CN103327968B - 含有以阿立哌唑作为有效成分的块状组合物的医疗用器具、及以阿立哌唑作为有效成分的块状组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种医疗用器具，其含有以阿立哌唑作为有效成分的块状组合物，并且能够抑制使冷冻干燥物再悬浮所得的悬浮液中的阿立哌唑的凝集；以及提供一种块状组合物，其含有阿立哌唑作为有效成分。本发明涉及医疗用器具，在内壁经聚硅氧烷处理的储存容器中包含含有以另外制备的阿立哌唑作为有效成分的冷冻干燥的块状组合物，其中，在内壁与块状组合物之间具有空隙；以及涉及块状组合物，其含有阿立哌唑作为有效成分，并且强度为5～100N。

Description

含有以阿立哌唑作为有效成分的块状组合物的医疗用器具、 及以阿立哌唑作为有效成分的块状组合物
技术领域
本发明涉及一种医疗用器具，其设置有储存容器，所述储存容器含有经分开制备的以阿立哌唑作为有效成分的冷冻干燥后的块状组合物，其中，在所述储存容器的内壁与块状组合物之间具有空隙，进而本发明涉及一种块状组合物，其以阿立哌唑作为有效成分，并且具有特定的强度。
背景技术
阿立哌唑(Aripiprazole)，其在药物组合物中用作有效成分，已知其是一种治疗精神分裂症有用的非典型抗精神病药，结构式如下：
以阿立哌唑作为有效成分的药物组合物例如通过如下方法使用：将药物组合物悬浮于分散介质中，将由此获得的悬浮液冷冻干燥，由此制备块状组合物，将该块状组合物与期望的分散介质(注射用液)混合，从而在使用时再悬浮。之后经肌内或皮下注射该再悬浮溶液(例如，参见专利文献1及2)。
所述块状组合物是在诸如注射器(其亦作为储存容器)等医疗用器具内将药液进行冷冻干燥而制造的(例如，参见专利文献3)。另外，专利文献3中使用一种称作双室型注射器的形式，其中在注射器内将溶液进行冷冻干燥制备冷冻干燥物后，用塞子密封该注射器，然后再于该注射器内的分开的隔室中封入注射用液。
该具有像注射器形状的医疗用器具具有注射管，注射管的内壁经聚硅氧烷处理，以便容许密封栓例如塞子等能平滑地在该注射管内滑动。
但是，当冷冻干燥物是在储存容器内通过封入药物组合物的药液、然后冷冻干燥该储存容器内的药液而制得时，该冷冻干燥物接触经聚硅氧烷处理的储存容器的内壁，而用于处理该储存容器的内壁的聚硅氧烷可能会因长时间(数个月)的保存而混合进入该冷冻干燥物中。
专利文献1：美国专利第5006528号说明书
专利文献2：日本特开2007-509148号公报
专利文献3：日本特开平8-112333号公报
发明内容
当冷冻干燥物是在内壁经聚硅氧烷处理的储存容器内通过封入以阿立哌唑作为有效成分的药物组合物的悬浮液(分散液)、然后在该储存容器内冷冻干燥该悬浮液(分散液)而制得时，以及当该冷冻干燥物因长时间(数个月)保存而混入聚硅氧烷并将该混合物再悬浮于分散介质中时，观察到悬浮液中的阿立哌唑产生凝集的现象。即，很清楚地存在一个问题，由于聚硅氧烷的存在，导致再悬浮液中阿立哌唑的平均粒径增大。
上述阿立哌唑的凝集导致溶解速度降低，因为粒子之间接触部分的面积无助于溶解该粒子。溶解速度如上所述发生改变时，其导致一种溶解曲线，其中，经冷冻干燥处理之前的悬浮液中的阿立哌唑分散物，与使冷冻干燥物再悬浮所得的悬浮液中的阿立哌唑的分散物之间，血液浓度(blood levels)不同。这大大影响药效，且具有下述严重的问题：阿立哌唑的药物特性无法充分地发挥其效用；当药物以注射剂形式使用时发生堵塞；以及由于粒子尺寸变大，在注射部位发生物理性刺激等。
针对上述问题，本发明的一个目的在于提供一种医疗用器具，其含有以阿立哌唑作为有效成分的块状组合物，并且能够抑制使冷冻干燥物再悬浮所得的悬浮液中的阿立哌唑的凝集；以及提供一种块状组合物，其以阿立哌唑作为有效成分。
为了解决上述问题，发明人进行大量的研究，结果发现在储存容器的经聚硅氧烷处理的内壁与块状组合物之间设置空隙能够降低聚硅氧烷与块状组合物接触的频率，并且能够抑制当块状组合物再悬浮时聚硅氧烷混入悬浮液中。发明人还发现一种块状组合物，其可抑制储存容器中块状组合物因外部物理性冲击而引起的破裂；降低与用于处理该内壁的聚硅氧烷的接触频率；以及快速地再悬浮于分散介质中。
根据以上发现，通过进一步研究已完成本发明。
第1项：一种含有块状组合物的医疗用器具，所述医疗用器具在内壁经聚硅氧烷处理的储存容器中含有分开制备的冷冻干燥的块状组合物，所述块状组合物含有阿立哌唑作为有效成分，在储存容器的内壁与块状组合物之间具有空隙。
第2项：如第1项所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，所述块状组合物是在与储存容器分开的容器中经冷冻干燥的块状组合物。
第3项：如第1项或第2项所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，所述块状组合物的表观体积占储存容器的容积的30～99％。
第4项：如第1项～第3项中任一项所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，所述块状组合物为圆柱状。
第5项：如第4项所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，圆柱状的块状组合物的上表面隆起。
第6项：如第4项或第5项所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，圆柱状的块状组合物的侧面是斜面。
第7项：如第1项～第6项中任一项所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，经聚硅氧烷处理的所述储存容器是安瓿或注射器。
第8项：如第7项所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，所述注射器具有多个隔室，所述块状组合物容纳于至少一个隔室中。
第9项：如第7项所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，所述注射器具有用于容纳所述块状组合物的隔室(A)和用于容纳注射用液的隔室(B)，
所述隔室(A)配置于设置注射针的一侧，所述隔室(B)配置于设置活塞的一侧，
块状组合物容纳于所述隔室(A)中，
注射用液容纳于所述隔室(B)中。
第10项：如第1项～第9项中任一项所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，所述块状组合物的强度为5～100N。
第11项：一种块状组合物，其含有阿立哌唑作为有效成分，并且强度为5～100N。
第12项：如第11项所述的块状组合物，其中，块状组合物中阿立哌唑的比例为60～95质量％。
第13项：如第11项或第12项所述的块状组合物，其中，块状组合物中阿立哌唑的量为0.1～0.6g。
第14项：如第11项～第13项中任一项所述的块状组合物，其中，所述块状组合物是通过将阿立哌唑固态成分含量为5～45质量％的0.25～12g的悬浮液进行冷冻干燥而得到的。
