CN103351282B

CN103351282B - 一种4-氯-3,5-二甲基苯酚的制备方法

Info

Publication number: CN103351282B
Application number: CN201310286303.XA
Authority: CN
Inventors: 吴飞; 胡汉忠; 张新波; 李培俊
Original assignee: Hunan Lijie Biochemical Co Ltd
Current assignee: Hunan Crown Bio Chemical Technology Co Ltd
Priority date: 2013-07-09
Filing date: 2013-07-09
Publication date: 2014-12-31
Anticipated expiration: 2033-07-09
Also published as: CN103351282A

Abstract

本发明提供了一种4-氯-3,5-二甲基苯酚的制备方法，由二价铜盐作催化剂，在无有机溶剂的条件下，以3,5-二甲基苯酚、氧气和盐酸进行反应得到。为了进一步优化反应进程，本发明采用当原料3,5-二甲基苯酚的转化率达到50-90%时停止反应。此方法避免了二聚物的产生，得到的目的产物选择性好，总转化率较高，对氧化氯化制备4-氯-3,5-二甲基苯酚的报道方法进行了完全性优化，使得氧化氯化制备4-氯-3,5-二甲基苯酚完全适合大规模工业生产。

Description

一种4-氯-3,5-二甲基苯酚的制备方法

技术领域

本发明涉及一种4-氯-3,5-二甲基苯酚的制备方法。在二价铜盐作催化剂，以3,5-二甲基苯酚、氧气和盐酸进行反应制备目的产物时，通过控制3,5-二甲基苯酚的转化率，避免二聚体副产物的产生，提高4-氯-3,5-二甲基苯酚的总收率，使其具备工业生产的经济性。

背景技术

4-氯-3,5-二甲基苯酚(又名:对氯间二甲基苯酚,CAS编号:88-04-0,英文缩写:PCMX)是一种重要的微生物杀灭剂，作为抗菌剂、防霉剂、消毒剂，广泛应用于工业和化妆品行业，它对细菌，霉菌和大多数真菌有着优良的抑制作用。近年来，随着流行性疾病的肆虐，人们的健康意识越来越强烈，作为一种传统的低毒消毒剂，4-氯-3,5-二甲基苯酚也将有着更大的发展潜力，其结构式如下:

现有技术公开了多种合成4-氯-3,5-二甲基苯酚的技术方案，如：

专利GB1240829A提到使用二水氯化铜（后称氯化铜）作为催化剂，氧化氯化合成4-氯-3,5-二甲基苯酚的方法。该专利中采用GLC仪器对反应结果进行分析，结果显示3,5-二甲基苯酚的转化率达到97%以上，PCMX选择性可达93%以上。但是该方法是用的催化剂比例大，反应过程中加入大量的水，降低了反应效率，不利于工业化，而且没有对反应的真实收率进行分析。

日本专利特开昭59-5132中提到了用二价铜盐作为催化剂，双氧水作为氧化剂，在有机溶剂的体系中用盐酸作为氯源的氧氯化3,5-二甲基苯酚合成4-氯-3,5-二甲基苯酚的方法。但是从发明人提供的实验数据来看，使用该方法的转化率和选择性均很低，所得的最高理论收率(转化率*选择性)仅为79.3，不具备商业化推广的价值，而且需要使用有机溶剂。

申请人曾经在中国专利申请201110084533.9提出了用二价铜盐和含氯无机物作为催化体系，氧化氯化得4-氯-3,5-二甲基苯酚的技术方案。该发明中未讨论反应的真实收率。

