JP2014504511A - アリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物が含有された医療用器具、及びアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】凍結乾燥物を再懸濁させた懸濁液におけるアリピプラゾールの凝集を抑制することのできるアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物が含有された医療用器具、及びアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物を提供する。
【解決手段】内壁がシリコーンで処理された保存容器に、別途、調製されたアリピプラゾールを有効成分とする凍結乾燥後のケーキ状組成物を含む医療用器具であって、内壁とケーキ状組成物との間に空隙を有するケーキ状組成物が含有された医療用器具、及び強度が５〜１００Ｎであるアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物である。
【選択図】図１

Description

本発明は、別途、調製されたアリピプラゾールを有効成分とする凍結乾燥後のケーキ状組成物を含む保存容器の内壁とケーキ状組成物との間に空隙を有する医療用器具、及び特定の強度を有するアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物に関する。

医薬組成物の有効成分として用いられるアリピプラゾールは、以下の構造式：

で表される、統合失調症の治療に有用な非定型抗精神病薬として知られている。

前記アリピプラゾールを有効成分とする医薬組成物の使用形態としては、例えば、医薬組成物を分散媒によって懸濁させ、該懸濁液を凍結乾燥して得られるケーキ状組成物を調製し、該ケーキ状組成物を使用時に所望の分散媒（注射用液）と混合させ再懸濁させることによって、該再懸濁液を患者に筋肉内注射又は皮下注射する方法がとられている（例えば、特許文献１及び２参照）。

このようなケーキ状組成物は、保存容器を兼ねた注射器等の医療用器具内で、薬液を凍結乾燥することによって製造される（例えば、特許文献３参照）。また、特許文献３では、注射器内で溶液を凍結乾燥させて凍結乾燥物を調製した後、ストッパーで密封し、さらに、注射器内の別の隔室に注射用液を封入させた、いわゆるダブルチャンバーシリンジの形態をとっている。

前記の注射器のような形態をとる医療用器具は、ストッパー等の密封栓がシリンジ筒内で円滑に摺動させるために、シリンジ筒の内壁がシリコーン処理されている。

しかしながら、保存容器内に医薬組成物の薬液を封入し、該薬液を凍結乾燥することによって、保存容器内で凍結乾燥物を調製した場合、シリコーンによって処理した保存容器の内壁に凍結乾燥物が接触し、数ヶ月の長期保存によって、保存容器の内壁を処理しているシリコーンが、凍結乾燥物に混入する可能性がある。

米国特許第５００６５２８号明細書 特開２００７−５０９１４８号公報 特開平８−１１２３３３号公報

内壁がシリコーンによって処理された保存容器内で、アリピプラゾールを有効成分とする医薬組成物の懸濁液を封入し、該懸濁液を凍結乾燥することによって、保存容器内で凍結乾燥物を調製した場合、数ヶ月の長期保存により、凍結乾燥物にシリコーンが混入し、それを分散媒で再懸濁した場合、懸濁液中のアリピプラゾールが凝集するという現象を見出した。すなわち、シリコーンの存在により、再懸濁液中のアリピプラゾールの平均粒子径の増大を招くという課題を有していることが明らかとなった。

このような、アリピプラゾールの凝集は、粒子同士が接触した部分の面積が溶解に寄与しなくなり、溶解速度の低下がみられる。このように、溶解速度が変わると血中濃度が凍結乾燥前の懸濁液におけるアリピプラゾールの分散と、凍結乾燥物を再懸濁させた懸濁液におけるアリピプラゾールの分散とでは異なる溶解プロファイルを示す。そのため、薬効に大きな影響を与え、アリピプラゾールの薬効成分が充分に発揮できない点、注射剤として用いた場合における、目詰まりの発生が生じる点、粒子が大きくなることによる注射部位での物理的刺激等といった深刻な課題を有するものとなる。

本発明は、前記の問題点に対して、凍結乾燥物を再懸濁させた懸濁液におけるアリピプラゾールの凝集を抑制することのできる、アリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物が含有された医療用器具、及びアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究を重ねた結果、シリコーンによる処理が施された保存容器の内壁とケーキ状組成物との間に空隙を設けることによって、シリコーンとケーキ状組成物が触れる頻度を少なくすることができ、ケーキ状組成物を再懸濁した時に、懸濁液中にシリコーンが混入することを抑制できることを見出した。また、保存容器中でのケーキ状組成物の外部からの物理的な衝撃による崩壊を抑制でき、内壁に処理されたシリコーンとの接触頻度を少なくすることができ、さらに、分散媒による再懸濁の際には、速やかに懸濁できるケーキ状組成物を見出した。

本発明は、斯かる知見に基づき、さらに研究を重ね、完成されたものである。

項１．内壁がシリコーンで処理された保存容器に、別途、調製されたアリピプラゾールを有効成分とする凍結乾燥後のケーキ状組成物を含む医療用器具であって、
内壁とケーキ状組成物との間に空隙を有する
ケーキ状組成物が含有された医療用器具。

項２．ケーキ状組成物が、保存容器とは別の容器で凍結乾燥された塊状物である項１に記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。

項３．保存容器の容積に対するケーキ状組成物の見掛けの体積の占有率が３０〜９９％である項１又は２に記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。

項４．ケーキ状組成物が円筒状である項１〜３のいずれかに記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。

項５．円筒状のケーキ状組成物の頂面が隆起している項４に記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。

項６．円筒状のケーキ状組成物の側面に勾配を有する項４又は５に記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。

項７．シリコーンで処理された保存容器が、バイアル又はシリンジである項１〜６のいずれかに記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。

項８．シリンジが、複数の隔室を有し、少なくとも一つの隔室にケーキ状組成物が含有された項７に記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。

項９．シリンジが、ケーキ状組成物を含有するための隔室Ａ）と注射用液を含有するための隔室Ｂ）を有し、
隔室Ａ）は注射針を設ける側に配置され、隔室Ｂ）は押子を設置する側に配置されており、
隔室Ａ）にケーキ状組成物が含有され、
隔室Ｂ）に注射用液が含有された、
項７に記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。

項１０．強度が５〜１００Ｎである項１〜９のいずれかに記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。

項１１．強度が５〜１００Ｎであるアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物。

項１２．アリピプラゾールの含有割合がケーキ状組成物中６０〜９５質量％である項１１に記載のケーキ状組成物。

項１３．ケーキ状組成物中のアリピプラゾールの含有量が０．１〜０．６ｇである項１１又は１２に記載のケーキ状組成物。

項１４．アリピプラゾールの固形分濃度が５〜４５質量％である０．２５〜１２ｇの懸濁液を、凍結乾燥することによって得られるケーキ状組成物である項１１〜１３のいずれかに記載のケーキ状組成物。

項１５．円筒状である項１１〜１４のいずれかに記載のケーキ状組成物。

項１６．円筒状のケーキ状組成物の頂面が隆起している項１５に記載のケーキ状組成物。

項１７．円筒状のケーキ状組成物の側面に勾配を有する項１５又は１６に記載のケーキ状組成物。

項１８．医療用器具に封入するために用いられる項１１〜１７のいずれかに記載のケーキ状組成物。

項１９．ケーキ状組成物が医療用器具中の保存容器とは別の容器で凍結乾燥された塊状物である項１８に記載のケーキ状組成物。

項２０．アリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物が含有された医療用器具の製造方法であって、
内壁がシリコーンで処理された保存容器に、別途、調製されたアリピプラゾールを有効成分とする凍結乾燥後のケーキ状組成物を封入する工程を含む医療用器具の製造方法。

項２１．シリコーンで処理された保存容器が、バイアル又はシリンジである項２０に記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具の製造方法。

項２２．シリンジが、複数の隔室を有し、少なくとも一つの隔室にケーキ状組成物が含有された項２１に記載の医療用器具の製造方法。

項２３．シリンジが、ケーキ状組成物を含有するための隔室Ａ）と注射用液を含有するための隔室Ｂ）を有し、
隔室Ａ）は注射針を設ける側に配置され、隔室Ｂ）は押子を設置する側に配置されており、
隔室Ａ）にケーキ状組成物が含有され、
隔室Ｂ）に注射用液が含有された、
項２２に記載の医療用器具の製造方法。

前記医療用器具の製造方法における医療用器具は、前記項１〜１０のいずれかに記載の医療用器具である。

項２４．強度が５〜１００Ｎであるアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物の製造方法であって、
アリピプラゾールを有効成分として含有する懸濁液を、凍結乾燥する工程を含む、ケーキ状組成物の製造方法。