第15项：如第11项～第14项中任一项所述的块状组合物，其中，所述块状组合物为圆柱状。
第16项：如第15项所述的块状组合物，其中，圆柱状块状组合物的上表面隆起。
第17项：如第15项或第16项所述的块状组合物，其中，所述圆柱状块状组合物的侧面是斜面。
第18项：如第11项～第17项中任一项所述的块状组合物，其中所述块状组合物用于被置入医疗用器具中。
第19项：如第18项所述的块状组合物，其中，所述块状组合物是在与医疗用器具中的储存容器分开的容器中冷冻干燥得到的块状物。
第20项：一种医疗用器具的制造方法，所述医疗用器具含有以阿立哌唑作为有效成分的块状组合物，所述制造方法包括下述步骤：
将经分开制备的以阿立哌唑作为有效成分的冷冻干燥后的块状组合物封入内壁经聚硅氧烷处理的储存容器中。
第21项：如第20项所述的医疗用器具的制造方法，其中经聚硅氧烷处理的所述储存容器为安瓿或注射器。
第22项：如第21项所述的医疗用器具的制造方法，其中，所述注射器具有多个隔室，所述块状组合物容纳于至少一个隔室中。
第23项：如第22项所述的医疗用器具的制造方法，其中，所述注射器具有用于容纳所述块状组合物的隔室(A)和用于容纳注射用液的隔室(B)，
隔室(A)配置于设置注射针的一侧，隔室(B)配置于设置活塞的一侧，
块状组合物容纳于隔室(A)中，
注射用液容纳于隔室(B)中。
以上医疗用器具的制造方法中所述的医疗用器具，是如第1项至第10项中任一项所述的医疗用器具。
第24项：一种块状组合物的制造方法，所述块状组合物以阿立哌唑作为有效成分，并且强度为5～100N，所述制造方法包括下述步骤：
将含有阿立哌唑作为有效成分的悬浮液进行冷冻干燥。
上述块状组合物的制造方法中所述块状组合物是上述第11项～第19项中任一项所述的块状组合物。
以下，详细说明本发明的含有块状组合物的医疗用器具及块状组合物。
本发明涉及医疗用器具，所述医疗用器具在内壁经聚硅氧烷处理的储存容器中含有分开制备的冷冻干燥的块状组合物，所述块状组合物以阿立哌唑作为有效成分。
此处使用的块状组合物中的“块状”，是指维持干燥前液体形状的干燥的固体，例如当使用内部形状为圆柱型的安瓿时，该块状是维持该圆柱型形状的干燥固体。
本发明的以阿立哌唑作为有效成分的块状组合物可以通过将以阿立哌唑作为有效成分的悬浮液进行冷冻干燥而制造。
将块状组合物封入内壁经聚硅氧烷处理的储存容器中，由此容许在储存容器与块状组合物之间设置空隙。通过在该储存容器的经聚硅氧烷处理的内壁与块状组合物之间提供上述空隙，使得能够抑制当该块状组合物经长期保存后再悬浮于分散介质中时，因该聚硅氧烷混入该块状组合物引起的阿立哌唑的平均粒径的增大。换句话说，提供一个空间可抑制阿立哌唑粒子的凝集。
当块状组合物是通过将上述悬浮液置于常规的储存容器中然后冷冻干燥其中的悬浮液而制造时，该块状组合物会粘附于经聚硅氧烷处理后的储存容器的内壁。因此，当使该块状组合物再悬浮时，大量的聚硅氧烷混入悬浮液中。这导致作为有效成分的阿立哌唑的平均粒径增大，这是不期望的。
上述使用聚硅氧烷进行的处理是在储存容器的内壁上进行的。例如当储存容器为安瓿时，储存容器的内壁是指安瓿的内侧表面。当储存容器为注射器时，内壁是指注射管的内表面。对于安瓿，在内壁上利用聚硅氧烷进行处理是为了减少残留在安瓿内表面的药液的量以及使加入其中的药液的量最小化。另外，对于注射器，通过利用聚硅氧烷处理内壁，可以提供用于滑动注射管中设置的活塞和塞子(密封栓)的润滑功能。
利用聚硅氧烷进行处理是指在储存容器的内壁涂布以及粘附上聚硅氧烷，并且根据需要将涂覆面进行干燥。
使用安瓿、注射器等作为经聚硅氧烷处理的储存容器。在注射器的情况下，使用预填充注射器(上述块状组合物已封入其中)。因此，注射器本身也作为储存容器。另外，当使用注射器时，可使用单室型注射器；或具有多隔室的注射器，其中块状组合物已含纳于该隔室之一中(以下，也称作双室型注射器)。
双室型注射器具有用于容纳所述块状组合物的隔室(A)和用于容纳注射用液(注射用的液体)的隔室(B)，并且具有下述结构，隔室(A)配置于设置注射针的一侧，隔室(B)配置在设置活塞的一侧。参考附图双室型注射器描述如下。
图1是显示双室型注射器的一个实施方式的剖面图。双室型注射器1的注射管2包含下列塞子(密封栓)，从放置注射针的一侧(即放置注射针的终端6侧)依次说明：前塞子3、中间塞子4、终端塞子5。隔室A由前塞子3和中间塞子4界定出，隔室B由中间塞子4和终端塞子5界定出。前塞子3可以省略。在终端6侧提供前组件(front assembly)12，其在注射器使用时收容该前塞子3。没有提供前塞子3时，注射器1可具有一般的形状，其中注射器1的终端，而不是前组件，成型为可装上注射针的形式。当提供前塞子3时，前塞子3被收容于前组件12内，在前塞子3与前组件12之间制造出间隙，由此形成通路用于将利用注射用液9将块状组合物8再悬浮后得到的悬浮液通过终端6排出。
上述块状组合物8被封入隔室(A)，用于使块状组合物8再悬浮的注射用液9被封入隔室(B)中。另外，注射管2的内壁经聚硅氧烷10处理。另外，提供具有从注射管的侧面的内侧向外突出的形状的旁路11，以便将注射用液9移送至封有块状组合物8的隔室(A)。旁路11提供在中间塞子4的更靠近终端6的一侧，储存期间防止注射用液9流入隔室(A)侧。
双室型注射器1可包含一个旁路11或多个旁路11。
上述双室型注射器1当用作本发明的医疗用器具时，可以参照以下的图2～图4解释其使用形式。
于双室型注射器1的终端6中插入注射针13，然后在开口7中插入活塞14(参照图2)。
将活塞14从开口7压向终端6一侧，由此终端塞子5滑向终端6侧。进一步挤压活塞14，中间塞子4以及前塞子3也像终端塞子5一样滑动。当中间塞子4到达旁路11时，注射用液9会流经旁路11进入封入有块状组合物8的隔室(A)(参照图3)。
隔室(A)中的块状组合物被流入其中的注射用液9再悬浮，产生悬浮液15。此外，当活塞14压进时，前塞子3被收容于前组件12内，再悬浮液15通过前塞子3与前组件12之间产生的间隙从设置有注射针13的终端6排出(参照图4)。
上述注射器中注射管的长度(塞子可能所处的部分的长度)优选为约50～200mm，较优选约70～110mm。
另外，从前塞子的中心至中间塞子的中心的距离优选为约5～40mm，较优选约15～35mm，中间塞子的中心至终端塞子的中心的距离优选约2～50mm，较优选约10～30mm。
另外，注射管的内径优选约5～30mm，较优选约10～20mm。
如此设置的双室型注射器从以下角度考虑是优选的：块状组合物与用于将块状组合物再悬浮的分散介质(注射用液)可以同时封入该双室型注射器中，以及因此在使用时可以免去注入分散介质(注射用液)的步骤。
当使用单室型注射器作为储存容器时，使用时从外部引入注射用液至注射器内，从而将块状组合物进行再悬浮以供使用。
封入储存容器中的块状组合物的形状没有特别限定，只要在该储存容器的内壁与块状组合物之间具有空隙即可。例如，当储存容器像注射管那样为圆柱状时，优选该块状组合物也制成圆柱状。