尽管上述发明申请的结果都表明，采用氧气作为氧化剂的氧氯化反应，在高转化率（90%以上）的条件下可以获得很高的选择性（90%以上）。但出人意料的是，本申请发明人通过多次试验发现，利用上述方法合成PCMX，在利用重结晶，或者蒸馏方法对产品进行提纯时，所得的产品实际收率（70%左右）远远低于反应的理论收率（96%左右）。上述实验结果均是在气相色谱的条件下测得的。在通过多次的反复研究后最终发现采用GC色谱对上述氧氯化结果进行检测，所得到的结果与实际结果偏离很大。主要原因是在上述氧氯化过程中，生成的PCMX之间，以及PCMX与原料MX之间会发生耦合反应，生成高沸点的醚类二聚物。这种二聚物采用高压液相色谱（HPLC）可以方便的检测出来。由于二聚物的沸点高，GC不能检测出来，使得其结果严重偏离实际结果。其反应方程式，如：

由于二聚反应的存在，导致PCMX的收率大大降低。当转化率达到99%左右的时候，PCMX的实际选择性仅为80%左右，反应产物中二聚物达到10%以上。同时，发明人通过进一步的研究发现，该二聚反应与MX的转化率有很大的关系，即MX转化率比较低时不会发生，但MX转化率达到一定程度后，二聚反应开始进行，此时二聚体副产物量明显增加，而且二聚物难以逆返。

因此，有待对现有制备工艺作出改进，以避免二聚物的产生，切实提高PCMX的实际转化率。

发明内容

本发明的目的是在中国专利申请201110084533.9的基础上，进一步提供一种氧化氯化法制备4-氯-3,5-二甲基苯酚的优化方法，通过控制反应的转化率，避免或者减少二聚体副产物的产生，提高产品PCMX选择性，从而切实提高PCMX的实际转化率。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种4-氯-3,5-二甲基苯酚的制备方法，由二价铜盐作催化剂，在无有机溶剂的条件下，以3,5-二甲基苯酚、氧气和盐酸进行反应得到，当原料3,5-二甲基苯酚的转化率达到50-90%，停止反应。

其中，优选当原料3,5-二甲基苯酚的转化率达到75-85%，停止反应。

通常，本领域技术人员认为，就化合物的制备方法而言，非可逆合成反应中，原料的转化率越高，产物的产率也就相应能够最大化。而本申请发明人实际却意外发现，以3,5-二甲基苯酚、氧气和盐酸进行反应，虽然前阶段随着3,5-二甲基苯酚转化率的提高，4-氯-3,5-二甲基苯酚的产率呈规律的线性变化，但当反应进行到一定程度，4-氯-3,5-二甲基苯酚的产率反而出现下降。因此本发明采用在特定转化率时停止反应，以减少二聚体副产物的产率，尽量提高产品PCMX的选择性。同时，本发明在反应结束后对物料进行精馏，将低沸点的3,5-二甲基苯酚回收套用，获取目标产物4-氯-3,5-二甲基苯酚。由于3,5-二甲基苯酚可以循环利用，尽管该反应的PCMX一次收率有所降低，但是使用该方法仍旧能保持很高的实际收率，实现降低PCMX生产成本的目的。

进一步地，本发明所述的制备方法，反应温度为90-98℃；所述催化剂的用量为3,5-二甲基苯酚重量的15％-45％，优选20%-30%，最优选20%。

本发明所述的制备方法，所述氧化剂的有效氧量、盐酸中HCl和反应中消耗的3,5-二甲基苯酚用量的摩尔比为：1：1：1。

其中，所述的二价铜盐为无水的或是带有结晶水的氯化铜。

此外，本发明所述的制备方法，优选反应温度在90-98℃，以95℃最佳。

以下结合具体的实施方式对本发明做进一步详细介绍：

现有利用二价铜盐为催化剂，3,5-二甲基苯酚、氧气和盐酸反应生成4-氯-3,5-二甲基苯酚的工艺中没有报道过有高沸点副产物的产生，但是在实际反应的过程中，却存在高沸点副产物产生的问题。本发明人通过大量研究发现，氧化氯化反应中，当转化率越高，在反应温度下，存在一定的高沸点副产物产生。当原料3,5-二甲基苯酚的转化率达到80%以上时，由于4-氯-3,5-二甲基苯酚浓度越来越高，副反应加剧，产生的高沸点的二聚物也越来越多，影响反应的选择性，如对比例2（图1、2所示），当MX转化率达到99%左右时，二聚物总量（2种相加）接近12%。