前記ケーキ状組成物の製造方法におけるケーキ状組成物は、前記項１１〜１９のいずれかに記載のケーキ状組成物である。

以下、本発明のケーキ状組成物が含有された医療用器具及びケーキ状組成物について詳細に説明する。

本発明は、内壁がシリコーンで処理された保存容器に、別途、調製されたアリピプラゾールを有効成分とする凍結乾燥後のケーキ状組成物を含む医療用器具に関する。

ここでケーキ状組成物における「ケーキ」とは、乾燥前の液の形状のまま固体化された乾燥物であり、たとえば円柱型の内側形状を持つバイアルであれば、その円柱型の形状を維持したまま固体化された乾燥物である。

本発明のアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物は、アリピプラゾールを有効成分とする懸濁液を凍結乾燥させることによって、製造することができる。

ケーキ状組成物は、内壁がシリコーンで処理された保存容器に封入されることによって、保存容器とケーキ状組成物との間に空隙を設けることができる。このようにシリコーンで処理された保存容器の内壁とケーキ状組成物との間に空隙を設けることによって、長期保存後のケーキ状組成物を分散媒で再懸濁させたときに、シリコーンの混入によって発生するアリピプラゾールの平均粒子径の増大の抑制、即ちアリピプラゾールの粒子の凝集を抑制することができる。

なお、従来の保存容器中に前記懸濁液を含有させ、凍結乾燥させることによってケーキ状組成物を製造した場合、シリコーン処理した保存容器の内壁にケーキ状組成物が付着するため、ケーキ状組成物を再懸濁させた場合、シリコーンが懸濁液に多く混入する。そのため、有効成分であるアリピプラゾールの平均粒子径の増大を招き、好ましくない。

前記シリコーンの処理は、保存容器の内壁に施される。保存容器の内壁とは、例えば保存容器がバイアルである場合には、バイアルの内側の側面を意味し、シリンジである場合には、シリンジ筒の内面を意味する。なお、バイアルにおいては、内壁にシリコーンによる処理を施すことにより、薬液のバイアル内面への残存を減らし、充填量を極力少なくすることができるという機能を有する。また、シリンジにおいては、シリコーンによる処理を施すことにより、押子や、シリンジ筒中に設けられるストッパー（密封栓）を摺動させるための潤滑剤として機能する。

なお、シリコーンによる処理とは、保存容器の内壁にシリコーンを塗布し、付着させ、必要に応じて塗付面を乾燥させることを意味する。

シリコーンによって処理される保存容器としては、バイアル、シリンジ等が挙げられ、シリンジの場合には、前記ケーキ状組成物が封入されたプレフィルドシリンジとなる。そのため、シリンジ自体が保存容器を兼ねる。また、シリンジとしては、シングルチャンバーシリンジ、複数の隔室を有し、ケーキ状組成物が含有する隔室が設けられたシリンジ（以下、ダブルチャンバーシリンジともいう）が挙げられる。

ダブルチャンバーシリンジとしては、ケーキ状組成物を含有するための隔室Ａ）と注射用液を含有するための隔室Ｂ）を有し、隔室Ａ）は注射針を設ける側に配置され、隔室Ｂ）は押子を設置する側に配置された構造を有する。以下、ダブルチャンバーシリンジについて、図を用いて説明する。

図１は、ダブルチャンバーシリンジの一実施形態を表す断面図である。ダブルチャンバーシリンジ１は、シリンジ筒２中にストッパー（密封栓）として、注射針を設ける側（即ち注射針を設ける先端部６側）から順にフロントストッパー３、ミドルストッパー４、エンドストッパー５が設けられ、フロントストッパー３とミドルストッパー４の設置により、隔室Ａが設けられ、ミドルストッパー４とエンドストッパー５の設置により、隔室Ｂが設けられている。なお、フロントストッパー３は、無くてもよい。シリンジの使用時に該フロントストッパー３が収納されるフロントアッセンブリ１２が先端部６側に設けられており、フロントストッパー３が無い場合、フロントアッセンブリではなくシリンジ１の先端が注射針が付くように成型された一般的な形状でもよい。フロントストッパー３がある場合には、フロントストッパー３はフロントアッセンブリ１２内に収納され、フロントストッパーとフロントアッセンブリ１２の間に隙間ができることにより、ケーキ状組成物８を注射用液９によって再懸濁した後の懸濁液を先端部６から排出させるための通路ができる。

前記ケーキ状組成物８は、隔室Ａ）に封入され、隔室Ｂ）にはケーキ状組成物８を再懸濁するための注射用液９が封入されている。また、シリンジ筒２の内壁は、シリコーン１０により処理されている。さらに、注射用液９をケーキ状組成物８が封入された隔室Ａ）へと移すために、シリンジ筒の側面の内側から外に凸状の形状を有するバイパス１１が設けられている。バイパス１１は、ミドルストッパー４よりも先端部６側に設けられており、保存時には、注射用液９が隔室Ａ）側に流れ込むことはない。

なお、バイパス１１は、一つであってもよく、また、複数設けておいてもよい。

前記ダブルチャンバーシリンジ１を本発明の医療用器具として用いた場合の使用形態について、以下の図２〜図４を用いて説明する。

ダブルチャンバーシリンジ１の先端部６に注射針１３が設けられ、開口部７側に押子１４が設けられる（図２参照）。

押子１４を開口部７側から先端部６側へと押し込むことにより、エンドストッパー５が先端部６側へと摺動される。さらに押子１４を押し込むことで、エンドストッパー５の摺動に応じて、ミドルストッパー４、フロントストッパー３も摺動される。ミドルストッパー４がバイパス１１にまで達したときに、注射用液９がバイパス１１を経由してケーキ状組成物８が封入された隔室Ａ）へと流れ込む（図３参照）。

流れ込んだ注射用液９により、隔室Ａ）中のケーキ状組成物は再懸濁され、懸濁液１５となる。再懸濁液１５は、さらに、押子１４による押し込みによって、フロントストッパー３がフロントアッセンブリ１２内に収納され、フロントストッパー３とフロントアッセンブリ１２の間にできた隙間を経由して注射針１３が設置された先端部６から排出される（図４参照）。

前記シリンジにおけるシリンジ筒の長さ（ストッパーが存在しうる部分の長さ）としては、約５０〜２００ｍｍが好ましく、約７０〜１１０ｍｍがより好ましい。

また、フロントストッパーの中心からミドルストッパーの中心までの距離は、約５〜４０ｍｍが好ましく、約１５〜３５ｍｍがより好ましく、ミドルストッパーの中心からエンドストッパーの中心までの距離は、約２〜５０ｍｍが好ましく、約１０〜３０ｍｍがより好ましい。

また、シリンジ筒の内径としては、約５〜３０ｍｍが好ましく、約１０〜２０ｍｍがより好ましい。

このような構成を有するダブルチャンバーシリンジは、ケーキ状組成物と、ケーキ状組成物を再懸濁するための分散媒（注射用液）を同時に封入させることができ、使用時には、分散媒（注射用液）を注入する工程を省くことができる点から好ましい。

なお、保存容器としてシングルチャンバーシリンジを用いる場合には、使用時に、注射用液を外部からシリンジ内に取り込み、ケーキ状組成物を再懸濁させることによって使用する。

保存容器に封入されるケーキ状組成物の形状としては、保存容器の内壁とケーキ状組成物との間に空隙を有するようなものであれば、特に限定されないが、保存容器が、例えばシリンジ筒のように円筒状のものであれば、ケーキ状組成物も円筒状とすることが好ましい。

また、ケーキ状組成物が円筒状である場合、保存容器とは別の凍結乾燥するために用いられる容器からのケーキ状組成物の取り出しが容易であるという点、その容器としてプラスチックを用い、その成型する際に接液する部分の成型が容易であるという観点から、図５に示すように、さらに側面に勾配を有することが好ましい。ケーキ状組成物を前記勾配を有する形状とする場合の勾配角（図５に示すａ）としては、好ましくは約０．１〜１０度、より好ましくは約０．５〜３度である。この勾配は円周の一部でもよく全周でもよい。

さらに、図６に示すように、円筒状のケーキ状組成物の頂面が隆起している形状を取ることで、保存容器との接触部分を少なくする（例えば、前記のダブルチャンバーシリンジの場合では、フロントストッパー、又はミドルストッパーとの接触を小さくする）ことができるという効果が得られる。隆起した頂点と頂面との距離（図６に示すＬ）としては、約０．５〜５ｍｍが好ましく、約１〜３ｍｍがより好ましい。