另外，当块状组合物为圆柱状时，优选方案如下：用于冷冻干燥的容器(其与该储存容器是分开的)使用塑料进行成型，由此可容易地从该容器中移除该块状组合物，以及该容器的侧面可进一步具有如图5所述的斜面，以便与液体接触的部分成型。当块状组合物成型为具有上述斜面的形状时，倾斜角度(图5中的“a”)优选约0.1～10度，较优选约0.5～3度。可绕着圆周部分或全部形成斜面。
另外，如图6所示，该圆柱状的块状组合物的上表面是隆起的这样的效果是：减少了与储存容器的接触面积(例如，在上述双室型注射器的情况下，与前塞子或中间塞子的接触减少)。隆起部分的顶点与上表面的距离(图6中的“L”)优选约0.5～5mm，较优选约1～3mm。
圆柱状的块状组合物具有隆起的周边，以便能够使与储存容器的接触面积减少(例如，在上述双室型注射器的情况下，减少与前塞子或中间塞子的接触)。
从在制造以及运输本发明的医疗用器具期间抑制由于与该储存容器的内壁碰撞而造成的块状组合物的破裂、以及缩短该注射器总长度的观点来看，优选该块状组合物的表观体积占储存容器的容积的约30％以上，较优选约40％以上，更优选50％以上。另外，从减少该块状组合物粘附于用于处理该储存容器的内壁的聚硅氧烷的频率的观点考虑，该块状组合物的表观体积优选约99％以下，较优选约90％以下，更优选80％以下。
术语“表观体积”是指将该块状组合物视为没有微小的孔隙、空隙、裂缝等的块状物时的体积。
另外，该储存容器的容积指的是其中封有该块状组合物的部分所占的容积。例如，在下述具有多个隔室的双室型注射器的情况下，该储存容器的容积指的是其中封有块状组合物的隔室部分(隔室(A))的容积。
该块状组合物的具体的表观容积优选约250～12000mm3，较优选约500～5000mm3，更优选800～1600mm3。
另外，该储存容器的容积，优选约250～40000mm3，较优选约500～17000mm3，更优选800～5300mm3。
上述块状组合物以下列方式获得：制备以阿立哌唑作为有效成分的悬浮组合物并进一步将该悬浮组合物冷冻干燥，由此分开获得块状组合物，将该分开获得的块状组合物移至该储存容器。因此，优选在与储存容器分开的容器中冷冻干燥该悬浮液，制造该块状组合物的块状物，将该块状物移至储存容器中。
从下述观点来看，塑料是作为上述分开容器的优选的材质，更优选例如烯烃系树脂等：虽然在冷冻干燥生产该块状组合物时，产生的块状组合物会稍微膨胀，但该膨胀不会导致该块状组合物与容器间强力的粘附，或即使在该块状组合物与该容器之间发生粘附，也可以通过使该容器变形而轻易地从该容器上移开该块状组合物；当该悬浮液必须无菌制备时，该容器可容易地在无菌环境下成型，且可轻易地利用辐射等灭菌；这种材料成本低并且是一次性的。烯烃系树脂的非限制性例子包括聚乙烯系树脂、聚丙烯系树脂等。
对于用于制造块状组合物的容器(其与该储存容器是分开的)来说，其形状可以根据该块状组合物的形状适当选择。以下，参照附图并基于容器的形状来说明用于制造圆柱状的块状组合物的方法。
图7是表示用于制造该圆柱状的块状组合物的容器(其与该储存容器是分开的)的形状的示意图。容器16在上部具有开口部17。从该开口部17倒入上述悬浮液，进行冷冻干燥，从而在容器16内成形块状组合物。挤压底表面18，可以轻易地从容器16中移出该成型的块状组合物。该容器内表面优选为斜面，以帮助该块状组合物移出，角度(图7中的a’)与所得到的块状组合物的角度相同。该角度优选约0.1～10度，较优选约0.5～3度。可围绕圆周部分地或全部地形成斜面。
另外，该容器(其与该储存容器是分开的)的底表面形状优选是凸起的，由此可减少与该储存容器的接触面积(例如，在上述双室型注射器的情况下，减少了与该前塞子或中间塞子的接触)，以及可轻易地从该容器(其与该储存容器是分开的)中移出该冷冻干燥后的块。
另外，为了使所得到的块状组合物可通过挤压底表面18而轻易地移出，可使该容器具有如图8的示意图及图9的剖面图中所示的外框19。
施用在储存容器的内壁上的聚硅氧烷的例子，包括公知的医药用途中使用的硅油或硅油衍生物。具体而言，聚硅氧烷是侧链具有C1-6烷基的以硅氧烷键作为骨架的直链状聚合物。更具体而言，所述聚硅氧烷可以是具有式(1)表示的重复单元的物质：
式(1)中，R1及R2相同或不同，分别表示氢原子、或C1-6烃基，其中n为1～1000的整数。作为R1及R2的烃基的具体例，可以举出甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。n为2以上的情况下，重复单元可以相同或不同。
作为硅油的具体例，可以举出二甲基聚硅氧烷等。硅油衍生物可以是聚硅氧烷的侧链上的取代基和/或末端Si取代基的一部分被例如聚氧化烯基、或乙烯基等取代的物质。
硅油及硅油衍生物可以从市售可得的产品获得，例如，信越聚硅氧烷KM72(商品名)(信越化学工业(株)制)、信越聚硅氧烷KF96ADF(商品名)(信越化学工业(株)制)、Dow(Dow Corning公司制)等。另外，也可以使用含有表面活性剂和水的乳状液(Dow365，35％二甲聚硅氧烷NF乳液(Dow CoRning公司制)作为硅油。
聚硅氧烷的平均分子量没有特别限定，优选10～100,000,000、较优选100～10,000,000、更优选200～10,000。
当用作持续释放的注射制品时，储存容器中含有的块状组合物中的阿立哌唑的平均粒径优选0.1μm以上，较优选0.5μm以上，更优选1.5μm以上，因为在上述范围内可以获得持续释放1个月的缓释性。从减慢沉降、改善容易制造性以及预防注射期间注射针阻塞的观点来看，例如当将预填充注射器用作储存容器时，该块状组合物中的阿立哌唑的平均粒径优选小于200μm，较优选小于10μm，更优选为约4μm以下。
在此，“平均粒径”是指通过激光衍射散射法测定时的体积平均直径。粒度分布通过激光衍射散射法测定，平均粒径由粒度分布计算。
从达到足够强度，使得该块状组合物能够从用于冷冻干燥的容器(其与储存容器是分开的)中移出的观点考虑，块状组合物中阿立哌唑的含量优选约60质量％以上，较优选约65质量％以上，更优选约70质量％以上。另外，为了使在含有悬浮剂等的液体中的阿立哌唑的分散稳定，块状组合物中的阿立哌唑的含量优选约95质量％以下，较优选约90质量％以下，更优选约80质量％以下。
从给予至生物体内后维持治疗所需的有效血液浓度所需要的剂量的观点考虑，该块状组合物中的阿立哌唑的量优选为约0.1g以上，较优选约0.15g以上，更优选约0.2g以上。另外，从一次性给予至生物体内时对生物体的物理性刺激的安全性的观点考虑，该块状组合物中的阿立哌唑的量优选为约0.6g以下，较优选约0.55g以下，更优选约0.5g以下。
该块状组合物中含有的阿立哌唑已知存在各种晶形，包括一水合物(阿立哌唑水合物A)以及多种无水形式，即无水晶体B、无水晶体C、无水晶体D、无水晶体E、无水晶体F、及无水晶体G的形式，本发明的块状组合物可使用上述所有形式。
除了作为有效成分的阿立哌唑以外，本发明的块状组合物还可以适当地含有其他组分，例如悬浮剂、填充剂、缓冲剂、pH调节剂、赋形剂、润滑剂、流化剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂、气味改良剂、等渗剂等。
