CN103327977A - 恶液质的治疗或预防剂 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供作为恶液质的治疗或预防剂有用的新的药物，所述恶液质是在恶性肿瘤、结核、糖尿病、血液疾病、内分泌疾病、感染症、获得性免疫缺陷综合症等的慢性疾病中、以显著的体重减少、贫血、浮肿、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等为主症状的全身性综合症。本发明提供含有以下述结构的化合物为代表的具有吗啡喃骨架的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分的恶液质的治疗或预防剂。

Description

恶液质的治疗或预防剂

技术领域

本发明涉及含有具有吗啡喃骨架（                                                

）的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分的恶液质（

）的治疗或预防剂。

背景技术

恶液质也称为恶病质，是在恶性肿瘤、结核、糖尿病、血液疾病、内分泌疾病、感染症、获得性免疫缺陷综合症等的慢性疾病中，以显著的体重减少、贫血、浮肿、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等为主症状的全身性综合症（非专利文献1和2）。

在这些恶液质中，特别是由恶性肿瘤导致的恶液质、即癌症恶液质常常被确认，据说占恶性肿瘤死因的约20%（非专利文献3）。在癌症恶液质中，如果恶液质恶化，则患者的体力显著减弱，一般不能进行利用毒性强的抗肿瘤剂的治疗，给恶性肿瘤的治疗带来重大的障碍。另外，为了改善恶液质的症状而进行营养补给时，反而带来恶性肿瘤的进一步恶化，使患者的生活质量（QOL）降低，有导致损害生存期间（

）的结果的情况。进一步地，对于癌症恶液质的情况，即使施与抗肿瘤剂而得到抗肿瘤效果，通常也倒不如说有骨髓毒性等的由抗肿瘤剂带来的副作用，恶液质没有改善（非专利文献4）。

迄今为止，作为具有恶液质的改善作用的物质，已知有1，2-二苯基吡咯衍生物（专利文献1）、羧酸酰胺衍生物（专利文献2）、甲状旁腺激素相关肽抗体（专利文献3）、ghrelin样低分子化合物（专利文献4）、雄性激素受体调节剂（专利文献5）等。但是，现状是恶液质的病因尚未明确，作为恶液质的治疗剂，在临床上没有十分有效的药物。

对于作为本发明的有效成分的、具有吗啡喃骨架的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐，公开了具有阿片样物质κ受体激动性（作動性），以及作为镇痛药和利尿药的用途（专利文献6）。另外，公开了作为止咳药（专利文献7）、脑细胞保护药（专利文献8）、止痒药（专利文献9）、低钠血症治疗药（专利文献10）、ORL-1受体拮抗剂（专利文献11）、神经性疼痛治疗药（专利文献12）、角膜或结膜用止痒药（专利文献13）、精神神经疾病治疗药（专利文献14）、药物依赖治疗药（专利文献15）、败血症治疗药（专利文献16）、与多发性硬化症相伴的发痒的治疗药（专利文献17）、精神分裂症治疗药（专利文献18）、皮肤性状改善治疗药（专利文献19）和运动障碍治疗药（专利文献20）的用途，另外虽然在比本申请的优先权日晚的时间公开、但也公开了作为纤维性肌痛症治疗药（专利文献21）和胆道疾病治疗药（专利文献22）的用途。但是，对于恶液质的治疗或预防效果，没有任何公开。

