ES2884825T9 - Dispositivo médico que contiene una composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo y composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo - Google Patents

Dispositivo médico que contiene una composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo y composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo Download PDF

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Description

DESCRIPCIÓN
Dispositivo médico que contiene una composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo y composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo
Campo técnico
La presente invención se refiere a un dispositivo médico equipado con un recipiente de almacenamiento que contiene una composición de torta liofilizada preparada independientemente que comprende aripiprazol como principio activo, en el que hay un espacio entre una pared interna del recipiente de almacenamiento y la composición de torta, y a una composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo y que tiene una resistencia y una forma específicas.
Técnica anterior
El aripiprazol, que se usa como principio activo en composiciones farmacéuticas, se conoce como un antipsicótico atípico útil para el tratamiento de la esquizofrenia, y está representado por la siguiente fórmula estructural:
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Se usa una composición farmacéutica que comprende aripiprazol como principio activo, por ejemplo, mediante el siguiente método: se suspende la composición farmacéutica en un medio de dispersión y se liofiliza la suspensión así obtenida, preparando de ese modo una composición de torta. Se mezcla la composición de torta con un medio de dispersión (líquido de inyección) deseado y, por tanto, se resuspende en el momento de uso. Después se inyecta la resuspensión por vía intramuscular o subcutánea (por ejemplo, véanse los documentos de patente 1 y 2).
Una composición de torta de este tipo se produce mediante la liofilización de un fluido médico en un dispositivo médico tal como una jeringa, que también sirve como recipiente de almacenamiento (por ejemplo, véase el documento de patente 3). Además, el documento de patente 3 emplea una forma, la denominada jeringa de doble cámara, en la que después de liofilizar una disolución para preparar una sustancia liofilizada en una jeringa, la jeringa se sella mediante un tapón y, además, se encierra un líquido de inyección en una cámara independiente en la jeringa.
El dispositivo médico que tiene una forma similar a una jeringa tiene un tubo de jeringa cuya pared interna está tratada con silicona para permitir que un pistón de sellado, tal como un tapón, se deslice sin problemas en el tubo de jeringa. Sin embargo, cuando se prepara una sustancia liofilizada en un recipiente de almacenamiento encerrando un fluido médico de una composición farmacéutica y liofilizando el fluido médico en el recipiente de almacenamiento, la sustancia liofilizada entra en contacto con la pared interna tratada con silicona del recipiente de almacenamiento y la silicona usada para tratarla pared interna del recipiente de almacenamiento puede mezclarse en la sustancia liofilizada debido a un largo periodo (varios meses) de almacenamiento.
Lista de referencias
Bibliografía de patentes
PTL 1: patente estadounidense n.° 5006528
PTL 2: publicación de patente japonesa sin examinar n.° 2007-509148
PTL 3: publicación de patente japonesa sin examinar n.° H8-112333 (correspondiente al documento WO 2005/041937) PTL 3: publicación de patente japonesa sin examinar n.° H8-112333
El documento US 2005/152981 se refiere a un procedimiento para elaborar aripiprazol estéril que tiene un tamaño de partícula promedio menor de 100 micrómetros pero preferiblemente mayor de 25 micrómetros empleando un procedimiento de cristalización por chorros convergentes. El aripiprazol a granel resultante de tamaño de partícula deseado puede usarse para formar una formulación de aripiprazol liofilizada estéril que, tras su constitución con agua e inyección intramuscular, libera el aripiprazol a lo largo de un periodo de al menos aproximadamente una semana y hasta aproximadamente ocho semanas.
El documento WO 2009/017250 se refiere a un método para producir una suspensión de aripiprazol, en el que el aripiprazol tiene un tamaño medio de partícula de 1 a 10 |im, comprendiendo el método las etapas de: (a) combinar aripiprazol a granel y un vehículo para formar una suspensión primaria; (b) someter la suspensión primaria a una primera pulverización usando, por ejemplo, una máquina de pulverización de alta cizalladura, una máquina de dispersión que aplica una fuerza de cizalladura a un material que va a procesarse, un molino coloidal, una máquina de dispersión por ultrasonidos o una máquina de dispersión por emulsificación de tipo chorro a alta presión para formar una suspensión secundaria; y (c) someter la suspensión secundaria a una segunda pulverización usando, por ejemplo, una máquina de dispersión por emulsificación de tipo chorro a alta presión para formar una suspensión final estéril; y a un método para producir una formulación liofilizada a partir de la suspensión de aripiprazol.