上述添加剂可以使用日本特表2007-509148号公报(WO2005/041937的译文)中举出的添加剂。
该块状组合物中的悬浮剂的含量优选约0.1～10质量％，较优选约1～5质量％。优选的悬浮剂的具体例包括羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、及聚乙烯吡咯烷酮，或上述物质的2种以上的混合物。但是，悬浮剂不限于此，优选羧甲基纤维素钠及聚乙烯吡咯烷酮。
其他适合作为阿立哌唑的媒介物的悬浮剂的例子包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物(natural products)、及表面活性剂(包括非离子型及离子型表面活性剂)。具体的例子包括十六烷基氯化吡啶鎓、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、甘油、阿拉伯胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯铵、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇单鲸蜡基醚乳化蜡(cetomacrogol emulsifying wax)、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚，诸如聚乙二醇1000单鲸蜡基醚)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，市售的包括及(ICISpecialty Chemicals制造))；其他例子包括聚乙二醇类(例如，Carbowax及以及Carbopol(Union Carbide制造))、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素(例如HPC、HPC-SL、及HPC-L)、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非晶性纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、环氧乙烷-甲醛4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-酚聚合物(也称作tyloxapol、superione、及triton)、泊洛沙姆(例如，Pluronics及所述物质为环氧乙烷及环氧丙烷的嵌段共聚物)；泊洛沙胺(也称作例如TetronicPoloxamine所述物质是于乙二胺中连续加入环氧丙烷及环氧乙烷，衍生得到的四官能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation，Parsippany，N.J.制造))；带电磷脂，例如，二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、琥珀酸二辛酯磺酸盐(DOSS)；Tetronic(T-1508；BASF Wyandotte Corporation制造)、磺基琥珀酸钠的二烷基酯(例如Aerosol所述物质是磺基琥珀酸钠的二辛基酯(American Cyanamid制造))；Duponol所述物质是十二烷基硫酸钠(DuPont制造)；Tritons所述物质是烷基芳基聚醚磺酸酯(Rohm and Haas制造)；Crodestas所述物质是蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯的混合物(Croda Inc.制造)；对-异壬基苯氧基聚-(缩水甘油)、或Surfactant(Olin Chemicals，Stamford，Conn.)；Crodestas(Croda，Inc.制造)；以及SA9OHCO，所述物质为C18H37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.制造)；癸酰基-N-甲葡糖酰胺；正-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷；正-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正-十二烷基-β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲葡糖酰胺；正-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷；正-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷；正-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-甲葡糖酰胺；正-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛酰基-N-甲葡糖酰胺；正-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷；辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷等。
上述悬浮剂的大部分是公知的药学赋形剂，在由the American PharmaceuticalAssociation及The Pharmaceutical Society of Great Britain共同出版的theHandbook of Pharmaceutical Excipients中有详细的记载(The Pharmaceutical Press，1986)，其特别通过引证并入本文。该悬浮剂可以在市面上购得，并且可通过本领域公知的技术制造。
在该块状组合物中，填充剂(也称作低温/冷冻干燥保护剂)的含量优选约5～40质量％，较优选约10～30质量％，更优选约15～25质量％。填充剂可在下列物质中选择，例如甘露糖醇、蔗糖、麦芽糖、木糖醇、葡萄糖、淀粉、山梨糖醇等，或者上述物质中的2种以上的混合物，但并不限定于此，优选使用甘露糖醇。
缓冲剂的优选的例子包括磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、或TRIS缓冲剂等，或上述物质中的2种以上的混合物，但并不限定于此，优选使用磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠。
当上述块状组合物在使用时，通过分散于分散介质中而形成悬浮液时，可使用pH调节剂来调整阿立哌唑悬浮液的pH至约6～7.5的范围，优选调整至约7。当通过分散该块状组合物于分散介质中所获得的悬浮液的pH高于所期望的值即约7时，使用酸性pH调节剂。当该悬浮液的pH低于所期望的值即约7时，使用碱性pH调节剂。使用盐酸或乙酸作为酸性pH调节剂，优选使用盐酸。碱性pH调节剂的例子包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钙、氧化镁或氢氧化镁，优选使用氢氧化钠。