现有技术文献

专利文献

专利文献1 : 日本特开2000-95685号公报

专利文献2 : 日本特开平5-43466号公报

专利文献3 : 国际公开第98/051329号

专利文献4 : 国际公开第05/097261号

专利文献5 : 国际公开第02/066475号

专利文献6 : 国际公开第93/015081号

专利文献7 : 国际公开第95/001178号

专利文献8 : 国际公开第95/003307号

专利文献9 : 国际公开第98/023290号

专利文献10 : 国际公开第99/005146号

专利文献11 : 日本特开2000-53572号公报

专利文献12 : 国际公开第01/014383号

专利文献13 : 日本特开2001-163784号公报

专利文献14 : 国际公开第02/078744号

专利文献15 : 国际公开第99/011289号

专利文献16 : 国际公开第02/089845号

专利文献17 : 国际公开第06/095836号

专利文献18 : 国际公开第09/001764号

专利文献19 : 国际公开第09/044883号

专利文献20 : 国际公开第08/133297号

专利文献21 : 日本特开2011-074018号公报

专利文献22 : 国际公开第11/093441号

非专利文献

非专利文献1 : J.Parenteral　and　Enteral　Nutrition，1988年、第12卷、p.286-298

非专利文献2 : Am.J.Med.、1988年、第85卷、p.289-291

非专利文献3 : J.Natl.Cancer Inst.、1997年、第89卷、p.1763-1773

非专利文献4 : J.Clin.Oncol.、1994年、第12卷、p.213-225。

发明内容

本发明的目的是提供可抑制、改善恶液质症状的恶化的恶液质的治疗或预防剂，其含有具有吗啡喃骨架的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分。

本发明人等为了解决上述课题而进行了努力研究，结果发现具有吗啡喃骨架的特定的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐对于恶液质具有优异的治疗或预防效果，从而完成了本发明。

即，本发明涉及下述［1］～［5］。

［1］恶液质的治疗或预防剂，其含有下述通式（I）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分，

[化1]

［式中，虚线和实线的双重线表示双键或单键，R¹表示碳原子数为4～7的环烷基烷基，R²表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基，B表示-CH＝CH-]。

［2］根据［1］所述的恶液质的治疗或预防剂，其中，在通式（I）中，R¹为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，R²为甲基、乙基或丙基。

［3］根据［1］所述的恶液质的治疗或预防剂，其中，在通式（I）中，R¹为环丙基甲基，R²为甲基，B为反式型的-CH＝CH-。

［4］根据［1］所述的恶液质的治疗或预防剂，其中，通式（I）所示的化合物为（-）-17-（环丙基甲基）-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-［N-甲基-反式-3-（3-呋喃基）丙烯酰胺］吗啡喃

[化2]

         。

［5］根据［1］～［4］中任一项所述的恶液质的治疗或预防剂，其中，恶液质为癌症恶液质。

本发明提供含有具有吗啡喃骨架的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分的、恶液质的治疗或预防剂。利用本发明的治疗或预防剂，可改善以慢性疾病中的显著的体重减少、贫血、浮肿、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等为主症状的全身性的综合症。

附图说明

[图1] 是表示化合物1对于恶液质的治疗效果（延长寿命效果）的图。

[图2] 是表示化合物1对于恶液质的治疗效果（体重减少抑制效果）的图。

具体实施方式

本发明的恶液质的治疗或预防剂含有下述通式（II）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分，

[化3]

［式中，虚线和实线的双重线表示双键或单键，R¹表示碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为4～7的环烷基烷基、碳原子数为5～7的环烯基烷基、碳原子数为6～12的芳基、碳原子数为7～13的芳烷基、碳原子数为4～7的烯基、烯丙基、呋喃-2-基烷基（烷基部分的碳原子数为1～5）或噻吩-2-基烷基（烷基部分的碳原子数为1～5），R¹⁴表示氢、羟基、硝基、碳原子数为1～5的烷酰基氧基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷基或NR⁹R¹⁰（其中，R⁹表示氢或碳原子数为1～5的烷基，R¹⁰表示氢、碳原子数为1～5的烷基或-（C＝O）R¹¹（其中，R¹¹表示氢、苯基或碳原子数为1～5的烷基）），R³表示氢、羟基、碳原子数为1～5的烷酰基氧基或碳原子数为1～5的烷氧基，A表示-XC（＝Y）-、-XC（＝Y）Z-、-X-或-XSO₂-（其中，X、Y和Z分别独立地表示NR⁴（其中，R⁴表示氢、碳原子数为1～5的直链或支链烷基或碳原子数为6～12的芳基，式中，存在两个以上的R⁴时，可相互相同或不同）、S或O），B表示原子价键、碳原子数为1～14的直链或支链的亚烷基（其中，可被选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰基氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中的至少一种以上的取代基取代，1～3个亚甲基可被羰基取代）、含有1～3个双键和/或三键的碳原子数为2～14的直链或支链的非环状不饱和烃（其中，可被选自碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰基氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、三氟甲基和苯氧基中的至少一种以上的取代基取代，1～3个亚甲基可被羰基取代）或含有1～5个硫醚键、醚键和/或氨基键的碳原子数为1～14的直链或支链的饱和或不饱和烃（其中，杂原子不直接与A键合，1～3个亚甲基可被羰基取代），R⁵表示氢或具有下述基本骨架