なお、保存容器との接触部分を少なくする（例えば、前記のダブルチャンバーシリンジの場合では、フロントストッパー、又はミドルストッパーとの接触を小さくする）ことができるという理由で円筒状のケーキ状組成物の円周上が隆起した形状のものであってもよい。

保存容器の容積に対するケーキ状組成物の見掛けの体積の占有率は、製造時、及び本発明の医療用器具を搬入する際にケーキ状組成物が保存容器の内壁にぶつかり、崩壊することを抑制できる点、シリンジ全体の長さを短くできる点から約３０％以上が好ましく、約４０％以上がより好ましく、５０％以上がさらに好ましい。また、保存容器の内壁に処理されたシリコーンと付着する頻度が低減できる点から、約９９％以下が好ましく、約９０％以下がより好ましく、８０％以下がさらに好ましい。

なお、前記「見掛けの体積」とは、ケーキ状組成物の微視的な、孔隙、空隙、クラック等のない塊状物とみなした場合の体積を意味する。

また、保存容器の容積とは、ケーキ状組成物の封入される部分の占める容積を示し、例えば、後述するダブルチャンバーシリンジのような、複数の隔室を有する場合には、ケーキ状組成物が封入される隔室部分（隔室（Ａ））の容積を意味する。

具体的なケーキ状組成物の見掛けの体積としては、約２５０〜１２０００ｍｍ^３が好ましく、約５００〜５０００ｍｍ^３がより好ましく、８００〜１６００ｍｍ^３がさらに好ましい。

また、保存容器の容積としては、約２５０〜４００００ｍｍ^３が好ましく、約５００〜１７０００ｍｍ^３がより好ましく、８００〜５３００ｍｍ^３がさらに好ましい。

前記ケーキ状組成物は、別途、アリピプラゾールを有効成分とする懸濁組成物を調製し、さらに凍結乾燥させることによって得られるケーキ状組成物を、保存容器に移し替えることによって得られる。そのため、保存容器とは別の容器で懸濁液を凍結乾燥させ、ケーキ状組成物の塊状物を製造し、保存容器に移し替えることが好ましい。

前記別の容器の材質としては、ケーキ状組成物を製造する際、当該懸濁液を凍結乾操すると得られるケーキ状組成物は、若干膨張するため、該膨張によってもケーキ状組成物と容器とが強固に密着しない、又はケーキ状組成物と容器が密着したとしても、容器の形状変化によって容易に取り出せる点、無菌的に調製することが必要な当該懸濁液のような場合、容器の無菌成型や放射線などにより滅菌が容易である点、コストが低く使い捨てができる等の点から、プラスチックであることが好ましく、例えば、オレフィン系樹脂等がより好ましい。オレフィン系樹脂としては、ポリエチレン系樹脂、ポリプロピレン系樹脂等が挙げられるが、特に限定されるものではない。

ケーキ状組成物を製造するために用いられる保存容器とは別の容器の形状は、ケーキ状組成物の形状に合わせて適宜選択されるものである。以下に、円筒状のケーキ状組成物を製造する方法について、容器の形状に則して、図を用いて説明する。

図７は、円筒状のケーキ状組成物を製造するために用いられる保存容器とは別の容器の形状を示す概略図である。容器１６は、上部に開口部１７を有している。該開口部１７から、前記の懸濁液を入れ、凍結乾燥を行うことによって、ケーキ状組成物が容器１６内で成形される。成型されたケーキ状組成物は、底面１８を押すことにより、容器１６から容易に取り出すことができる。なお、ケーキ状組成物を容易に取り出すために、容器内面に勾配を有することが好ましく、勾配角（図７に示すａ’）としては、得られるケーキ状組成物の勾配角と同等であって、好ましくは約０．１〜１０度、より好ましくは約０．５〜３度である。この勾配は円周の一部でもよく全周でもよい。

また、この保存容器とは別の容器の底面形状は、保存容器との接触部分を少なくする（例えば、前記のダブルチャンバーシリンジの場合では、フロントストッパー、又はミドルストッパーとの接触を小さくする）ことができる、凍結乾燥後にケーキをこの保存容器とは別の容器から剥れやすくできるという理由で下に凸であることが好ましい。

また、底面１８の押し出しにより、得られたケーキ状組成物を容易に取り出すことを可能にするために、図８の概略図、及び図９の断面図に示すような外枠１９を設けた容器であってもよい。

保存容器の内壁に処理されるシリコーンとしては、公知の医薬用途に用いられるようなシリコーンオイル又はシリコーンオイル誘導体が用いられ、具体的には、側鎖に炭素数１〜６のアルキル基を有するシロキサン結合を骨格とした直鎖状の重合体である。具体的には、式（１）：

によって表される繰り返し単位を有するものが挙げられる。

式（１）中、Ｒ¹及びＲ^２は、同一又は異なり、それぞれ水素原子、又は炭素数１〜６の炭化水素基であり、ｎは１〜１，０００の整数である。Ｒ¹及びＲ^２の炭化水素基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。また、ｎが２以上の場合は、繰り返し単位が同一又は異なる。

シリコーンオイルの具体例としては、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。シリコーンオイル誘導体としては、シリコーンの側鎖の置換基、及び／又は末端のＳｉの置換基の一部が、例えば、ポリオキシアルキレン基、ビニル基等に置き換わったもの等が挙げられる。

シリコーンオイル及びシリコーンオイル誘導体としては、例えば、信越シリコーンＫＭ７２（商品名）（信越化学工業（株）製）、信越シリコーンＫＦ９６ＡＤＦ（商品名）（信越化学工業（株）製）、ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ（登録商標）(ダウコーニング（ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ）社製)等として、またシリコーンオイルを界面活性剤と水を含むエマルション（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６５，３５％ Ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ ＮＦ Ｅｍｕｌｓｉｏｎ (ダウコーニング（ＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇ）社製)として入手することができる。

シリコーンの平均分子量は、特に限定はされないが、好ましくは１０〜１００，０００,０００、より好ましくは１００〜１０，０００，０００、さらに好ましくは２００〜１０，０００である。

保存容器に含有されるケーキ状組成物中におけるアリピプラゾールの平均粒子径は、徐放性注射剤においては１ヵ月の徐放性を示すことにおいて優れるという点から、０．１μｍ以上が好ましく、０．５μｍ以上がより好ましく、１．５μｍ以上がさらに好ましい。また、ケーキ状組成物中におけるアリピプラゾールの平均粒子径は、沈降しにくくし製造を容易にするという点や、例えば、保存容器としてプレフィルドシリンジを用いる場合には、注射時に針詰まりを防止するという点から、２００μｍ未満が好ましく、１０μｍ未満がより好ましく、約４μｍ以下がさらに好ましい。

なお、“平均粒子径”は、レーザー回折散乱法によって測定される場合の体積平均直径をいう。粒度分布は、レーザー回折散乱法によって測定され、そして平均粒子径は、粒度分布から計算される。

ケーキ状組成物中のアリピプラゾールの含有割合は、保存容器とは別の凍結乾燥するために用いられる容器からのケーキ状組成物の取り出しが可能な強度を付与できるという観点から約６０質量％以上が好ましく、約６５質量％以上がより好ましく、約７０質量％以上がさらに好ましい。また、ケーキ状組成物中のアリピプラゾールの含有割合は、懸濁化剤などを含有させ液中でのアリピプラゾールの分散を安定化させるという観点から約９５質量％以下が好ましく、約９０質量％以下がより好ましく、約８０質量％以下がさらに好ましい。

ケーキ状組成物中のアリピプラゾールの含有量は、生体内に投与されてから治療に必要な有効血中濃度を維持するのに必要な投与量の観点から約０．１ｇ以上が好ましく、約０．１５ｇ以上がより好ましく、約０．２ｇ以上がさらに好ましい。また、ケーキ状組成物中のアリピプラゾールの含有量は、一度に生体内に投与した際の生体に対する物理的な刺激による安全性の観点から約０．６ｇ以下が好ましく、約０．５５ｇ以下がより好ましく、約０．５ｇ以下がさらに好ましい。

ケーキ状組成物中に含まれるアリピプラゾールの結晶形としては、一水和物形態（アリピプラゾール水和物Ａ）並びに多数の無水形態、即ち無水結晶Ｂ、無水結晶Ｃ、無水結晶Ｄ、無水結晶Ｅ、無水結晶Ｆ、及び無水結晶Ｇの形態で存在することが知られており、これらは全て、本発明のケーキ状組成物において使用できる。