用于制备上述块状组合物的、冷冻干燥前的以阿立哌唑作为有效成分的悬浮液，可以通过将适当地含有阿立哌唑(即有效成分)、上述列举的悬浮剂、填充剂、缓冲剂、pH调节剂、赋形剂、润滑剂、流化剂、崩解剂、粘合剂、表面活性剂、防腐剂、矫味剂、气味改良剂、等渗剂等的组合物与分散介质进行混合而制备，并且使上述成分具有上述所期望的含量。
使用水、或者含有水和有机溶剂的含水溶剂作为分散介质。所述有机溶剂是可与水溶混的溶剂。其例子包括甲醇、乙醇、丙醇或者异丙醇等醇；丙酮等酮；四氢呋喃等醚；二甲基甲酰胺；或者它们的混合物，其中特别优选乙醇。用于上述含水溶剂的水的量没有特别限定，例如，优选为上述溶剂的10质量％以上。
优选地，使用湿式粉碎技术，使分散的阿立哌唑的粒子在粉碎介质存在下经粉碎处理至具有所期望的平均粒径。
优选使用无菌湿式粉碎技术，例如湿式球磨研磨、高压均化、高剪切均化等。除上述粉碎技术之外，也可以使用其他低能量或高能量研磨(例如，辊磨)。
也可以使用例如控制结晶法(controlled crystallization)等。
具有所期望的平均粒径的阿立哌唑的均质悬浮液可以通过上述方法获得。
悬浮液中阿立哌唑的平均初级粒径优选0.1μm以上，较优选0.5μm以上，更优选1.5μm以上，因为在上述范围内可以获得持续释放长达1个月的缓释性。另外，从减慢沉降、改善容易制造性以及预防注射期间注射针阻塞的观点来看，悬浮液中的阿立哌唑的平均粒径优选小于200μm，较优选小于10μm，更优选约4μm以下。
所述“平均粒径”能够通过与用于测定上述块状组合物的方法相同的方法测定。另外，所述“初级粒径”是指每一单独的粒子的粒径，而不是凝集的粒子的粒径。
所述“平均粒径”是指通过激光散射(LLS)法测定时的体积平均直径。粒度分布通过LLS法测定，平均粒径由粒度分布计算。
具有上述所期望的平均初级粒径的阿立哌唑的制法，优选例如喷射结晶方法(参照日本特表2007-509153号公报，其为WO2005/041970的译文，由Bristol-Myers Squibb公司提出申请)或使用了高压均化器的湿式粉碎方法(参照日本特愿2007-200088号，由大塚制药株式会社提出申请)等。
悬浮液中含有的阿立哌唑的晶形可以与上述块状组合物中含有的阿立哌唑的晶形相同。
悬浮液中的阿立哌唑的固态成分含量，优选约5质量％以上，较优选约10质量％以上，更优选约20质量％以上，其原因在于，具有上述固态成分含量会因缩小冷冻干燥后的块的体积而减小注射器的尺寸，给予该块强度以防止细粉的产生以及使得能够以较小的剂量给予。此外，该悬浮液中阿立哌唑的固态成分含量，优选约45质量％以下，较优选约40质量％以下，更优选约35质量％以下，其原因在于，具有上述固态成分含量可因制造期间液体的良好的流动性而达到极佳的生产效率，以及因低粘度而减少制造设备的负担。
从给予至生物体内后，维持治疗所需的有效血液浓度的所需剂量的观点考虑，所述悬浮液中阿立哌唑的量优选约0.1g以上，较优选约0.15g以上，更优选约0.2g以上。另外，从一次性给予至生物体内时对生物体的物理性刺激的安全性的观点考虑，所述悬浮液中阿立哌唑的量优选约0.6g以下，较优选约0.55g以下，更优选约0.5g以下。
所述块状组合物可以通过将上述悬浮液进行冷冻干燥而制得。可适当地选择冷冻干燥的条件。例如，冷冻干燥可以如下进行：在-50℃～-30℃冷冻悬浮液后，在优选约5～40Pa、较优选约5～20Pa的减压下，在优选约-15～10℃、较优选约-10～5℃的温度条件下，干燥12小时。
通过将上述悬浮液进行冷冻干燥所得的块状组合物，即使有外在物理性冲击施加于其上也不会破裂，且能够维持块状物的形态。
从下列观点考虑，所述块状组合物的强度优选约5N以上，较优选约10N以上，更优选约20N以上：即，所述块状组合物在制造、运输等期间，不会因外部的振动等而破裂；所述块状组合物可易于从用于冷冻干燥的容器(其是与储存容器分开的)中移出。另外，从例如在使用时块状组合物可很快地悬浮于分散介质中的观点考虑，所述块状组合物的强度优选约100N以下，较优选约80N以下，更优选约50N以下。
所述块状组合物的强度，可以使用用于测定应力的装置测定，例如岛津制作所的Autograph AG-I Universal Testing Instruments。所述块状组合物的强度的测量是通过例如在垂直方向上(即从顶与底表面)夹缩以及挤压所述块状组合物，然后测量直到破裂时所施加的应力。
当所述块状组合物保存在其内壁经聚硅氧烷处理的容器内时，为了减少与聚硅氧烷的接触，需要防止因运输等的期间的冲击所产生的细粉。将此列入考虑时，块状组合物因破裂所形成的细粉的数量优选约100mg以下，较优选约30mg以下，更优选约10mg以下。另外从外观的角度考虑，优选减少细粉的产生。所产生的细粉的重量，相对于所述块状组合物的总重量，优选约25％以下，较优选约10％以下，更优选约3％以下。
以下列方法评价块状组合物的破裂。将块状组合物置于直径80mm、孔2mm的筛子上，在所述筛子上方22mm处盖上盖子，然后将支撑该块状组合物的筛子固定在由TAITEC公司制造的Bioshaker V-BR-36中。在300rpm下振荡10分钟后，测量通过筛子的粉末的重量。
本发明的块状组合物可通过添加在上述冷冻干燥前用于制备悬浮液的分散介质而进行再悬浮。用于所述目的的分散介质的例子包括水(优选蒸馏水)、聚合物水溶液、表面活性剂水溶液等。所产生的再悬浮溶液用作注射液。
用于将块状组合物进行再悬浮的分散介质的量没有特别限定，只要其可皮下或肌内给予即可。其数量优选0.5～3mL，较优选1～2mL。
用于获得本发明的含有块状组合物的医疗用器具的一系列步骤优选在无菌室内进行。
本发明的含有块状组合物的医疗用器具，在该块状组合物与其内壁经聚硅氧烷处理的储存容器之间具有空隙。这避免了所述块状组合物直接接触所述聚硅氧烷。因此，其可能抑制因长时间保存后，冷冻干燥的块状组合物再悬浮时，涂覆在所述储存容器的内壁的聚硅氧烷所引起的阿立哌唑的凝集。
本发明的以阿立哌唑作为有效成分的块状组合物具有当外在的物理性冲击施加时预防所述块状组合物破裂，以及在使用的时候与分散介质混合时，容许所述块状组合物快速再悬浮的特别的强度。因此，本发明的块状组合物适合用作封入医疗用器具中的块状组合物。
本发明的含有块状组合物的医疗用器具，在所述块状组合物与所述储存容器的经聚硅氧烷处理的内壁之间具有空隙。这减少了所述块状组合物接触到聚硅氧烷的频率，且降低了当所述块状组合物再悬浮时聚硅氧烷污染所述悬浮液的风险。这使得再悬浮后的悬浮液中含有的有效成分阿立哌唑能够令人满意地再分散，而没有产生凝集。
此外，因为以阿立哌唑作为有效成分的本发明的块状组合物具有特定的强度，所以其即使在制造及运输期间，当存在外部物理性冲击时也不会破裂。再者，使用时当所述块状组合物再悬浮于分散介质中时，其可快速地分散，没有凝集。