[化4]

的任一者的有机基团（其中，在这些式中，Q表示N、O或S，T表示CH₂、NH、S或O，l表示0～5的整数，m和n分别独立地表示0～5的整数，m和n的总计为5以下，各有机基团可以被选自碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～5的烷氧基、碳原子数为1～5的烷酰基氧基、羟基、氟、氯、溴、碘、氨基、硝基、氰基、异硫氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和亚甲基二氧基中的至少一种以上的取代基取代），R⁶表示氢，R⁷表示氢、羟基、碳原子数为1～5的烷氧基或碳原子数为1～5的烷酰基氧基，或R⁶与R⁷一起（

）表示-O-、-CH₂-或-S-，R⁸表示氢、碳原子数为1～5的烷基或碳原子数为1～5的烷酰基，R¹²和R¹³都表示氢，或任意一者表示氢且另一者表示羟基，或一起表示氧代，通式（II）包含（＋）体、（-）体、（±）体。］。

本发明的恶液质的治疗或预防剂优选含有在通式（II）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐中、已经示出的通式（I）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分。

通式（I）中的虚线和实线的双重线表示双键或单键，优选为单键。

在通式（I）中，R¹表示碳原子数为4～7的环烷基烷基。其中，作为R¹，优选为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基，特别优选为环丙基甲基。

R²表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基。其中，作为R²，优选为甲基，乙基、丙基，特别优选为甲基。

B表示-CH＝CH-。作为B，优选为反式型的-CH＝CH-。

作为通式（I）所示的化合物，特别优选是虚线和实线的双重线为单键、R¹为环丙基甲基、R²为甲基、B为反式型的-CH＝CH-、（-）体的化合物，即（-）-17-（环丙基甲基）-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-［N-甲基-反式-3-（3-呋喃基）丙烯酰胺］吗啡喃

[化5]

         。

通式（I）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐可以按照国际公开第93/015081号中记载的方法制造。

在通式（II）所示的化合物中，R¹²和R¹³都表示氢的化合物可以根据国际公开第93/015081号中记载的方法制造。另外，R¹²与R¹³一起表示氧代的化合物例如能够以可按照Heterocycles、2004年、第63卷、p.865-870和Bioorg.Med.Chem.Lett.、1995年、第5卷、p.1505-1508中记载的方法制造的化合物为原料，按照Chem.Pharm.Bull.、2004年、第52卷、p.664-669和国际公开第93/015081号中记载的方法来制造。进一步地，R¹²表示羟基、R¹³表示氢的化合物可以按照Chem.Pharm.Bull.、2004年、第52卷、p.664-669中记载的方法来制造。

作为本发明中的“药理学上可接受的酸加成盐”，可以列举盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等的无机酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、苯二甲酸盐等的有机羧酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐等的有机磺酸盐等。其中，优选使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。

本发明中的“恶液质”包含在恶性肿瘤、结核、糖尿病、血液疾病、内分泌疾病、感染症、获得性免疫缺陷综合症等的慢性疾病中，以显著的体重减少、贫血、浮肿、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等为主症状的全身性的综合症。可以列举例如癌症恶液质、结核性恶液质、糖尿病性恶液质、血液疾病性恶液质、内分泌疾病性恶液质、感染症性恶液质、由获得性免疫缺陷综合症导致的恶液质。本发明的恶液质的治疗或预防剂可以优选用于恶液质中的由恶性肿瘤导致的癌症恶液质。

本发明中的“恶性肿瘤”（也称为癌、恶性新生物）包含源于上皮组织的“癌（也称为癌症）”、源于非上皮性组织的“肉瘤”和源于造血器的癌。可以列举例如恶性黑色瘤、恶性骨肿瘤、胃癌、肝细胞癌、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、宫颈癌、子宫癌、食道癌、胰腺癌、前列腺癌、大肠癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌。

本发明的通式（I）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐具有恶液质的改善作用，即具有改善在恶性肿瘤、结核、糖尿病、血液疾病、内分泌疾病、感染症、获得性免疫缺陷综合症等的慢性疾病中表现的以显著的体重减少、贫血、浮肿、食欲不振、全身衰弱、倦怠感等为主症状的全身性综合症的作用。