El documento EP 0962229 describe un ensamblaje de jeringa médica que incluye una primera abertura y una segunda abertura en extremos opuestos de un cilindro tubular que tiene una pared interna. La pared interna incluye una superficie interna. En el cilindro tubular se recibe de manera deslizable un tapón que tiene una superficie de ajuste e incluye una porción para ajustar la superficie de la pared interna de dicho cilindro tubular. Se dispone un lubricante sobre un área limitada de al menos un elemento de la pared interna del cilindro tubular y la superficie de ajuste de dicho tapón, mediante lo cual hay disponible una cantidad de lubricante suficiente para proporcionar una reducción de fricción adecuada entre la superficie de la pared interna del cilindro tubular y la superficie de ajuste del tapón.
Sumario de la invención
Problema técnico
Cuando se preparó una sustancia liofilizada en un recipiente de almacenamiento cuya pared interna se había tratado con silicona encerrando una suspensión (dispersión) de una composición farmacéutica que comprendía aripiprazol como principio activo y liofilizando la suspensión (dispersión) en el recipiente de almacenamiento, y cuando se mezcló la silicona en la sustancia liofilizada debido a un largo periodo (varios meses) de almacenamiento y se resuspendió la mezcla en un medio de dispersión, se observó el fenómeno de aglomeración de aripiprazol en la suspensión. Específicamente, resultó evidente que existe el problema de que la presencia de silicona provoca un aumento del tamaño medio de partícula de aripiprazol en la resuspensión.
Tal aglomeración de aripiprazol da como resultado una velocidad de disolución reducida porque el área en contacto con las partículas no contribuye a disolver las partículas. Cuando la velocidad de disolución cambia tal como se describió anteriormente, da como resultado un perfil de disolución en el que los niveles sanguíneos difieren entre la dispersión de aripiprazol en la suspensión antes de someterse a liofilización y la dispersión de aripiprazol en la suspensión obtenida resuspendiendo la sustancia liofilizada. Esto afecta considerablemente a la eficacia farmacológica y plantea el siguiente problema serio: las propiedades medicinales del aripiprazol son incapaces de mostrar suficientemente su eficacia; se produce una obstrucción cuando se usa el fármaco en una forma de inyección; y el estímulo físico se produce en el sitio de inyección debido al tamaño de partícula aumentado.
Un objeto de la presente invención es proporcionar, con respecto a los problemas anteriores, un dispositivo médico que contenga una composición de torta que contenga aripiprazol como principio activo y que pueda suprimir la aglomeración de aripiprazol en una suspensión obtenida resuspendiendo una sustancia liofilizada; y una composición de torta que comprenda aripiprazol como principio activo.
Solución al problema
Los presentes inventores llevaron a cabo estudios extensos con el fin de resolver el problema anterior y, como resultado, hallaron que proporcionar un espacio entre la pared interna tratada con silicona del recipiente de almacenamiento y la composición de torta permite reducir la frecuencia de contacto entre la silicona y la composición de torta y suprimir el mezclado de la silicona en la suspensión cuando se resuspende la composición de torta. Los presentes inventores también hallaron una composición de torta que puede inhibir la rotura de la composición de torta en el recipiente de almacenamiento, que está provocada por impactos físicos externos; reducir la frecuencia de contacto con la silicona usada para tratar la pared interna; y resuspenderse rápidamente en un medio de dispersión.
La presente invención se ha logrado mediante estudios adicionales basándose en los hallazgos anteriores.
[Punto 1] Un dispositivo médico que contiene una composición de torta liofilizada preparada independientemente que comprende aripiprazol como principio activo en un recipiente de almacenamiento cuya pared interna está tratada con silicona, en el que hay un espacio entre la pared interna del recipiente de almacenamiento y la composición de torta.