因此本发明的关键点在于:控制氧化氯化法合成4-氯-3,5-二甲基苯酚的转化率，转化率达到50-90%之间时（优选75-85%），对物料进行精馏，低沸点的3,5-二甲基苯酚可以循环再利用，取目标产物4-氯-3,5-二甲基苯酚，从而避免了或者最大程度减小不可逆二聚物的产生。由于3,5-二甲基苯酚可以循环利用，所以，在该方法仍旧能保持高的总产率。

经过实验对比，在气相（GC）和高效液相（HPLC）当中对氧化氯化法制备4-氯-3,5-二甲基苯酚进行了两种不同仪器的测试。得到的结果差别较大，实验比较可以见对比例1。此外，发明人根据GB1240829A的记载重现了技术方案，再分别以GC和HPLC方法计算收率，结果显示，以HPLC方法测得所得的产品实际收率远远低于GC方法测得的收率，具体见对比例2、表6和图1、2。

因此本发明的技术方案中，选择以HPLC方法判断在反应中是否产生二聚体，以得到更真实的试验数据，筛选出最理想的4-氯-3,5-二甲基苯酚的制备方法，切实提高反应路线的质量。

采用上述技术方案，本发明提供了一种氧化氯化合成4-氯-3,5-二甲基苯酚的方法，采用二价铜盐作为催化剂，氯化氢或者盐酸作为氯源，在氧化剂存在的条件下进行氧氯化反应合成目的产品。此方法避免了二聚物的产生，得到的目的产物选择性好，总转化率较高，对氧化氯化制备4-氯-3,5-二甲基苯酚的报道方法进行了完全性优化，使得氧化氯化制备4-氯-3,5-二甲基苯酚完全适合大规模工业生产。

附图说明

图1为对比例2中产物GC检测图谱；

图2为对比例2中产物HPLC检测图谱。

具体实施方式

以下结合实施例旨在进一步说明本发明，而非限制本发明。

实施例1

5000m1三口反应烧瓶中分别加入1222g(10mol)3,5-二甲基苯酚，244.4g二水氯化铜，以及861g浓盐酸(HCl8.5mo1);然后装上冷凝器、磁力搅拌、温度计，以及通氧管。将反应物加热到90℃，在搅拌状态下匀速通入氧气。反应温度控制在90℃，反应压力为常压，反应中间取样监测转化率，反应转化率达到85%左右即为反应结束。反应结束后，取上层有机相用HPLC检测含量（见表1）。对上层有机相进行精馏，回收前馏分（3,5-二甲基苯酚）（含量98%），所得产品用HPLC检测含量（见表2）。

实施例2

5000m1三口反应烧瓶中分别加入1222g(10mol)3,5-二甲基苯酚，244.4g二水氯化铜（CuCl₂1.43mol），以及861g浓盐酸(HCl8.5mo1);然后装上冷凝器、磁力搅拌、温度计，以及通氧管。将反应物加热到95℃，在搅拌状态下匀速通入氧气。反应温度控制在95℃之间，反应压力为常压，反应中间取样监测转化率，控制转化率在85%左右。反应结束后，取上层有机相用HPLC检测含量（见表1）。对上层有机相进行精馏，回收未反应完的前馏分3,5-二甲基苯酚（含量98.1%），重结晶洗涤得到目标产物，用HPLC检测含量（见表2）。