本发明的恶液质的治疗或预防剂可用作哺乳动物（例如人、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪、猴等）中的恶液质的治疗或预防剂。

通式（I）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐被纯化至可用于药物用途的程度，在必要的安全性试验中为合格后，可以直接、或作为与公知的药理学上可接受的酸、载体、赋形剂等混合的药物组合物，以口服或非口服的方式施与。口服施与的剂型可以选择片剂、胶囊剂、口腔内崩解剂、散剂、颗粒剂等，作为非口服的施与，可以选择静脉内急速注入、静脉内持续注入、肌肉内注射、皮下注射、皮内注射、胶带剂（

）、贴剂等。

药物组合物中的通式（I）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐的含量没有特别限定，可以以每一次服用通常为0.1μg～100mg的方式制备。另外，施与量可以根据患者的症状、年龄、性别、体重、或施与方法等而适当选择，但通常作为成人每一天的、通式（I）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐的量，为0.1μg～20mg，优选为1μg～10mg，进一步优选为1μg～40μg左右，分别可以一次或分成数次来施与。

对于本发明的恶液质的治疗或预防剂，可以将通式（I）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐单独施与，或可以与可用于疾病的治疗或预防、症状的减少或抑制的一种或其以上的药物组合来施与。组合的药物可以是低分子化合物，另外也可以是高分子的蛋白、多肽、抗体，或疫苗等。此时，也可以与组合的药物同时或隔着时间差来施与。应予说明，组合的方法是可以将各种药物并用，或也可以形成合剂。组合的药物的施与量可以以各自临床上使用的用量为基准来适当选择。另外，本发明的恶液质的治疗或预防剂、与组合的药物的配混比可以根据施与对象、施与对象的年龄、体重、症状、施与时间、剂型、施与方法、药物的组合等而适当选择。

本发明的恶液质的治疗或预防剂可以与化学疗法剂、免疫疗法剂、利尿剂等的药物组合使用。

作为化学疗法剂，可以列举环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、白消安、嘧啶亚硝脲、雷莫司汀、替莫唑胺等的烷基化剂、甲氨蝶呤、氟二氧嘧啶、喃氟啶、卡莫氟、去氧氟尿苷、卡培他滨、阿糖胞苷、环胞苷、依诺他滨、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐（シタラビンオクホスファート）、吉西他滨、巯嘌呤、氟达拉滨等的核酸代谢拮抗药、阿霉素、道诺霉素、吡柔比星、表柔比星、伊达比星、米托蒽醌、丝裂霉素C、博来霉素、培洛霉素等的抗肿瘤性抗生素、长春新碱、长春花碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇、多西他赛等的微小管抑制剂、顺铂、卡铂、奈达铂等的铂制剂、伊立替康、拓扑替康、依托泊苷等的拓扑异构酶抑制剂、曲妥单抗、利妥昔单抗、伊马替尼等的分子靶标治疗药物等。

作为免疫疗法剂，可以列举胞壁酰二肽衍生物、香菇多糖、西佐喃、乌苯美司、溶链菌、云芝多糖、干扰素、白介素、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素等。

作为利尿剂，可以列举水杨酸钠可可碱、水杨酸钙可可碱等的黄嘌呤衍生物制剂、乙噻嗪、环戊甲噻嗉、三氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、泊利噻嗪、甲氯噻嗪等的噻嗪系制剂、安体舒通、三氨喋啶等的抗醛固酮制剂、乙酰唑胺等的碳酸脱氢酶抑制剂、氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺等的氯苯磺酰胺系制剂、阿佐酰胺、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、利尿磺胺等。

作为本发明恶液质的治疗或预防剂的有效成分的、通式（I）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐对于恶液质的治疗或预防是有效的，这可以通过实施例中记载的、荷瘤动物的生存天数的延长作用、体重减少抑制作用等进行评价。

实施例

以下通过实施例对本发明具体地描述，但本发明不限于这些实施例。

（实施例1）恶液质模型中的（-）-17-（环丙基甲基）-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-［N-甲基-反式-3-（3-呋喃基）丙烯酰胺］吗啡喃盐酸盐（化合物1）的延长寿命效果和体重减少抑制效果