附图说明
【图1】是表示双室型注射器的一个实施方式的剖面图。
【图2】是表示双室型注射器使用时的剖面图。
【图3】是表示双室型注射器使用时的剖面图。
【图4】是表示双室型注射器使用时的剖面图。
【图5】是表示具有倾斜侧面的圆柱状块状组合物的示意图。
【图6】是表示上表面隆起并且侧面倾斜的圆柱状块状组合物的示意图。
【图7】是表示用于制造圆柱状的块状组合物的、与储存容器是分开的容器的形状一个实施方式的示意图。
【图8】是表示用于制造圆柱状的块状组合物的、与储存容器是分开的容器的形状的一个实施方式的示意图。
【图9】是表示用于制造圆柱状的块状组合物的、与储存容器是分开的容器的形状的一个实施方式的示意图的剖面图。
【图10】是实施例1中制造的块状组合物的侧表面的照片。
【图11】是实施例6中制造的块状组合物的侧表面的照片。
具体实施方式
[实施例]
以下将参照实施例及比较例更详细地说明本发明。需要说明的是，本发明并不限定于以下实施方式。
·实施例1
将以下组分分别溶解或悬浮于水中，以制备每1毫升最终分散物中含有如下量的组分的分散物：羧甲基纤维素12.48mg、甘露糖醇62.4mg、磷酸二氢钠一水合物1.11mg、阿立哌唑水合物312.0mg。用氢氧化钠将pH调整至约7。
用高剪切旋转型均化器(Clearmix、M Technique Co.，Ltd.制)将所述悬浮液预先粉碎后，在550bar下重复地用高压均化器(Niro公司制)湿式粉碎至平均粒径为3μm以下，得到含有约30％阿立哌唑的悬浮液。
将上述制备的约1.7mL悬浮液(含有约510mg阿立哌唑)填充至内侧表面倾斜角度为2度且底表面厚度为1mm以下的由聚乙烯成型得到的塑料容器内，所述容器是可变形的，以便使得当从外侧挤压该底表面时，冷冻干燥物可以从其中排出。将含有所述悬浮液的容器转移至冷冻干燥机中，然后按照以下所述的周期进行冷冻干燥，得到块状组合物。在所述块状组合物中阿立哌唑的理论含量为约77质量％。另外，所得块状组合物的表观体积与原始置入的体积基本相同，仅观察到些许的增加。例如，所述表观容积为约1700mm3。图10中示出所述块状组合物的照片。
(a)热处理：将所述产物维持在约-40℃下冷冻至少3小时。
(b)初次干燥：在压力约20Pa以下、约-5℃的升高的搁板温度下，连续初次干燥至少24小时。
从所述塑料容器中移出所得的块状组合物。所述块状组合物具有从填充后的液面隆起2mm的上表面以及倾斜角度为1度以上的侧面的形状。还测定了同时制备的其他块状组合物，所有的块状组合物均隆起0.5mm以上。
使用Autograph AG-I Universal Testing Instruments((株)岛津制作所制)从顶部至底部夹缩并挤压图6的块状组合物，由此测量所得的块状组合物的强度。所述块状组合物的强度为49N。
结果与讨论
实施例1的块状组合物具有相对高的强度49N。因此，冷冻干燥后的块状组合物能够很容易地从容器中移出且当从容器中排出时不会破裂。
实施例1的块状组合物具有进行冷冻干操时稍微膨胀的特征。在实施例1中，塑料容器的内侧表面是倾斜的。因此，由于使用挤压底表面时会变形的容器，所述冷冻干燥的块状组合物可以在不需要使用其他用于将所述块状组合物从容器内挤出的可移动的部件、或者不需要在该容器内表面使用脱模剂的情况下，容易地从所述容器中移出，同时保持其在所述容器内时的冷冻干燥的形状。
·实施例2-1至2-9
1.经聚硅氧烷处理的注射器的制作
用精制水将Dow35％二甲聚硅氧烷NF乳液(Dow Corning公司制)稀释成多种浓度。将由此制得的硅油乳状液涂覆在玻璃注射器(内径Φ14mm×长度106mm；内表面积4660mm2、容积：16309mm3)上，在约300℃下将水分蒸发至干。
涂覆至玻璃内表面的硅油的定量，可用甲基异丁基酮清洗玻璃管内表面，然后使用具有Si测定用灯的原子吸收光谱仪在下列条件下测定所述溶液。
测定波长；251.6nm
干燥：从50℃至80℃ 40秒
灰化：1000℃ 20秒
原子化：2700℃ 5秒
清洁：2800℃ 15秒
冷却：17秒。
2.块状组合物的再悬浮
采用与实施例1相同的方法制备含有约30％阿立哌唑的平均粒径2.1μm的悬浮液并冷冻干燥，由此得到块状组合物。
将所述块状组合物从塑料容器中移至上述1中制作的经聚硅氧烷处理的注射器中。在所述注射器内部配置塞子，为保持保存期间的气密状态，所述塞子具有下述特征：所述塞子比所述注射器内径稍大，并且由于在注射器内部侧面涂覆了硅油所以能够滑动。将所述块状组合物移至所述注射器内，之后，于室温下保存约1个月。块状组合物中硅油的量如下确定：通过用甲基异丁基酮萃取用水进行再悬浮所得的悬浮液，之后用上述原子吸收光谱仪对所述甲基异丁基酮溶液进行测定。
在保存约1个月后，将所述块状组合物再悬浮于约2mL水中，通过(株)岛津制作所制造的激光衍射式粒度分布测定装置(SALD-3000J或SALD-3100)测定悬浮液中的粒径。测定在折射率为2.00-0.20i下进行，在循环室中使用水作为测定用介质。另外，使用接在所述粒度分布测定装置中的超声波发生装置，将上述悬浮液进行超声波处理1分钟，然后用与上述方法相同的方法测定经超声波处理后的悬浮液的平均粒径。
表1示出冷冻干燥前的阿立哌唑的平均粒径、涂覆于注射器上的硅油的浓度、注射器上的硅油量、将封入有块状组合物的注射器室温保存1个月后将块状组合物进行再悬浮后的硅油量、及再悬浮后的阿立哌唑的平均粒径。
表1
结果与讨论
如表1所示，将块状组合物进行再悬浮后的硅油的量随着所涂覆的乳状液中硅油的浓度而变化。
此外，即使所涂覆的乳状液中硅油的浓度为0％，在块状组合物内也检测到硅油(参考例)。这大概是因为初始包含在塞子中的硅油转移至块状组合物中。然而，由于块状组合物隆起为凸状，即上述实施例1中所述的凸起的上表面，这使得块状组合物与塞子的接触最小化，所以硅油混入块状组合物中的数量非常少。
在实施例2-1至2-9中，在使用多种浓度的硅油乳状液制作的注射器中，阿立哌唑的平均粒径没有改变。因硅油导致的粒子的凝集，可由在超声波照射下所测量的粒径减少得到证实。在超声波照射前后测定粒径，其间没有观察到粒径的变化。因此判断没有发生凝集。
实施例3
采用与实施例1相同的方法，制备含有约30质量％阿立哌唑的悬浮液，然后进行冷冻干燥，由此制备块状组合物。
使用图1所示的内径14mm的双室型注射器(封有块状组合物的隔室的容积：约3000mm3)作为注射器，使用套筒盖方法(sleeve cap method)装设图1的中间塞子4。于注射器中加入约1.7mL水后，使用套筒盖方法装设终端塞子5。
挤压塑料容器的底表面，将在塑料容器内冷冻干燥获得的含有阿立哌唑的块状组合物从所示塑料容器中移出，然后直接转移至图1所示的填充有水的注射器内的中间塞子4上方的空间。使用套筒盖方法装设图1的前塞子3。将图1所示的前组件12装在注射器上，获得含有有效成分阿立哌唑的块状组合物的预填充注射器。
块状组合物的表观体积占该预填充注射器的储存容器的容积(封有块状组合物的隔室的容积)的约60％。利用活塞挤压终端塞子，使得作为再分散介质的水流入封有块状组合物的隔室A。混合后，激烈地摇动注射器，使得达到完全的再悬浮。挤压所述终端塞子至最后，以便将药液从所述注射器中排出。测定残留在注射器内的药液量，发现约为36～40mg(平均约38mg)。