实施例3

在5000m1三口反应烧瓶中分别加入1222g(10mol)3,5-二甲基苯酚，244.4g二水氯化铜（CuCl₂1.43mol），以及861g浓盐酸(HCl8.5mo1);然后装上冷凝器、磁力搅拌、温度计，以及通氧管。将反应物加热到98℃，在搅拌状态下匀速通入氧气。反应温度控制在98℃之间，反应压力为常压，反应中间取样监测转化率，控制转化率在85%左右。反应结束后，取上层有机相用HPLC检测含量（见表1）。对上层有机相进行精馏，回收未反应完的3,5-二甲基苯酚（含量98.3%），重结晶洗涤得到目标产物，用HPLC检测含量（见表2）。

实施例4

在釜底料液中添加实施例1中回收3,5-二甲基苯酚，并用新鲜3,5-二甲基苯酚补充到1222g，加入氯化铜244.4g，以及861g浓盐酸;然后装上冷凝器、磁力搅拌、温度计，以及通氧管。将反应物加热到90℃，在搅拌状态下匀速通入氧气。反应温度控制在95℃，反应压力为常压，反应中间取样监测转化率，控制转化率在85%左右。反应结束后，取上层有机相用HPLC检测含量（见表1）。对上层有机相进行精馏，回收未反应完的3,5-二甲基苯酚及过渡组分，重结晶洗涤得到目标产物（见表1、2）。

表1

项目	反应时间	MX%	OC%	DC%	PC%	二聚物2(%)	选择性	转化率
									实施例1	12小时	15.34	2.2	0.2	81.55	0.1	96.44	84.56
实施例2	12小时	15.11	2.07	0.23	81.95	0.12	96.53	84.89
									实施例3	12小时	15.31	2.01	0.3	81.56	0.1	96.3	84.69
实施例4	12小时	16.38	3.07	0.51	79.27	0.18	94.8	83.62

表2

注:MX:3,5-二甲基苯酚;

OC:2-氯-3,5-二甲基苯酚;

PC（PCMX）:4-氯-3,5-二甲基苯酚

DC:2,4-二氯-3,5-二甲基苯酚

一次收率=转化率×选择性

实际收率=［实收PC质量/（实际转化率理论PC生成质量）］× 100%。

实施例5

5000m1三口反应烧瓶中分别加入1222g(10mol)3,5-二甲基苯酚，244.4g二水氯化铜（CuCl₂1.43mol），以及912g浓盐酸(HCl9.0mo1);然后装上冷凝器、磁力搅拌、温度计，以及通氧管。将反应物加热到95℃，在搅拌状态下匀速通入氧气。反应温度控制在95℃，反应压力为常压，反应中间取样监测转化率，当转化率达到90%左右停止反应。反应结束后，取上层有机相用HPLC检测含量（见表3）。

实施例6

5000m1三口反应烧瓶中分别加入1222g(10mol)3,5-二甲基苯酚，244.4g二水氯化铜（CuCl₂1.43mol），以及760g浓盐酸(HCl7.5mo1);然后装上冷凝器、磁力搅拌、温度计，以及通氧管。将反应物加热到95℃，在搅拌状态下匀速通入氧气。反应温度控制在95℃，反应压力为常压，反应中间取样监测转化率，当转化率达到75%左右停止反应。反应结束后，取上层有机相用HPLC检测含量（见表3）。

实施例7

5000m1三口反应烧瓶中分别加入1222g(10mol)3,5-二甲基苯酚，244.4g二水氯化铜（CuCl₂1.43mol），以及507g浓盐酸(HCl5.0mo1);然后装上冷凝器、磁力搅拌、温度计，以及通氧管。将反应物加热到95℃，在搅拌状态下匀速通入氧气。反应温度控制在95℃，反应压力为常压，反应中间取样监测转化率，当转化率达到50%左右停止反应。反应结束后，取上层有机相用HPLC检测含量（见表3）。

表3

项目	时间	MX%	OC%	DC%	PC%	二聚物2%
							实施例5	15小时	10.11	3.2	1.01	81.23	3.21
实施例6	10小时	24.82	1.51	0.21	71.85	0
							实施例7	5小时	49.65	1.03	0.12	47.73	0

