颗粒剂，10克/袋（相当于66克生药），成人服用剂量为10克/次，两次/天。（2）西药对照组方案：原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎予优思弗（熊去氧胆酸胶囊）治疗，由德国福克大药厂生产，250mg/次，三次/天；自身免疫性肝炎予醋酸泼尼松片联合硫唑嘌呤治疗，其中醋酸泼尼松片由天津太平洋制药有限公司提供，硫唑嘌呤由上海信谊药厂有限公司提供，醋酸泼尼松初始剂量为30mg/d，并于4周内逐渐减量至10mg/d，硫唑嘌呤为50mg/d。4周为一疗程，共观察治疗12周的疗效情况。

1.6观察项目：（1）症状积分变化：两组患者治疗12周前后症状积分变化，临床主要症状包括乏力、纳差、腹胀及皮肤瘙痒，计分标准参照按郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则（试行）》中临床症状轻重程度分为4级：无症状为0分，轻度为1分，中度为2分，重度为3分；（2）肝功能指标变化：TBIL、ALT、ALP、γ-GT；（3）两组治疗期间不良反应。

1.7疗效评价：（1）显效：临床症状明显改善或消失，症状积分减少70%以上，肝功能基本恢复正常，下降70%以上者；（2）有效：临床症状好转，症状积分减少30%以上，肝功能指标好转，下降50%以上者；（3）无效：经治疗病情无好转或病情恶化者。

1.8统计学方法：应用spss18.0软件统计分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用成组设计的t检验，治疗前后比较用配对t检验，率的比较采用卡方检验，P<0.05为差异有显著性。

2.研究结果

2.1两组症状积分及肝功能比较：治疗后两组症状积分及肝功能均较治疗前改善，本发明的中药组合物组在改善症状积分及肝功能上优于西药对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后症状积分及肝功能比较

2.2两组总有效率比较：本发明中药组合物治疗组显效23例，有效26例，无效5例，总有效率90.74%，西医对照组显效11例，有效30例，无效13例，总有效率75.92%，两者比较有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组总有效率比较

2.3两组不良反应比较：在12周的观察期中，中药组合物治疗组出现不良反应6例次，其中恶心2例次，腹泻4例次；西药对照组出现不良反应达到45例次，其中体重增加10例次、症状性骨质疏松5例次、情绪不稳6例次、血压升高或原高血压病控制不佳8例次、血糖升高或原糖尿病控制不佳5例次、血细胞减少7例次、消化道溃疡4例次。

实施例6

以实施例2制得的颗粒剂（10g/袋）两次/天，治疗气阴两虚偏重的自身免疫性肝病患者33例，疗程为12周，参考实施例5的疗效评价，结果显效12例，有效17例，无效4例，总有效率为87.87%。

实施例7

以实施例3制得的颗粒剂（10g/袋）两次/天，两次/天，治疗气滞血瘀偏重的自身免疫性肝病患者20例，疗程为12周，参考实施例5的疗效评价，结果显效10例，有效8例，无效2例，总有效率为90%。

实施例8

以实施例4制得的颗粒剂（10g/袋）两次/天，两次/天，治疗湿热毒蕴偏重的自身免疫性肝病患者24例，疗程为12周，参考实施例5的疗效评价，结果显效14例，有效7例，无效3例，总有效率为87.5%。

综上所述，本发明中药组合物及其药剂能够显著改善自身免疫性肝病患者乏力、纳差、腹胀、皮肤瘙痒、腹水等临床症状，缓解免疫炎症反应，恢复肝功能，临床总有效率优于西药对照组，并且不良反应发生率明显低于西药组，具有疗效确切、副作用小、安全性高等优点。

Claims (8)

1.一种治疗自身免疫性肝病的中药组合物，其特征在于包括以下重量份的原料药材：黄芪15～30份、熟大黄10～30份、女贞子10～30份、郁金10～30份、秦艽10～30份、鸡血藤10～30份、青风藤10～30份、茜草10～30份、垂盆草10～30份、甘草5～15份。

2.根据权利要求1所述的治疗自身免疫性肝病的中药组合物，其特征在于包括以下重量份的原料药材：黄芪20～30份、熟大黄15～30份、女贞子15～30份、郁金15～30份、秦艽15～30份、鸡血藤12～30份、青风藤12～30份、茜草10～20份、垂盆草10～20份、甘草5～10份。

3.根据权利要求2所述的治疗自身免疫性肝病的中药组合物，其特征在于包括以下重量份的原料药材：黄芪20份、熟大黄15份、女贞子15份、郁金15份、秦艽15份、鸡血藤12份、青风藤12份、茜草10份、垂盆草10份、甘草8份。

4.根据权利要求1所述的治疗自身免疫性肝病的中药组合物，其特征在于：所述自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎或任意两者的重叠综合征。

5.根据权利要求1至3任一所述治疗自身免疫性肝病的中药组合物制成的药剂。

6.根据权利要求5所述的药剂，其特征在于该药剂是片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服溶液、糖浆剂或注射剂。

7.根据权利要求6所述药剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）按重量份称取各原料药材；

（2）加水煎煮原料药材，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.05-1.10（70℃）的清膏，放冷；

（3）向步骤（2）制得的清膏中加入乙醇，使得其含乙醇量为60%，充分搅拌，静置过夜，滤去沉淀物，滤液回收乙醇并浓缩成相对密度为1.30-1.35（80℃）的稠膏；

（4）向步骤(3)所得的稠膏中加入药学上可接受的辅料，按常规方法制得相应药剂。

8.根据权利要求7所述药剂的制备方法，其特征在于：所述加水煎煮2次，每次煎煮2小时，每次加水量为原料药材总量的12倍。