ケーキ状組成物は、有効成分である前記アリピプラゾール以外にも、懸濁化剤、バルキング剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、保存剤、矯味剤、矯臭剤、等張化剤等を適宜含有していてもよい。

これらの添加剤は、特表２００７−５０９１４８号公報で挙げられたものを用いることができる。

懸濁化剤の含有割合は、ケーキ状組成物中、約０．１〜約１０質量％が好ましく、約１〜約５質量％がより好ましい。好適な懸濁化剤の具体例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドン等から選ばれる１種若しくは２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されず、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドンが好ましい。

アリピプラゾールのためのビヒクルにおける使用のために好適な他の懸濁化剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然プロダクト（natural products）、及び界面活性剤（非イオン性及びイオン性界面活性剤を含む）、例えば、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、グリセロール、アカシアゴム、コレステロール、トラガカント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス（cetomacrogol emulsifying wax）、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００のようなマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体（polyoxyethylene castor oil derivatives）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、市販のＴｗｅｅｎｓ（登録商標）、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（登録商標）及びＴｗｅｅｎ８０（登録商標）（ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ））；ポリエチレングリコール類（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘｓ ３３５０（登録商標）及び１４５０（登録商標）、並びにＣａｒｂｏｐｏｌ ９３４（登録商標）（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ））、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ポリオキシエチレンステアレート、コロイダル二酸化ケイ素、ホスフェート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム（carboxymethylcellulose calcium）、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ、及びＨＰＣ−Ｌ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート、非結晶性セルロース（noncrystalline cellulose）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、エチレンオキサイド及びホルムアルデヒドとの４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェノールポリマー（チロキサポール（tyloxapol）、スペリオン（superione）、及びトリトン（triton）としても公知）、ポロキサマー（poloxamers）（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ Ｆ６８（登録商標）及びＦ１０８（登録商標）、これらは、エチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８（登録商標）、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８（登録商標）としても公知、これは、エチレンジアミンへのプロピレンオキサイド及びエチレンオキサイドの連続付加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，Ｎ．Ｊ．））；荷電リン脂質（charged phospholipid）、例えば、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジオクチルスルホサクシネート（ＤＯＳＳ）；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ １５０８（登録商標）（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル（例えば、Ａｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（登録商標）、これはスルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルである（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄ））；Ｄｕｐｏｎｏｌ Ｐ（登録商標）、これはラウリル硫酸ナトリウムである（ＤｕＰｏｎｔ）；Ｔｒｉｔｏｎｓ Ｘ−２００（登録商標）、これはアルキルアリールポリエーテルスルホネートである（Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓ）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ Ｆ−１１０（登録商標）、これはスクロースステアレート及びスクロースジステアレートの混合物である（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）；ｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）、Ｏｌｉｎ−１０Ｇ（登録商標）又はＳｕｒｆａｃｔａｎｔ １０−Ｇ（登録商標）としても公知（Ｏｌｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，Ｃｏｎｎ．）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ ＳＬ−４０（登録商標）（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．）；並びにＳＡ９ＯＨＣＯ、これはＣ_１８Ｈ_３７ＣＨ_２（ＣＯＮ（ＣＨ_３））−ＣＨ_２（ＣＨＯＨ）_４（ＣＨ_２ＯＨ）_２である（Ｅａｓｔｍａｎ Ｋｏｄａｋ Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル−β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル−β−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド等が挙げられる。

これらの懸濁化剤の大部分は、公知の薬学的賦形剤であり、そしてthe American Pharmaceutical Association及びThe Pharmaceutical Society of Great Britainによって共同発行されたthe Handbook of Pharmaceutical Excipientsに詳細に記載されており（The Pharmaceutical Press, 1986）、参照により具体的に組込まれる。懸濁化剤は、市販されており、また、当該分野において公知の技術によって製造することができる。

バルキング剤（bulking agent）（冷凍／凍結乾燥保護剤（cryogenic/lyophilize protecting agent）とも呼ばれる）の含有割合は、ケーキ状組成物中、約５〜約４０質量％が好ましく、約１０〜約３０質量％がより好ましく、約１５〜約２５質量％がさらに好ましい。バルキング剤の例としては、マンニトール、スクロース、マルトース、キシリトール、グルコース、スターチ、ソルビトール等から選ばれる１種若しくは２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されず、マンニトールが、好ましい。

好適な緩衝剤の例としては、リン酸ナトリウム、リン酸水素２ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム、リン酸カリウム、又はＴＲＩＳ緩衝剤等から選ばれる１種若しくは２種以上の混合物が挙げられるが、これらに限定されず、リン酸ナトリウム、リン酸水素２ナトリウム、リン酸２水素ナトリウムが好ましい。

ｐＨ調整剤は、前記ケーキ状組成物が使用時に分散媒により分散された懸濁液の形態をとる際にアリピプラゾールの懸濁液のｐＨが、約６〜約７．５の範囲、好ましくは約７に調整するために使用される。また、ケーキ状組成物を分散媒によって懸濁させた懸濁液のｐＨが、所望の約７よりも大きい場合には、ｐＨ調整剤としては酸性ｐＨ調整剤が用いられ、また、懸濁液のｐＨが、所望の約７よりも小さい場合には、ｐＨ調整剤としては塩基性ｐＨ調整剤が用いられる。酸性ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸又は酢酸、好ましくは塩酸が使用される。また、塩基性ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、酸化マグネシウム又は水酸化マグネシウム、好ましくは水酸化ナトリウムが使用される。

前記ケーキ状組成物を調製させるための凍結乾燥させる前のアリピプラゾールを有効成分とする懸濁液は、有効成分であるアリピプラゾール、前記挙げられた懸濁化剤、バルキング剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、賦形剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤、保存剤、矯味剤、矯臭剤、等張化剤等を適宜含有した組成物を前記所望の含有割合となるように、分散媒に混合させることによって調製される。

分散媒として、水、水と有機溶媒の含水溶媒が用いられる。有機溶媒としては、水と混和性であるもの、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール等のアルコール；アセトン等のケトン；テトラヒドロフラン等のエーテル；ジメチルホルムアミド；あるいはそれらの混合物であり、エタノールが特に好ましい。上記含水溶媒とする場合の水の量は、特に限定されるものではないが、例えば、上記溶媒の１０質量％以上が好ましい。

また、好ましくは、湿式粉砕手法を使用することによって行われ、ここで、分散されたアリピプラゾールの粒子は、粉砕媒体の存在下で粉砕手段に供され、アリピプラゾールの粒子径は、所望の平均粒子径を有することとなる。

無菌湿式粉砕手法は、湿式ボールミリング（wet ball milling）や高圧ホモジナイザー粉砕（high pressure homogenization）、高剪断ホモジナイゼーション（high shear homogenization）等が好ましい。前記粉砕手法に加えて、他の低及び高エネルギーミル（例えば、ローラーミル）も使用することができる。

その他の方法としては、制御された晶析法（controlled crystallization）等が挙げられる。

前記の方法によって、所望の平均粒子径を有する均質なアリピプラゾールを含む懸濁液が得られる。

懸濁液中におけるアリピプラゾールの平均一次粒子径は、徐放性注射剤においては１ヵ月の徐放性を示すことにおいて優れるという点から、０．１μｍ以上が好ましく、０．５μｍ以上がより好ましく、１．５μｍ以上がさらに好ましい。また、懸濁液中におけるアリピプラゾールの平均粒子径は、沈降しにくく、製造を容易にするという点や注射時に針詰まりを防止するという点から、２００μｍ未満が好ましく、１０μｍ未満がより好ましく、約４μｍ以下がさらにより好ましい。

なお、“平均粒子径”は、前記のケーキ状組成物において測定された方法と同様の方法で測定することができる。また、“一次粒子径”とは、凝集せず一つ一つの粒子がばらばらになった状態での粒子径を意味する。

用語“平均粒子径”は、レーザー光散乱（laser-light scattering；ＬＬＳ）法によって測定される場合の体積平均直径（volume mean diameter）をいう。粒度分布は、ＬＬＳ法によって測定され、そして平均粒子径は、粒度分布から計算される。

前記所望の平均一次粒子径を有するアリピプラゾールの製法としては、例えば、ブリストル−マイヤーズスクイブ社から出願されている衝突噴流結晶化方法（impinging jet crystallization method、（特表２００７−５０９１５３号公報参照）や大塚製薬株式会社により出願されている高圧ホモジナイザーを用いた湿式粉砕方法（特願２００７−２０００８８号参照）等が好適である。