[Punto 2] El dispositivo médico que contiene la composición de torta según el punto 1, en el que la composición de torta es una composición de torta que se liofilizó en un recipiente independiente del recipiente de almacenamiento.
[Punto 3] El dispositivo médico que contiene la composición de torta según el punto 1 ó 2, en el que el volumen aparente de la composición de torta representa del 30 al 99% del volumen del recipiente de almacenamiento.
[Punto 4] El dispositivo médico que contiene la composición de torta según uno cualquiera de los puntos 1 a 3, en el que el recipiente es cilíndrico y la composición de torta tiene una forma cilíndrica.
[Punto 5] El dispositivo médico que contiene la composición de torta según el punto 4, en el que una superficie superior de la composición de torta cilíndrica está elevada.
[Punto 6] El dispositivo médico que contiene la composición de torta según el punto 4 ó 5, en el que una superficie lateral de la composición de torta cilíndrica está inclinada, siendo el ángulo de la inclinación de 0,1 a 10°.
[Punto 7] El dispositivo médico que contiene la composición de torta según uno cualquiera de los puntos 1 a 6, en el que el recipiente de almacenamiento tratado con silicona es un vial o una jeringa.
[Punto 8] El dispositivo médico que contiene la composición de torta según el punto 7, en el que la jeringa tiene múltiples cámaras y la composición de torta está contenida en al menos una cámara.
[Punto 9] El dispositivo médico que contiene la composición de torta según el punto 7, en el que la jeringa tiene una cámara (A) para contener la composición de torta y una cámara (B) para contener un líquido de inyección;
la cámara (A) está dispuesta en el lado en el que está situada una aguja y la cámara (B) está dispuesta en el lado en el que está situado un émbolo; y
la composición de torta está contenida en la cámara (A) y
el líquido de inyección está contenido en la cámara (B).
[Punto 10] El dispositivo médico que contiene la composición de torta según uno cualquiera de los puntos 1 a 9, en el que la composición de torta tiene una resistencia de 5 a 100 N.
[Punto 11] Una composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo y que tiene una resistencia de 5 a 100 N, en la que la composición de torta tiene una forma cilíndrica y una superficie lateral de la composición de torta cilíndrica está inclinada, siendo el ángulo de la inclinación de 0,1 a 10°.
[Punto 12] La composición de torta según el punto 11, en la que el porcentaje de aripiprazol en la composición de torta es del 60 al 95% en masa.
[Punto 13] La composición de torta según el punto 11 ó 12, en la que la cantidad de aripiprazol en la composición de torta es de 0,1 a 0,6 g.
[Punto 14] La composición de torta según uno cualquiera de los puntos 11 a 13, obtenida mediante la liofilización de 0,25 a 12 g de una suspensión que tiene un contenido sólido de aripiprazol del 5 al 45% en masa.
[Punto 15] La composición de torta según el punto 11, en la que una superficie superior de la composición de torta cilíndrica está elevada.
[Punto 16] La composición de torta según uno cualquiera de los puntos 11 a 15, en la que la composición de torta se usa para colocarse en un dispositivo médico que comprende un recipiente de almacenamiento cilíndrico.
[Punto 17] La composición de torta según el punto 16, en la que la composición de torta es una masa que se liofilizó en un recipiente independiente de un recipiente de almacenamiento en el dispositivo médico.
[Punto 18] Un método para producir un dispositivo médico que contiene una composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo, comprendiendo el método
una etapa de encerrar una composición de torta liofilizada preparada independientemente que comprende aripiprazol como principio activo en un recipiente de almacenamiento cuya pared interna está tratada con silicona, en el que hay un espacio entre la pared interna del recipiente de almacenamiento y la composición de torta.
[Punto 19] El método para producir el dispositivo médico según el punto 18, en el que el recipiente de almacenamiento tratado con silicona es un vial o una jeringa.
[Punto 20] El método para producir el dispositivo médico que contiene la composición de torta según el punto 19, en el que la jeringa tiene múltiples cámaras y la composición de torta está contenida en al menos una cámara.