[化6]

使用B16/F10　黑素瘤细胞-C57BL/6小鼠移植系的恶液质模型动物，研究化合物1对于恶液质的治疗效果。作为比较对照，使用了吗啡和CI-977。应予说明，吗啡是以癌性疼痛治疗为目的而被广泛使用的镇痛药，其是具有与本发明化合物类似的吗啡喃骨架的化合物。另一方面，CI-977与本发明的化合物同样，是阿片样物质κ受体激动性的化合物（Br.J.Pharmacol.、1990年、第101卷、p.183-189）。

移植了B16/F10黑素瘤细胞的C57BL/6小鼠伴随肿瘤的增加，发生体重减少或运动量降低等的恶液质症状。以生存率和体重变化率为指标来评价各种化合物对于由B16/F10　黑素瘤细胞引起的恶液质症状的作用。

1.实验方法

B16/F10　黑素瘤细胞的传代使用含有10%FCS的RPMI1640培养基进行。在药效评价中，购入4周龄的雄性C57BL/6小鼠（日本エスエルシー），进行3周的驯化后使用。恶液质模型动物的制作如以下这样进行。即，在每1只小鼠的足跖中各移植4×10⁵个B16/F10黑素瘤细胞。从细胞移植起3周后，确认肿瘤体积一定程度地变大，作为恶液质模型动物。另外，测定肿瘤体积，进行分组，使各组肿瘤体积的平均为均等。对于恶液质的治疗效果的研究如以下这样进行。

在各种化合物的延长寿命效果和体重减少抑制的研究中，从分组后（从细胞移植起3周后）起每天（以开始施与日作为第1天（day1），只在第16天停药）对于模型动物皮下施与各种化合物，进行生存期间和体重变化的观察。各种化合物的用量是化合物1为30和100μg/kg（各19例，图中的括弧内的数值表示用量）、吗啡为5mg/kg（11例）、CI-977为100μg/kg（11例）。作为对照，对于模型动物同样地施与生理盐水（19例）。延长寿命效果的研究使用直至全部例死亡为止（第57天）的观察结果来进行。生存率（%）是各时刻的生存例相对于开始施与时全部例的比例（%）。另外，体重减少抑制效果的研究使用直至第15天的观察结果来进行。体重变化率（%）是表示以第1天的体重为100%时的各时刻的体重%的值。观察结果示于图1和2。

2.结果

相对于生理盐水施与组的生存期间，化合物1的施与显示了统计学上有显著性差异的延长作用（p＝0.0335：Kaplan-Meier法时序检验）。相对于此，CI-977和吗啡的施与显示生存期间的缩短倾向。另外，相对于生理盐水施与组的体重减少，化合物1和CI-977的施与显示了统计学上有显著性差异的抑制作用（化合物1　30μg/kg　p＝0.0365，化合物1　100μg/kg　p＝0.0007，CI-977　p＝0.0009：经时型多重比较（Dunnett型比较）），但吗啡的施与显示了进一步的体重减少倾向。

因此，以化合物1为代表的、通式（I）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐显示了延长寿命和体重减少抑制的任意效果，表明作为恶液质的治疗或预防剂是有用的。

Claims (5)

1. 恶液质的治疗或预防剂，其含有下述通式（I）所示的化合物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分，

[化1]

式中，虚线和实线的双重线表示双键或单键，R¹表示碳原子数为4～7的环烷基烷基，R²表示碳原子数为1～5的直链或支链烷基，B表示-CH＝CH-。

2. 根据权利要求1所述的恶液质的治疗或预防剂，其中，在通式（I）中，R¹为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，R²为甲基、乙基或丙基。

3. 根据权利要求1所述的恶液质的治疗或预防剂，其中，在通式（I）中，R¹为环丙基甲基，R²为甲基，B为反式型的-CH＝CH-。

4. 根据权利要求1所述的恶液质的治疗或预防剂，其中，通式（I）所示的化合物为（-）-17-（环丙基甲基）-3，14β-二羟基-4，5α-环氧-6β-［N-甲基-反式-3-（3-呋喃基）丙烯酰胺］吗啡喃，

[化2]

         。

5. 根据权利要求1～4中任一项所述的恶液质的治疗或预防剂，其中，恶液质为癌症恶液质。

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