懸濁液中に含まれるアリピプラゾールの結晶形としては、前記のケーキ状組成物中に含まれる結晶形のものが使用できる。

懸濁液中におけるアリピプラゾールの固形分濃度は、凍結乾燥後のケーキの嵩を小さくすることでシリンジを小型化できる、ケーキに強度を持たすことができ微粉を発生しにくくできる、より少ない容量で投与することができるという点から、約５質量％以上が好ましく、約１０質量％以上がより好ましく、約２０質量％以上がさらに好ましい。また、懸濁液中におけるアリピプラゾールの固形分濃度は、製造時の液の流動性が優れ生産効率が良い、粘度を低くすることで製造機器に負担をかけないという点から、約４５質量％以下が好ましく、約４０質量％以下がより好ましく、約３５質量％以下がさらに好ましい。

懸濁液中におけるアリピプラゾールの含有量は、生体内に投与されてから治療に必要な有効血中濃度を維持するのに必要な投与量の点から、約０．１ｇ以上が好ましく、約０．１５ｇ以上がより好ましく、約０．２ｇ以上がさらに好ましい。また、懸濁液中におけるアリピプラゾールの含有量は、一度に生体内に投与した際の生体に対する物理的な刺激による安全性の点から、約０．６ｇ以下が好ましく、約０．５５ｇ以下がより好ましく、約０．５ｇ以下がさらに好ましい。

前記の懸濁液を凍結乾燥することによって、ケーキ状組成物が得られる。凍結乾燥の条件としては、適宜設定される事項であるが、例えば、−５０℃〜−３０℃で凍結させた後、好ましくは約５〜約４０Ｐａ、より好ましくは約５〜約２０Ｐａの減圧下、約−１５〜約１０℃、より好ましくは約−１０〜約５℃の温度条件下、１２時間以上の乾燥時間の条件の下行われる。

前記懸濁液を凍結乾燥することにより得られるケーキ状組成物は、ケーキの塊状物が外部からの物理的な衝撃においても崩壊せず、塊状物の形態を保つことができる。

ケーキ状組成物の強度としては、製造時、搬入時等に外部からの振動等によってケーキ状組成物が崩壊しない、保存容器とは別の凍結乾燥するために用いられる容器から容易に取り出すことができる等の観点から、約５Ｎ以上が好ましく、約１０Ｎ以上がより好ましく、約２０Ｎ以上がさらに好ましい。また、ケーキ状組成物の強度としては、使用時に分散媒によってケーキ状組成物を速やかに懸濁することができる点等の観点から、約１００Ｎ以下が好ましく、約８０Ｎ以下がより好ましく、約５０Ｎ以下がさらに好ましい。

なお、ケーキ状組成物の強度は、島津製作所のオートグラフのような応力を測定する装置で測定することができ、例えば、ケーキ状組成物を上下方向から挟み込むように押し、崩壊するまでの力を測定することによって得られる。

このケーキ状組成物がシリコーン処理された容器内で保管される場合、シリコーンとの接触を減らすため輸送などの衝撃により微粉が発生しないことが求められ、この観点からケーキ状組成物の崩れによる微粉の発生は約１００ｍｇ以下が好ましく、約３０ｍｇ以下がより好ましく、約１０ｍｇ以下がさらに好ましい。また外観上も崩れによる微粉の発生が少ないことが望まれ、微粉の発生はケーキ粗生物全体重量の約２５％以下が好ましく、約１０％以下がより好ましく、約３％以下がさらに好ましい。

なお、ケーキ状組成物の崩れの評価は、２ｍｍの篩目サイズを有する直径８０ｍｍの篩の上にケーキ状組成物を置き、篩から２２ｍｍの高さに蓋をし、TAITEC社のBioshaker V-BR-36の中に固定し、３００ｒｐｍで１０分間振とうし、篩目を通り下に落ちた粉の量を測定することによって得られる。

ケーキ状組成物は、前記凍結乾燥前に使用した懸濁液を調製する際に用いられる分散媒を添加することによって、再度懸濁液を調製とすることができる。このときに使用される分散媒としては、水（好ましくは、蒸留水）、高分子水溶液、界面活性剤水溶液等が挙げられ、注射用液として用いられる。

ケーキ状組成物を再懸濁する際に用いられる分散媒の量としては、皮下もしくは筋肉内に投与可能な量であればいかなる量でも、よいが、０．５〜３ｍＬが好ましく、１〜２ｍＬがより好ましい。

本発明のケーキ状組成物が含有された医療用器具をする上での一連の工程は、全て滅菌された室内で製造することが好ましい。

本発明のケーキ状組成物が含有された医療用器具は、シリコーンにより処理された保存容器の内壁とケーキ状組成物との間に空隙を有するため、シリコーンとケーキ状組成物とが、直接的に接触することを抑制できる。そのため、長期保存によって生じる保存容器の内壁に処理されたシリコーンの影響による再懸濁の際のアリピプラゾールの凝集を抑制することができる。

本発明のアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物は、特定の強度を有するため、外部からの物理的な衝撃に対しても崩壊することを防ぎ、また、使用時に分散媒と混合させた場合に速やかに再懸濁することができる。そのため、医療用器具に封入するためのケーキ状組成物として好適に用いられる。

本発明のケーキ状組成物を含む医療用器具は、シリコーンによる処理が施された保存容器の内壁とケーキ状組成物との間に空隙を有するため、シリコーンとケーキ状組成物触れる頻度が少なく、ケーキ状組成物を再懸濁した時に、懸濁液中にシリコーンが混入することを抑制することができる。そのため、再懸濁後の懸濁液中に含まれる有効成分であるアリピプラゾールを凝集させることなく、良好に再分散させることができる。

さらに、本発明のアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物は、特定の強度を有するため、製造時、及び搬入時における外部からの物理的な衝撃に対して崩壊することなく、さらに、使用時の分散媒による再懸濁も凝集することなく速やかに分散させることができる。

ダブルチャンバーシリンジの一実施形態を表す断面図である。 ダブルチャンバーシリンジの使用形態を示す断面図である。 ダブルチャンバーシリンジの使用形態を示す断面図である。 ダブルチャンバーシリンジの使用形態を示す断面図である。 円筒状であって側面に勾配を有する形状のケーキ状組成物を示す概略図である。 円筒状であって、頂面が隆起した側面に勾配を有するケーキ状組成物を示す概略図である。 円筒状のケーキ状組成物を製造するために用いられる保存容器とは別の容器の形状の一実施形態を示す概略図である。 円筒状のケーキ状組成物を製造するために用いられる保存容器とは別の容器の形状の一実施形態を示す概略図である。 円筒状のケーキ状組成物を製造するために用いられる保存容器とは別の容器の形状を示す概略図の一実施形態の断面図である。 実施例１で製造したケーキ状組成物の側面の写真である。 実施例６で製造したケーキ状組成物の側面の写真である。

［実施例］
以下に実施例及び比較例を示して、本発明をさらに具体的に説明する。なお、本発明は、以下の実施形態に限定されるものではない。

・実施例１
最終的に１ｍＬあたり、カルボキシメチルセルロースを１２．４８ｍｇ、マンニトールを６２．４ｍｇ、リン酸２水素ナトリウム一水和物を１．１１ｍｇ、アリピプラゾール水和物を３１２．０ｍｇとなるように水にそれぞれ溶解もしくは懸濁させた。ｐＨは水酸化ナトリウムにより約７に調整した。

この懸濁液を高せん断回転型ホモジナイザー（クレアミックス、エム・テクニック社製）で予備粉砕後、高圧ホモジナイザー（Ｎｉｒｏ社製）にて５５０ｂａｒにて平均粒子径が３μｍ以下となるように繰り返し湿式粉砕し、アリピプラゾールを約３０％含有する懸濁液を得た。

内面側面に勾配角が２度の勾配を有し、底面が１ｍｍ以下の厚みを有し、その底面を外側から押すと内部の凍結乾燥物を押し出すように変形可能であるという形状的に特徴を有するポリエチレンで成型されたプラスチック容器内に、前記調製した懸濁液を約１．７ｍＬ（アリピプラゾール約５１０ｍｇ含有）充填し、フリーズドライヤーへ移し、以下のサイクルに従って凍結乾燥し、ケーキ状組成物を得た。なお、該ケーキ状組成物中の理論上のアリピプラゾールの含有割合は、約７７質量％である。また、得られたケーキ状組成物の見掛けの体積は、充填した体積から若干の増加があったもののほぼ変わっていないことから約１７００ｍｍ^３である。図１０に得られたケーキ状組成物の写真を示す。