[Punto 21] El método para producir el dispositivo médico que contiene la composición de torta según el punto 20, en el que la jeringa tiene una cámara (A) para contener la composición de torta y una cámara (B) para contener un líquido de inyección;
la cámara (A) está dispuesta en el lado en el que está situada una aguja y la cámara (B) está dispuesta en el lado en el que está situado un émbolo; y
la composición de torta está contenida en la cámara (A) y
el líquido de inyección está contenido en la cámara (B).
[Punto 22] Un método para producir una composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo y que tiene una resistencia de 5 a 100 N, comprendiendo el método
una etapa de liofilizar una suspensión que comprende aripiprazol como principio activo, en el que la composición de torta tiene una forma cilíndrica y una superficie lateral de la composición de torta cilíndrica está inclinada, siendo el ángulo de la inclinación de 0,1 a 10°.
A continuación se describen con detalle el dispositivo médico que contiene una composición de torta y la composición de torta de la presente invención.
La presente invención se refiere a un dispositivo médico que contiene una composición de torta liofilizada preparada independientemente que comprende aripiprazol como principio activo en un recipiente de almacenamiento cuya pared interna está tratada con silicona.
Tal como se usa en el presente documento, la “torta” en la composición de torta significa un sólido secado que mantiene la forma del líquido antes de secarse. Por ejemplo, cuando se usa un vial que tiene una forma interna columnar, la torta es un sólido secado que mantiene la forma columnar.
La composición de torta de la presente invención que comprende aripiprazol como principio activo puede producirse liofilizando una suspensión que comprende aripiprazol como principio activo.
La composición de torta se encierra en un recipiente de almacenamiento cuya pared interna está tratada con silicona, permitiendo de ese modo que se proporcione un espacio entre el recipiente de almacenamiento y la composición de torta. Al proporcionar un espacio entre la pared interna tratada con silicona del recipiente de almacenamiento y la composición de torta tal como se describió anteriormente, es posible suprimir un aumento del tamaño medio de partícula de aripiprazol, que está provocado por el mezclado de la silicona en la composición de torta cuando se resuspende la composición de torta que se ha almacenado durante un largo periodo de tiempo en un medio de dispersión. Dicho de otro modo, proporcionar un espacio puede suprimir la aglomeración de las partículas de aripiprazol.
Cuando se produce una composición de torta colocando la suspensión en un recipiente de almacenamiento convencional y liofilizando la suspensión en el mismo, la composición de torta se adhiere a la pared interna del recipiente de almacenamiento tratado con silicona. Por tanto, cuando se resuspende la composición de torta, se mezcla una gran cantidad de la silicona en la suspensión. Esto provoca de manera indeseable un aumento del tamaño medio de partícula de aripiprazol, que es un principio activo.
El tratamiento con silicona se realiza sobre la pared interna del recipiente de almacenamiento. Cuando el recipiente de almacenamiento es un vial, por ejemplo, la pared interna del recipiente de almacenamiento significa la superficie lateral interna del vial. Cuando el recipiente de almacenamiento es una jeringa, la pared interna significa la superficie interna del tubo de jeringa. En el vial, el tratamiento de la pared interna con silicona proporciona funciona para reducir la cantidad de fluido médico restante sobre la superficie interna del vial y para minimizar la cantidad del fluido médico insertado en el mismo. Además, en la jeringa, el tratamiento de la pared interna con silicona proporciona una función como lubricante para deslizar un émbolo y tapones (pistones de sellado) provistos en el tubo de jeringa.
El tratamiento con silicona significa aplicar y adherir silicona a la pared interna del recipiente de almacenamiento y, si fuera necesario, secar la superficie en la que se aplica la silicona.
Se usa un vial, una jeringa o similar como recipiente de almacenamiento que está tratado con silicona. En el caso de una jeringa, se usa una jeringa precargada en la que está encerrada la composición de torta. Por tanto, la propia jeringa también sirve como recipiente de almacenamiento. Además, como jeringa, se usa una jeringa de una única cámara o una jeringa que tiene múltiples cámaras en la que una composición de torta está contenida en una de las cámaras (también denominada a continuación en el presente documento jeringa de doble cámara).
Una jeringa de doble cámara comprende una cámara (A) para contener una composición de torta y una cámara (B) para contener un líquido de inyección (líquido para inyección), y tiene una estructura en la que la cámara (A) está dispuesta en el lado en el que está situada una aguja y la cámara (B) está dispuesta en el lado en el que está situado un émbolo. La jeringa de doble cámara se describe a continuación, con referencia a las figuras.