实施例8

5000m1三口反应烧瓶中分别加入1222g(10mol)3,5-二甲基苯酚，550g二水氯化铜（CuCl₂3.22mol），以及861g浓盐酸(HCl8.5mo1);然后装上冷凝器、磁力搅拌、温度计，以及通氧管。将反应物加热到95℃，在搅拌状态下匀速通入氧气。反应温度控制在95℃，反应压力为常压，反应中间取样监测转化率，当转化率达到85%左右停止反应。反应结束后，取上层有机相用HPLC检测含量（见表4）。

实施例9

5000m1三口反应烧瓶中分别加入1222g(10mol)3,5-二甲基苯酚，183.3g二水氯化铜（CuCl₂1.07mol），以及861g浓盐酸(HCl8.5mo1);然后装上冷凝器、磁力搅拌、温度计，以及通氧管。将反应物加热到95℃，在搅拌状态下匀速通入氧气。反应温度控制在95℃，反应压力为常压，反应中间取样监测转化率，当转化率达到85%左右停止反应。反应结束后，取上层有机相用HPLC检测含量（见表4）。

表4

项目	时间	MX%	OC%	DC%	PC%	二聚物2%
							实施例8	8小时	14.51	3.31	1.15	80.03	0.21
实施例9	20小时	14.02	3.05	1.09	80.35	0.74

对比例1

根据201110084533.9实施例1进行对比试验，500m1三口反应烧瓶中分别加入122g(1.0mol)3,5-二甲基苯酚，51.2g二水氯化铜（CuCl₂0.30mol），以及101.3g浓盐酸(HCl1.0mo1);然后装上冷凝器、磁力搅拌、温度计，以及通氧管。将反应物加热到90℃，在搅拌状态下匀速通入氧气。反应温度控制在90-98℃之间，反应压力为常压。反应结束后，取上层有机相用GC和HPLC检测含量。结果见表5

表5

对比例2

根据GB1240829A实施例13进行对比试验，5000m1三口反应烧瓶中分别加入1222g3,5-二甲基苯酚，1700g二水氯化铜（CuCl₂9.94mol），500毫升水，以及1250ml浓盐酸(HCl12.33mo1);然后装上冷凝器、磁力搅拌、温度计，以及通氧管。将反应物加热到95℃，在搅拌状态下匀速通入氧气。反应温度控制在105℃，反应压力为常压，反应中间取样监测转化率，在反应到一定阶段式补加盐酸500ml（分两次加入，每次250ml）。监测反应至MX小于2%，取上层有机相用GC、HPLC分别检测含量（见表6，具体检测结果见图1和图2）。

表6

由上述对比例可知，利用二价铜盐为催化剂，3,5-二甲基苯酚、氧气和盐酸反应生成4-氯-3,5-二甲基苯酚的实际反应过程中，确实存在高沸点副产物（二聚体）产生的问题，而采用常规的GC方法无法检测出来。本发明选择以HPLC方法判断在反应中是否产生二聚体，能够得到更真实的试验数据，切实反应出整个反应路线的质量。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种4-氯-3,5-二甲基苯酚的制备方法，由二价铜盐作催化剂，在无有机溶剂的条件下，以3,5-二甲基苯酚、氧气和盐酸进行反应得到，其特征在于，当原料3,5-二甲基苯酚的转化率达到50-90％，停止反应；反应停止后对物料进行精馏，将低沸点的3,5-二甲基苯酚回收套用。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当原料3,5-二甲基苯酚的转化率达到75-85％，停止反应。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，反应温度为90-98℃。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为3,5-二甲基苯酚重量的15％-45％。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂的用量为3,5-二甲基苯酚重量的20％-30％。

6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述二价铜盐为无水或者带有结晶水的氯化铜。