（ａ）熱処理：プロダクトを、少なくとも３時間以上、約−４０℃で維持し凍結する。

（ｂ）一次乾燥：チャンバー圧を約２０Ｐａ以下、棚温度を約−５℃へ上昇させ；少なくとも２４時間以上、一次乾燥を継続する。

得られたケーキ状組成物をプラスチック容器から取り出した。ケーキ状組成物は、天面が充填後の液面よりも２ｍｍ隆起し、側面に勾配角１度以上の勾配を有する形状であった。同時に調製した他のケーキ状組成物を測定しても、いずれも０．５ｍｍ以上の隆起が見られた。

得られたケーキ状組成物をオートグラフ(製品名ＡＧ−Ｉ、（株）島津製作所製)にて、図６のケーキ状組成物の上下方向から挟み込むように押したときのケーキ状組成物の強度を測定したところ、４９Ｎであった。

（結果と考察）
実施例１のケーキ状組成物は、４９Ｎと比較的大きな強度を有するため、凍結乾燥後のケーキ状組成物を容器から押し出す際に、崩壊せず、容易に取り出すことができた。

また、実施例１のケーキ状組成物は、凍結乾操すると若干膨張する特徴を有するが、実施例１では、プラスチック容器の内面側面に勾配を設けているため、底面を押すと変形する容器を用いることで、容器内からケーキ状組成物を押し出すような可動式の他のパーツや容器内面に剥離剤を用いることなく凍結乾燥後の容器内の形状を維持したまま容易に容器から取り出すことができた。

・実施例２−１〜２−９
１．シリコーンで処理されたシリンジの作製
ダウコーニング（Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ）社製のＤｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６５，３５％ Ｄｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ ＮＦ Ｅｍｕｌｓｉｏｎを精製水にてさまざまな濃度に希釈したシリコーンオイルエマルションを、ガラスシリンジ（内径Φ１４ｍｍ×長さ１０６ｍｍ；内面積４６６０ｍｍ^２、容積：１６３０９ｍｍ^３）に塗付し、約３００℃で水分を蒸発乾固させた。

なお、ガラス内面に塗付されたシリコーンオイルの定量は、ガラス筒内面をメチルイソブチルケトンで洗い流し、その溶液を原子吸光光度計にてＳｉ測定用ランプを用い下記の条件にて測定した。

測定波長；２５１．６ｎｍ
乾燥；開始５０℃−終了８０℃ ４０秒
灰化；１０００℃ ２０秒
原子化；２７００℃ ５秒
クリーン；２８００℃ １５秒
冷却；１７秒。

２．ケーキ状組成物の再懸濁
実施例１と同様の方法で、アリピプラゾールを約３０％含有する平均粒子径２．１μｍの懸濁液を調製し、凍結乾燥することによってケーキ状組成物を得た。

該ケーキ状組成物をプラスチック容器から前記１．で作製したシリコーン処理シリンジへ移し替えた。シリンジ内部にはストッパーが配置されており、そのストッパーは保存時に機密性を保持するため、シリンジ内径よりも若干大きく、投与時にはシリンジ内部側面に塗付されたシリコーンオイルにより摺動可能である特性を持つ。ケーキ状組成物をこのシリンジ内へ移し替えた後、約１ヶ月間室温で保管した。保管後のケーキ状組成物中のシリコーンオイル量は、水で再懸濁した懸濁液からメチルイソブチルケトンで抽出し、そのメチルイソブチルケトン溶液を前述の原子吸光光度計にて測定した。

この約１ヶ月保管後のケーキ状組成物を約２ｍＬの水で再懸濁し、粒子径測定を（株）島津製作所製のレーザー回折式粒度分布測定装置（Ｌａｓｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＳＡＬＤ−３０００Ｊ又はＳＡＬＤ−３１００)により測定した。測定は屈折率２．００−０．２０ｉを用い、循環セルにて測定用媒体を水にて行った。また、前記懸濁液を粒度分布測定装置に付随の超音波発生装置で１分間超音波処理し、処理後の懸濁液の平均粒子径を前記と同様の方法により測定した。

表１に凍結乾燥前のアリピプラゾールの平均粒子径、シリンジに塗付したシリコーンオイルの濃度、シリンジ上のシリコーンオイル量、ケーキ状組成物を封入したシリンジの１ヶ月室温保管後のケーキ状組成物を再懸濁した後のシリコーンオイル量、及び再懸濁後のアリピプラゾールの平均粒子径を示す。

（結果と考察）
表１より、ケーキ状組成物を再懸濁した後のシリコーンオイルの量は、塗付したシリコーンオイルエマルション濃度に応じて変化した。

なお、シリコーンオイルエマルション塗布濃度が０％でもケーキ状組成物内にシリコーンオイルが検出された（参考例）。これはシリンジのストッパーに元々含まれていたシリコーンオイルがケーキ状組成物に移ったためと考えられたが、その混入量はケーキ状組成物の形状が、ストッパーとの接触を最小限にするケーキ状組成物の上面が凸に隆起した前述実施例１の形状であるため、極めて少ない量であった。

実施例２−１〜２−９のいずれのシリコーンオイルエマルション濃度で作製したシリンジにおいても、アリピプラゾールの平均粒子径に変化は見られなかった。超音波を照射しながら測定した際、粒子径が減少する場合はシリコーンオイルにより粒子が凝集しているかことが確認できるが、超音波照射前後の粒子径測定においても粒子径の変化はなく、凝集はないものと判断された。

・実施例３
実施例１と同様の方法にて、アリピプラゾールを約３０質量％含有する懸濁液を調製し、凍結乾燥することによってケーキ状組成物を調製した。

シリンジは図１に示す内径１４ｍｍのダブルチャンバーシリンジ（容積（ケーキ状組成物の封入部の隔室の容積）：約３０００ｍｍ^３）を用い、図１のミドルストッパー４をスリーブ打栓法により打栓した。水を約１．７ｍＬ充填後、エンドストッパー５をスリーブ打栓法により打栓した。

プラスチック容器内で凍結乾燥され、得られたアリピプラゾールを含有するケーキ状組成物をプラスチック容器の底面を押すことでプラスチック容器から取り出し、水を充填したシリンジ内に図１のようにミドルストッパー４の上に直接移し替え、図１のフロントストッパー３をスリーブ打栓法により打栓し、図１のフロントアッセンブリ１２を嵌着し、アリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物を含むプレフィルドシリンジを得た。

該プレフィルドシリンジの保存容器の容積（ケーキ状組成物の封入部の隔室の容積）に対するケーキ状組成物の見掛けの体積の占有率は約６０％であった。押子でエンドストッパーを押し、再分散媒である水をケーキ状組成物が封入された隔室Ａ）に流入させ混合し、シリンジを激しく振り完全に再懸濁させ、エンドストッパーを押し切ることでシリンジから薬液を吐出させた。シリンジ内に残存した薬液量を測定すると、約３６〜４０ｍｇ（平均約３８ｍｇ）であった。

この量は、ストッパーやフロントアッセンブリの隙間、吐出口のいわゆるデッドスペースに残った薬液量である。この方法にて得られたプレフィルドシリンジは、投与に必要とする機能を充分満たしていると考えられた。

同様にアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物を封入したプレフィルドシリンジを用い、エンドストッパーをゆっくり押し、再分散媒である水を約５秒かけて前室に流入させ、シリンジを全く振ることなく、エンドストッパーを押し切ることでシリンジから懸濁液を吐出させた。

シリンジ内に残存した薬液量を測定すると、約７４〜９５ｍｇ（平均約８５ｍｇ）であった。前述のストッパーやフロントアッセンブリの隙間、吐出口のいわゆるデッドスペースに残った薬剤量は平均約３８ｍｇであり、全く振らなかったことによりその差の約４７ｍｇが溶け残りとしてシリンジ内に残存したが、投与に必要とする機能を充分満たしていると考えられた。

・実施例４
最終的に１ｍＬあたり、カルボキシメチルセルロースを８．３２ｍｇ、マンニトールを４．１６ｍｇ、リン酸２水素ナトリウム一水和物を０．７４ｍｇ、アリピプラゾール水和物を２０８．０ｍｇとなるように水にそれぞれ溶解もしくは懸濁させた。ｐＨは水酸化ナトリウムにより約７に調整した。

この懸濁液を高せん断回転型ホモジナイザー（クレアミックス、エム・テクニック社製）で予備粉砕後、高圧ホモジナイザー（Ｎｉｒｏ社製）にて５５０ｂａｒにて平均粒子径が３μｍ以下となるように繰り返し湿式粉砕しアリピプラゾールを約２０質量％含む懸濁液を得た。