La figura 1 es una vista en sección transversal que muestra una realización de una jeringa de doble cámara. Una jeringa 1 de doble cámara comprende los siguientes tapones (pistones de sellado) en un tubo 2 de jeringa, en el orden descrito desde el lado en el que está situada una aguja (es decir, un lado del extremo 6 en el que está situada una aguja): un tapón 3 frontal, un tapón 4 central y un tapón 5 terminal. La cámara A está definida por el tapón 3 frontal y el tapón 4 central y la cámara B está definida por el tapón 4 central y el tapón 5 terminal. Puede prescindirse del tapón 3 frontal. Se proporciona un ensamblaje 12 frontal que aloja el tapón 3 frontal cuando se usa la jeringa en el lado del extremo 6. Cuando no se proporciona el tapón 3 frontal, la jeringa 1 puede tener una forma habitual en la que el extremo de la jeringa 1, pero no el ensamblaje frontal, se moldea en una forma a la que se une una aguja. Cuando se proporciona el tapón 3 frontal, el tapón 3 frontal está alojado en el ensamblaje 12 frontal y se crea un espacio entre el tapón 3 frontal y el ensamblaje 12 frontal, formando de ese modo un paso para descargar una suspensión obtenida resuspendiendo una composición 8 de torta en un líquido 9 de inyección hasta el extremo 6.
La composición 8 de torta está encerrada en la cámara (A) y el líquido 9 de inyección para resuspender la composición 8 de torta está encerrado en la cámara (B). Además, la pared interna del tubo 2 de jeringa está tratada con silicona 10. Además, se proporciona una derivación 11 que tiene una forma que sobresale externamente a partir del interior de la superficie lateral del tubo de jeringa para transferir el líquido 9 de inyección a la cámara (A) en la que está encerrada la composición 8 de torta. La derivación 11 se proporciona hacia el lado del extremo 6 desde el tapón 4 central. Durante el almacenamiento, se impide que el líquido 9 de inyección fluya hacia el lado de la cámara (A).
La jeringa 1 de doble cámara puede comprender una derivación 11 o múltiples derivaciones 11.
La forma de uso de la jeringa 1 de doble cámara, cuando se usa como dispositivo médico de la presente invención, se explica con referencia a las figuras 2 a 4 adjuntas.
Se inserta una aguja 13 en el extremo 6 de la jeringa 1 de doble cámara y se inserta un émbolo 14 en una abertura 7 (véase la figura 2).
El émbolo 14 se presiona en el lado del extremo 6 desde la abertura 7 y, por tanto, el tapón 5 terminal se desliza hasta el lado del extremo 6. Al presionar adicionalmente en el émbolo 14, el tapón 4 central y el tapón 3 frontal también se deslizan a medida que se desliza el tapón 5 terminal. Cuando el tapón 4 central alcanza la derivación 11, el líquido 9 de inyección fluye a través de la derivación 11 hacia la cámara (A) en la que está encerrada la composición 8 de torta (véase la figura 3).
La composición de torta en la cámara (A) se resuspende mediante el líquido 9 de inyección que fluyó en la misma, proporcionando de ese modo una suspensión 15. Además, el tapón 3 frontal se aloja en el ensamblaje 12 frontal a medida que se presiona el émbolo 14 y se descarga la resuspensión 15 a partir del extremo 6 en el que está insertado la aguja 13, a través del espacio creado entre el tapón 3 frontal y el ensamblaje 12 frontal (véase la figura 4).
La longitud del tubo de jeringa en la jeringa (la longitud en la que puede estar ubicado el tapón) es preferiblemente de aproximadamente 50 a 200 nm y más preferiblemente de aproximadamente 70 a 110 mm.
Además, la distancia desde la parte central del tapón frontal hasta la parte central del tapón central es preferiblemente de aproximadamente 5 a 40 mm y más preferiblemente de aproximadamente 15 a 35 mm. La distancia entre la parte central del tapón central hasta la parte central del tapón terminal es preferiblemente de aproximadamente 2 a 50 mm y más preferiblemente de aproximadamente 10 a 30 mm.