所述量是残留在塞子和前组件的间隙中(即所谓的出口的死区)的药液量。有人认为，由此方法得到的预填充注射器完全表现出给药时所需的功能。
相似地，使用其中封有含有阿立哌唑作为有效成分的块状组合物的预填充注射器，慢慢地挤压终端塞子，使得作为再分散介质的水能够经历约5秒流入前室。在根本没有摇动注射器的情况下，挤压所述终端塞子至最后，以便从所述注射器中排出悬浮液。
测定残留在注射器内的药液量，发现约为74～95mg(平均约85mg)。残留在上述塞子和前组件的间隙中(即所谓的出口的死区)的药液的量平均约为38mg。因为没有摇动注射器，所以在所述注射器中残留约47mg，其是85mg减去38mg而得到的。然而，有人认为，以此方法得到的预填充注射器足够表现出给药时所需的功能。
实施例4
将以下所示的组分分别溶解或悬浮于水中，制备每1ml的最终分散物中，具有如下量的组分的分散物：羧甲基纤维素8.32mg、甘露糖醇4.16mg、磷酸二氢钠一水合物0.74mg、以及阿立哌唑水合物208.0mg。使用氢氧化钠调整pH至约7。
将所述悬浮液用高剪切旋转型均化器(Clearmix、M Technique Co.，Ltd.制)预先粉碎后，在550bar下用高压均化器(Niro公司制)重复湿式粉碎至平均粒径为3μm以下，由此得到含有约20质量％阿立哌唑的悬浮液。
将上述制备的约2mL悬浮液(含有约400mg阿立哌唑)填充至内侧表面倾斜角度为2度且底表面厚度为1mm以下的聚乙烯成型的塑料容器中，所述容器是可变形的，以便在从外侧挤压其底表面时，内部的冷冻干燥物能够排出。将含有所述悬浮液的容器移至冷冻干燥机中，然后按照以下所述的周期进行冷冻干燥，得到块状组合物。该块状组合物中阿立哌唑的理论含量为约77质量％。所得的块状组合物的表观体积与原始置入的体积基本相同，仅观察到些许的增加。例如，所述表观体积为约2000mm3。
(a)热处理：将所述产物维持在约-40℃下冷冻至少3小时。
(b)初次干燥：在压力为约20Pa以下、升高的搁板温度约-5℃下连续进行初次干燥至少24小时。
挤压所述塑料容器的底表面，将所得块状组合物从所述塑料容器中移出。所述块状组合物可以在不需要使用其他用于将所述块状组合物从容器中排出的可移动的部件、或者不需要在所述容器内表面使用脱模剂的情况下，很容易地从所述容器中移出，同时保持其在所述容器内时的冷冻干燥后的形状。
实施例5-1至5-3
采用与实施例1相同的方法，得到含有约30质量％阿立哌唑的悬浮液。使用精制水将所述悬浮液进行稀释，得到含有阿立哌唑约10质量％、约20质量％、约30质量％的悬浮液。将所述悬浮液采用与实施例1相同的方法进行冷冻干燥，得到块状组合物。表2示出所得各块状组合物从所述容器中移出的容易程度。
表2
结果与讨论
通过挤压塑料容器的底表面，将每个在塑料容器内冷冻干燥所得的含有阿立哌唑的块状组合物从塑料容器中移出。在实施例5．1至5．3中得到的全部的块状组合物均可以容易地从容器中移出。用与实施例1相同的方法使用Autograph AG-I Universal TestingInstruments((株)岛津制作所制)测定冷冻干燥得到的块状组合物的强度，使用在实施例5—1中制备的含有约10质量％阿立哌唑的悬浮液制备得到的块状组合物，具有约7N的强度。即使容器的形状使得能够轻易地移出，块状组合物仍需具有一定强度。
实施例6
使用聚丙烯制作实施例1所述的容器，采用与实施例1相同的方法制造块状组合物。
挤压所述塑料容器的底表面，将在塑料容器内冷冻干燥得到的块状组合物从所述塑料容器中移出，然后直接移至注射器内。所述块状组合物能够在不需要使用其他用于将块状组合物从容器内挤出的可移动的部件、或者不需要在容器内表面使用脱模剂的情况下，容易地从所述容器中移出，同时保持其在所述容器中时冷冻干燥后的形状。图11示出所得的块状组合物的照片。
经证实，所得的块状组合物在上表面圆周上具有提高的部分。所述得到的块状组合物在上表面圆周部隆起0.5mm以上，然而形状与使用上述实施例1的聚乙烯容器所得的块状组合物不同。
将所述块状组合物封入注射器中，得到预填充注射器(封有块状组合物的隔室的容积：3500mm3)。块状组合物的表观体积占该预填充注射器的储存容器的容积(封有块状组合物的隔室的容积)的约50％。所使用的注射器称作单室型，仅具有一个用于容纳药物制剂的空间。在再悬浮期间，通过吸取作为再分散介质的水进入注射器内，可以容易地使所述冷冻干燥块状组合物再悬浮。
实施例7
采用与实施例1相同的方法，得到含有约30质量％阿立哌唑的悬浮液。将约1.5mL～约1.7mL的所述悬浮液填充至由聚乙烯成型得到的塑料容器内，进行冷冻干燥得到块状组合物。所得块状组合物的重量约为600mg。将所述块状组合物放在具有2mm孔的直径80mm的筛子上，在所述筛子上方22mm处盖上盖子。将筛子固定于TAITEC Co.，Ltd.公司制造的Bioshaker V-BR-36中，在300rpm下振荡10分钟。通过所述筛孔的粉末的数量为约1mg～9mg。
结果和讨论
实施例7的结果显示，尽管是通过冷冻干燥制备的，但所述块状组合物不易碎，并且不大可能因运输等期间的冲击而破裂以及产生细粉。经冷冻干燥的块状组合物通常较脆，并且在上述试验中经常由于激烈的冲击而破裂。假如从所述药物制剂中产生细粉，其可能会接触到图1的内表面A的聚硅氧烷，引起粒径增大等；此外，细粉的产生可能会引起不希望的外观。以上结果显示，所述制备方法可产生表面不易碎且比较不会从其中产生细粉的块状组合物。
实施例8-1至8-3
除了使用蔗糖代替甘露糖醇外，采用与实施例1相同的方法获得含有约30％阿立哌唑的悬浮液。采用与实施例5相同的方法，用精制水稀释所述悬浮液，形成含有约10质量％、约20质量％、约30质量％阿立哌唑的悬浮液，使用塑料容器，冷冻干燥所述悬浮液。与实施例1相同，每一个块状组合物能在不需要使用其他用于从容器内中移出块状组合物的可移动的部件、或者不需要在容器内表面使用脱模剂的情况下，容易地从容器中移出，同时维持其在所述容器中时冷冻干燥后的形状。图3示出所得块状组合物从所述容器中移出的容易程度。
表3
结果和讨论
即使使用甘露糖醇代替蔗糖，使用含有约10质量％的阿立哌唑的悬浮液得到的块状组合物仍具有约11N的强度。
比较例1-1至1-9
采用与实施例1相同的方法制备含有约30质量％的平均粒径为2.2μm的阿立哌唑的悬浮液。向用实施例2中的多种浓度的硅油乳状液涂覆并且干燥而制备的注射器内，使用套筒盖方法，装设具有外径稍大于所述注射器的内径的中间塞子。将约1.5mL的悬浮液填充在所述中间塞子上的空间中，在填充于注射器内的状态下进行冷冻干燥。冷冻干燥后，使用套筒盖方法装设前塞子。
冷冻干燥后，将所述注射器保存在室温下约1个月，用与实施例2相同的方法测定块状组合物中的硅油的量。在每一个含有所述块状组合物的注射器中，所述块状组合物均粘附于注射管中，并且在所述注射器与所述块状组合物之间没有空隙。