内面側面に勾配角２度の勾配を有し、底面が１ｍｍ以下の厚みを有し、その底面を外側から押すと内部の凍結乾換物を押し出すように変形可能であるという形状的な特徴を有するポリエチレンで成型されたプラスチック容器内に、前記調製した懸濁液を約２ｍＬ（アリピプラゾール約４００ｍｇ含有）充填し、フリーズドライヤーへ移し、そして以下のサイクルに従って凍結乾燥し、凍結乾燥物を得た。なお、該ケーキ状組成物中の理論上のアリピプラゾールの含有割合は、約７７質量％である。また、得られたケーキ状組成物の見掛けの体積は、充填した体積から若干の増加があったもののほぼ変わっていないことから約２０００ｍｍ^３であった。

（ａ）熱処理：プロダクトを、少なくとも３時間以上、約−４０℃で維持し凍結する。

（ｂ）一次乾燥：チャンバー圧を約２０Ｐａ以下、棚温度を約−５℃へ上昇させ；少なくとも２４時間以上、一次乾燥を継続する。

得られたケーキ状組成物をプラスチック容器の底面を押すことでプラスチック容器から取り出した。ケーキ状組成物は容器内からケーキ状組成物を押し出すような可動式の他のパーツや容器内面に剥離剤を用いることなく、凍結乾燥後の容器内の形状を維持したまま容易に容器から取り出すことができた。

・実施例５−１〜５−３
実施例１と同様の方法にて、アリピプラゾールを約３０質量％含有する懸濁液を得た。この懸濁液を精製水にて希釈し、アリピプラゾールを約１０質量％、約２０質量％、約３０質量％含有する懸濁液を得た。これらの懸濁液を実施例１と同様の方法にて凍結乾燥し、ケーキ状組成物を得た。得られた各ケーキ状組成物の容器からの取り出しやすさについて表２に示す。

（結果と考察）
プラスチック容器内で凍結乾燥され得られたケーキ状組成物をプラスチック容器の底面を押すことでプラスチック容器から取り出したところ、実施例５−１〜５−３のいずれのケーキ状組成物も容器から容易に取り出すことができた。凍結乾燥し得られたケーキ状組成物の強度をオートグラフ(製品名ＡＧ−Ｉ、（株）島津製作所製)で実施例１と同様の方法にて測定したところ、実施例５−１で調製したアリピプラゾールが約１０質量％の懸濁液を用いて得られたケーキ状組成物で、約７Ｎの強度を有していた。容易に取り出せる形状の容器であっても、ケーキ状組成物の強度がある程度必要である。

・実施例６
ポリプロピレンを用いて、実施例１に記載の容器を作製し、同様の方法にてケーキ状組成物を得た。

プラスチック容器内で凍結乾燥され得られたケーキ状組成物をプラスチック容器の底面を押すことでプラスチック容器から取り出し、直接シリンジ内に移し替えた。ケーキ状組成物は容器内からケーキ状組成物を押し出すような可動式の他のパーツや容器内面に剥離剤を用いることなく凍結乾燥後の容器内の形状を維持したまま容易に容器から取り出すことができた。図１１に得られたケーキ状組成物の写真を示す。

得られたケーキ状組成物は、ケーキ状組成物上面円周上に、盛り上がった形状を有することが確認できた。前記実施例１のポリエチレン容器を用いて得られたケーキ状組成物とは異なるが、上面円周部には０．５ｍｍ以上の隆起が見られた。

また、前記ケーキ状組成物をシリンジに封入し、プレフィルドシリンジ（容積（ケーキ状組成物の封入部の隔室の容積）：３５００ｍｍ^３）を得た。該プレフィルドシリンジの保存容器の容積（ケーキ状組成物の封入部の隔室の容積）に対するケーキ状組成物の見掛けの体積の占有率は約５０％であった。用いたシリンジは、薬剤が入る空間が一つのいわゆるシングルチャンバーであり、再懸濁時シリンジ内に再分散媒である水を吸い込むことにより、本凍結乾換ケーキ状組成物は容易に再懸濁することが可能であった。

・実施例７
実施例１と同様の方法にて、アリピプラゾールを約３０質量％含有する懸濁液を得た。この懸濁液を実施例１と同様の方法にて、約１．５ｍL〜約１．７ｍLポリエチレンで成型されたプラスチック容器内に充填し、凍結乾燥によりケーキ状組成物を得た。得られたケーキ状組成物の重量は約６００ｍｇであった。このケーキ組成物を２ｍｍの篩目サイズを有する直径８０ｍｍの篩の上に置き、篩から２２ｍｍの高さに蓋をし、TAITEC社のBioshaker V-BR-36の中に固定し、３００ｒｐｍで１０分間振とうしたところ、篩目を通り下に落ちた粉の量は約１ｍｇ〜９ｍｇであった。

（結果と考察）
この結果から、驚くべきことにこのケーキ状組成物は凍結乾燥により調製したにも関わらず脆くなく、輸送などの衝撃においても微粉が発生しにくいことがわかる。一般的に凍結乾燥されたケーキ組成物は脆く、この試験のように激しく衝撃を与えると崩れてしまう。この製剤においては、微粉が発生するとその微粉が図１のA内面のシリコーンと接触し、粒子径増大などを引き起こす可能性があり、また外観上も微粉が発生することは好ましくない。このことから、この調製方法により強度が高く、表面が脆くない微粉の発生しにくいケーキ状組成物が得られたことがわかる。

・実施例８−１〜８−３
実施例１におけるマンニトールをスクロースに変え、実施例１と同様にアリピプラゾールを約３０％含有する懸濁液を得た。実施例５と同様に精製水にて希釈し、アリピプラゾールを約１０質量％、約２０質量％、約３０質量％含有する懸濁液を得たのち、プラスチック容器を用い凍結乾燥した。実施例１と同様に、容器内からケーキ状組成物を押し出すような可動式の他のパーツや容器内面に剥離剤を用いることなく凍結乾燥後の容器内の形状を維持したまま容易に容器から取り出すことができた。

得られた各ケーキ状組成物の容器からの取り出しやすさについて表３に示す。

（結果と考察）
マンニトールをスクロースに代えても、アリピプラゾールが約１０質量％の懸濁液を用いて得られたケーキ状組成物で、約１１Ｎの強度を有していた。

・比較例１−１〜１−９
実施例１と同様の方法でアリピプラゾールが約３０質量％である平均粒子径２．２μｍの懸濁液を調製した。調製した懸濁液を実施例２で作製した様々なエマルション濃度のシリコーンオイルで塗付し、乾燥したシリンジ内にシリンジ内径よりも若干大きい外形を有するミドルストッパーをシリンジ内部にスリーブ打栓法により打栓し、そのミドルストッパー上に懸濁液を約１．５ｍＬ充填し、シリンジ内に充填したまま凍結乾燥した。凍結乾燥後、フロントストッパーをスリーブ打栓法により打栓した。

凍結乾燥後、シリンジを室温で約１ヶ月間保管し、実施例２と同様の方法でケーキ状組成物内シリコーンオイル量を測定した。得られたケーキ状組成物を有するシリンジは、シリンジ筒にケーキ状組成物が付着し、空隙を有していないものとなった。

表４に凍結乾燥前のアリピプラゾールの平均粒子径、シリンジに塗付したシリコーンオイルの濃度、シリンジ上のシリコーンオイル量、ケーキ状組成物を封入したシリンジの１ヶ月室温保管後のケーキ状組成物を再懸濁した後のシリコーンオイル量、及び再懸濁後のアリピプラゾールの平均粒子径を示す。

（結果と考察）
表４より、ケーキ状組成物中のシリコーンオイル量は、シリンジへのシリコーンオイルの塗付濃度が濃いほど多く、平均粒子径においても、シリンジへのシリコーンオイルの塗付濃度が濃いほど変化が見られた。実施例２で記載した保存容器とは別の容器で凍結乾燥したケーキ状組成物を用いたプレフィルドシリンジ製剤と比べて、同じシリコーンオイルエマルション塗布濃度でも違いが見られた。

塗付濃度が０質量％でもケーキ状組成物内にシリコーンオイルが含まれていることが分かるが、これはストッパー上のシリコーンオイルがケーキ状組成物に移ったためと考えられた。

粒子が凝集していると、測定時に超音波照射をすることで、ほぐれ粒子径が変化するが、本比較例で超音波照射しながら粒子径測定すると、粒子径の減少が見られた。このことからシリンジ内凍結乾燥の方法では、シリコーンオイルによる凝集の影響があることがわかる。

・比較例２−１〜２−１２
実施例４と同様の方法でアリピプラゾールが約２０質量％である平均粒子径２．０μｍ、及び２．４μｍの懸濁液をそれぞれ調製した。この懸濁液を、実施例２で様々なシリコーンオイルエマルション濃度で作製したシリンジ内にシリンジ内径よりも若干大きい外形を有するミドルストッパーをシリンジ内部にスリーブ打栓法にて打栓し、そのミドルストッパー上に懸濁液を約２ｍＬ充填し、シリンジ内に充填したまま凍結乾燥した。得られたケーキ状組成物を有するシリンジは、シリンジ筒にケーキ状組成物が付着し、空隙を有していないものとなった。

凍結乾燥後、シリンジを室温で１ヶ月間、２ヶ月間及び３ヶ月間保管し、保存後のシリンジ内のケーキ状組成物を約２ｍＬの水にて再懸濁し、実施例２と同様の方法で平均粒子径を測定した。表５に、シリンジに塗付したシリコーンオイルの濃度、凍結乾燥前のアリピプラゾールの平均粒子径、１ヶ月、２ヶ月、及び３ヶ月間室温保管した後の各ケーキ状組成物の再懸濁した後のアリピプラゾールの平均粒子径を示す。

（結果と考察）
表５に示すように、シリンジに塗付したシリコーンオイルエマルションの濃度が濃いほど粒子径に変化が見られた。比較例１と同様、アリピプラゾールを２０質量％含む懸濁液でもシリンジ内で凍結乾燥して得られるケーキ状組成物を用いてそのまま再懸濁した場合、アリピプラゾールの平均粒子径に変化が見られた。

・比較例３
実施例１と同様の方法でアリピプラゾールを約３０質量％含む懸濁液を調製した。実施例２と同様の方法で５質量％のシリコーンオイルエマルション濃度で作製したシリンジ内にシリンジ内径よりも若干大きい外形を有するミドルストッパーをシリンジ内部にスリーブ打栓法にて打栓し、そのミドルストッパーの上に懸濁液を約１．５ｍＬ充填し、フリーズドライヤーへ移し、そして以下のサイクルに従って凍結乾燥し、ケーキ状組成物が封入されたシリンジを作製した。得られたケーキ状組成物を有するシリンジは、シリンジ筒にケーキ状組成物が付着し、空隙を有していないものとなった。

（ａ）熱処理：プロダクトを、約３時間、約−４０℃で維持し凍結する、
（ｂ）一次乾燥：チャンバー圧を約２０Ｐａ以下、棚温度を約−５℃へ上昇させ、少なくとも２４時間以上、一次乾燥を継続する。

得られたシリンジ内のケーキ状組成物の上部（すなわち注射針が設けられる側、図１のフロントストッパー３の位置）に、フロントストッパーをスリーブ打栓法により打栓し、プレフィルドシリンジのミドルストッパーとエンドストッパーによって設けられる隔室Ｂに再分散媒である水を約１．７ｍＬ充填し、エンドストッパーをスリーブ打栓法により打栓し、シリンジ先端吐出部にフロントアッセンブリを組みつけた。このシリンジのエンドストッパーをゆっくり押し、水を約５秒かけて前室に流入させ、シリンジを全く振ることなく、エンドストッパーを押し切ることでシリンジから薬液を吐出させた。シリンジ内の薬物残存量を測定すると約１５９ｍｇであった。

（結果と考察）
一般的なダブルチャンバープレフィルドシリンジ製剤は、比較例３のようにシリンジ内で凍結乾燥する方法であるが、同じように約５秒かけて前室に水を流入させ、全く振ることなく吐出し、薬物残存量を測定すると、約１５９ｍｇと非常に多く残存しており、実施例３に記載した方法では約８５ｍｇの残存であることと比較すると、この比較例３の一般的な方法では再分散性において劣ることがわかる。

Ａ 隔室
Ｂ 隔室
１ ダブルチャンバーシリンジ
２ シリンジ筒
３ フロントストッパー
４ ミドルストッパー
５ エンドストッパー
６ 先端部
７ 開口部
８ ケーキ状組成物
９ 注射用液
１０ シリコーン
１１ バイパス
１２ フロントアッセンブリ
１３ 注射針
１４ 押子
１５ 懸濁液
ａ 勾配角
ａ’ 勾配角
Ｌ 隆起した頂点と頂面との距離
１６ 容器
１７ 開口部
１８ 底面
１９ 外枠

Claims (24)

1. 内壁がシリコーンで処理された保存容器に、別途、調製されたアリピプラゾールを有効成分とする凍結乾燥後のケーキ状組成物を含む医療用器具であって、
   内壁とケーキ状組成物との間に空隙を有する
   ケーキ状組成物が含有された医療用器具。
2. ケーキ状組成物が、保存容器とは別の容器で凍結乾燥されたケーキ状組成物である請求項１に記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。
3. 保存容器の容積に対するケーキ状組成物の見掛けの体積の占有率が３０〜９９％である請求項１又は２に記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。
4. ケーキ状組成物が円筒状である請求項１〜３のいずれかに記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。
5. 円筒状のケーキ状組成物の頂面が隆起している請求項４に記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。
6. 円筒状のケーキ状組成物の側面に勾配を有する請求項４又は５に記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。
7. シリコーンで処理された保存容器が、バイアル又はシリンジである請求項１〜６のいずれかに記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。
8. シリンジが、複数の隔室を有し、少なくとも一つの隔室にケーキ状組成物が含有された請求項７に記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。
9. シリンジが、ケーキ状組成物を含有するための隔室Ａ）と注射用液を含有するための隔室Ｂ）を有し、
   隔室Ａ）は注射針を設ける側に配置され、隔室Ｂ）は押子を設置する側に配置されており、
   隔室Ａ）にケーキ状組成物が含有され、
   隔室Ｂ）に注射用液が含有された、
   請求項７に記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。
10. 強度が５〜１００Ｎである請求項１〜９のいずれかに記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具。
11. 強度が５〜１００Ｎであるアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物。
12. アリピプラゾールの含有割合がケーキ状組成物中６０〜９５質量％である請求項１１に記載のケーキ状組成物。
13. ケーキ状組成物中のアリピプラゾールの含有量が０．１〜０．６ｇである請求項１１又は１２に記載のケーキ状組成物。
14. アリピプラゾールの固形分濃度が５〜４５質量％である０．２５〜１２ｇの懸濁液を、凍結乾燥することによって得られるケーキ状組成物である請求項１１〜１３のいずれかに記載のケーキ状組成物。
15. 円筒状である請求項１１〜１４のいずれかに記載のケーキ状組成物。
16. 円筒状のケーキ状組成物の頂面が隆起している請求項１５に記載のケーキ状組成物。
17. 円筒状のケーキ状組成物の側面に勾配を有する請求項１５又は１６に記載のケーキ状組成物。
18. 医療用器具に封入するために用いられる請求項１１〜１７のいずれかに記載のケーキ状組成物。
19. ケーキ状組成物が医療用器具中の保存容器とは別の容器で凍結乾燥された塊状物である請求項１８に記載のケーキ状組成物。
20. アリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物が含有された医療用器具の製造方法であって、
    内壁がシリコーンで処理された保存容器に、別途、調製されたアリピプラゾールを有効成分とする凍結乾燥後のケーキ状組成物を封入する工程を含む医療用器具の製造方法。
21. シリコーンで処理された保存容器が、バイアル又はシリンジである請求項２０に記載のケーキ状組成物が含有された医療用器具の製造方法。
22. シリンジが、複数の隔室を有し、少なくとも一つの隔室にケーキ状組成物が含有された請求項２１に記載の医療用器具の製造方法。
23. シリンジが、ケーキ状組成物を含有するための隔室Ａ）と注射用液を含有するための隔室Ｂ）を有し、
    隔室Ａ）は注射針を設ける側に配置され、隔室Ｂ）は押子を設置する側に配置されており、
    隔室Ａ）にケーキ状組成物が含有され、
    隔室Ｂ）に注射用液が含有された、
    請求項２２に記載の医療用器具の製造方法。
24. 強度が５〜１００Ｎであるアリピプラゾールを有効成分とするケーキ状組成物の製造方法であって、
    アリピプラゾールを有効成分として含有する懸濁液を、凍結乾燥する工程を含む、ケーキ状組成物の製造方法。

Images