表4显示冷冻干燥前的阿立哌唑的平均粒径、涂覆于注射器的硅油的浓度、注射器上的硅油量、封有块状组合物的注射器在室温下保存1个月后将块状组合物进行再悬浮后的硅油量、及再悬浮后的阿立哌唑的平均粒径。
表4
结果和讨论
表4的结果显示，涂覆在注射器上的硅油的浓度越大，块状组合物中的硅油含量越大；以及涂覆在注射器上的硅油的浓度越高，平均粒径的变化越大。与采用在不同于实施例2所述储存容器的容器中进行冷冻干燥而得到的块状组合物的预填充注射器制剂相比，即使涂覆相同浓度的硅油乳状液，所获得的结果也不同。
即使所涂覆的乳状液中硅油的浓度为0质量％，在块状组合物内也检测到硅油。这大概是由于一开始就包含在塞子中的硅油转移到块状组合物中。
当在超声波照射下测定凝集的粒子时，松散的粒子的粒径会改变。在此比较例中，当一边照射超声波一边测定粒径时，观察到粒径的减小。此结果显示，按照在注射器内冷冻干燥的方法，硅油引起凝集。
比较例2-1至2-12
采用与实施例4相同的方法分别制备含有约20质量％且平均粒径为2.0μm及2.4μm的阿立哌唑的悬浮液。向用实施例2中制得的多种浓度的硅油乳状液涂覆而制备的注射器内，使用套筒盖方法，装设外径稍大于所述注射器的内径的中间塞子。将约2mL的悬浮液放入在所述中间塞子上的空间中，在填充于注射器内的状态下进行冷冻干燥。在每一个含有块状组合物的注射器中，块状组合物均粘附于注射器，并且在注射管的内壁与块状组合物之间没有空间。
冷冻干燥后，将注射器保存在室温下1个月、2个月以及3个月。保存后，将注射器内的块状组合物再悬浮于约2mL的水中，采用与实施例2相同的方法测定平均粒径。表5显示涂覆在注射器上的硅油的浓度、冷冻干燥前的阿立哌唑的平均粒径、以及在室温下保存1个月、2个月、及3个月并且再悬浮之后的阿立哌唑的平均粒径。
表5
结果和讨论
如表5所示，结果表明涂覆在注射器上的硅油乳状液的浓度越高，粒径的变化越大。如比较例1所示，即使使用含有约20质量％阿立哌唑的悬浮液，假如在注射器内冷冻干燥得到的块状组合物如上述那样地再悬浮，仍可观察到阿立哌唑的平均粒径变化。
比较例3
采用与实施例1相同的方法制备含有阿立哌唑约30质量％的悬浮液。向如实施例2中相同的方法以5质量％的硅油乳状液涂覆而制备的注射器内，使用套筒盖方法，装设外径稍大于所述注射器的内径的中间塞子。将约1.5mL的悬浮液放入所述中间塞子上的空间中，然后将所示注射器移至冷冻干燥器中。按照以下所述的周期冷冻干燥所述悬浮液，来制备封有块状组合物的注射器。在含有该块状组合物的注射器中，所述块状组合物粘附于注射管，并且在注射器的内壁与块状组合物之间没有空间。
(a)热处理：将所述产物维持在约-40℃下冷冻约3小时。
(b)初次干燥：在压力约20Pa以下、升高的搁板温度约-5℃下，连续进行初次干燥至少24小时。
采用套筒盖方法，在所得的注射器内的块状组合物的上部装设前塞子(安装注射针一侧，在图1所示的前塞子3的位置)。向由所述预填充注射器的中间塞子以及终端塞子所界定的隔室B中，填充约1.7mL作为再分散介质的水。采用套筒盖方法装设终端塞子。在所述注射器终端排出部并入前组件。慢慢挤压终端塞子，使作为再悬浮介质的水能够经约5秒流入前室。完全不需要摇动注射器，将终端塞子挤压至最底，以便从所述注射器排出药液。测定残留在注射器内的药液量，结果为约159mg。
结果和讨论
如比较例3所述，双室型预填充注射器制剂一般在注射器内进行冷冻干燥而制备。与上述相似，在使水能够在约5秒的时间内流入前室后，药液在完全没有摇动所述注射器的情况下排出。测定残留在注射器中药液的量，结果为约159mg，即为非常大的量。因此，结果显示出，与实施例3的方法相比，其中所残留的药液为约85mg，比较例3中所述的一般的方法表现出较差的再分散性。
符号说明
A 隔室
B 隔室
1 双室型注射器
2 注射管
3 前塞子
4 中间塞子
5 终端塞子
6 终端
7 开口部
8 块状组合物
9 注射用液
10 聚硅氧烷
11 旁路
12 前组件
13 皮下注射针
14 活塞
15 悬浮液
a 角度
a’ 角度
L 从隆起的顶点至上表面间的距离
16 容器
17 开口部
18 底表面
19 外框。

Claims (11)

1.一种含有块状组合物的医疗用器具，所述医疗用器具在内壁经聚硅氧烷处理的储存容器中含有分开制备的冷冻干燥的块状组合物，所述块状组合物包含阿立哌唑作为有效成分，其中在储存容器的内壁与块状组合物之间具有空隙，
其中，所述块状组合物为圆柱状，所述圆柱状的块状组合物的上表面隆起，并且，所述圆柱状的块状组合物的侧面是斜面。
2.如权利要求1所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，所述块状组合物是在与储存容器分开的容器中经冷冻干燥的块状组合物。
3.如权利要求1或2所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，所述块状组合物的表观体积占储存容器的容积的30～99％。
4.如权利要求1或2所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，经聚硅氧烷处理的所述储存容器是安瓿或注射器。
5.如权利要求4所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，所述注射器具有多个隔室，所述块状组合物容纳于至少一个隔室中。
6.如权利要求4所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，所述注射器具有用于容纳所述块状组合物的隔室(A)和用于容纳注射用液的隔室(B)，
所述隔室(A)配置于设置注射针的一侧，所述隔室(B)配置于设置活塞的一侧，
块状组合物容纳于所述隔室(A)中，
注射用液容纳于所述隔室(B)中。
7.如权利要求1或2所述的含有块状组合物的医疗用器具，其中，所述块状组合物的强度为5～100N。
8.一种医疗用器具的制造方法，所述医疗用器具含有以阿立哌唑作为有效成分的块状组合物，所述制造方法包括下述步骤：
将经分开制备的冷冻干燥后的块状组合物封入内壁经聚硅氧烷处理的储存容器中，所述块状组合物含有阿立哌唑作为有效成分，
所述医疗用器具中，在储存容器的内壁与块状组合物之间具有空隙，
其中，所述块状组合物为圆柱状，所述圆柱状的块状组合物的上表面隆起，并且，所述圆柱状的块状组合物的侧面是斜面。
9.如权利要求8所述的医疗用器具的制造方法，其中经聚硅氧烷处理的所述储存容器为安瓿或注射器。
10.如权利要求9所述的医疗用器具的制造方法，其中，所述注射器具有多个隔室，所述块状组合物容纳于至少一个隔室中。
11.如权利要求10所述的医疗用器具的制造方法，其中，所述注射器具有用于容纳所述块状组合物的隔室(A)和用于容纳注射用液的隔室(B)，
隔室(A)配置于设置注射针的一侧，隔室(B)配置于设置活塞的一侧，
块状组合物容纳于隔室(A)中，
注射用液容纳于隔室(B)中。
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