Además, el diámetro interno del tubo de jeringa es preferiblemente de aproximadamente 5 a 30 mm y más preferiblemente de aproximadamente 10 a 20 mm.
La jeringa de doble cámara así configurada es preferible desde el punto de vista de que una composición de torta y un medio de dispersión (líquido de inyección) para resuspender la composición de torta pueden estar encerrados simultáneamente en una jeringa de doble cámara de este tipo y, por tanto, puede omitirse la etapa de inyectar un medio de dispersión (líquido de inyección) en el momento de uso.
Cuando se usa una jeringa de una única cámara como recipiente de almacenamiento, se introduce un líquido de inyección en la jeringa desde el exterior en el momento de uso y, por tanto, la composición de torta se resuspende para su uso.
La forma de la composición de torta encerrada en el recipiente de almacenamiento no está particularmente limitada, en la medida en que se cree un espacio entre la pared interna del recipiente de almacenamiento y la composición de torta. Cuando el recipiente de almacenamiento es cilíndrico como un tubo de jeringa, por ejemplo, la composición de torta se forma preferiblemente en una forma cilíndrica.
En una realización, la composición de torta es cilíndrica y el recipiente (que es independiente del recipiente de almacenamiento) que se usa para liofilizar la composición de torta se moldea usando plástico, de modo que la composición de torta pueda retirarse fácilmente del recipiente y que el lado del recipiente pueda inclinarse adicionalmente, tal como se muestra en la figura 5, para facilitar el moldeo de la parte que estará en contacto con un líquido. Cuando la composición de torta se conforma para tener la inclinación anteriormente descrita, el ángulo (“a” en la figura 5) de la inclinación es de 0,1 a 10 grados y preferiblemente de 0,5 a 3 grados. La inclinación puede formarse parcial o totalmente alrededor de la circunferencia.
Además, tal como se muestra en la figura 6, la superficie superior de la composición de torta cilíndrica está elevada. Esto proporciona un efecto reductor del área de contacto con el recipiente de almacenamiento (por ejemplo, en el caso de la jeringa de doble cámara, se reduce el contacto con el tapón frontal o el tapón central). La distancia (“L” en la figura 6) entre el pico de la porción elevada y la superficie superior es preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 5 mm y más preferiblemente de aproximadamente 1 a 3 mm.
La composición de torta cilíndrica puede tener una circunferencia elevada para permitir la reducción del área de contacto con el recipiente de almacenamiento (por ejemplo, en el caso de la jeringa de doble cámara, para reducir el contacto con el tapón frontal o el tapón central).
El volumen aparente de la composición de torta representa de manera preferible aproximadamente el 30% o más, de manera más preferible aproximadamente el 40% o más y todavía más preferiblemente el 50% o más del volumen del recipiente de almacenamiento desde el punto de vista de inhibir la rotura de la composición de torta debido al impacto con la pared interna del recipiente de almacenamiento durante la producción y el transporte del dispositivo médico de la presente invención y acorta la longitud total de la jeringa. Además, el volumen aparente de la composición de torta es preferiblemente de aproximadamente el 99% o menos, más preferiblemente de aproximadamente el 90% o menos y todavía más preferiblemente del 80% o menos desde el punto de vista de reducir la frecuencia de adhesión de la composición de torta a la silicona usada para tratar la pared interna del recipiente de almacenamiento.
El término “volumen aparente” significa el volumen de la composición de torta cuando la composición de torta se considera como una masa sin poros microscópicos, espacios, fisuras y similares.
Además, el volumen del recipiente de almacenamiento se refiere al volumen ocupado por la porción en la que está encerrada la composición de torta. Por ejemplo, en el caso de la jeringa de doble cámara descrita a continuación que tiene múltiples cámaras, el volumen del recipiente de almacenamiento significa el volumen de la porción de cámara (cámara (A)) en la que está encerrada la composición de torta.
El volumen aparente específico de la composición de torta es preferiblemente de aproximadamente 250 a 12.000 mm3, más preferiblemente de aproximadamente 500 a 5.000 mm3 y todavía más preferiblemente de 800 a 1.600 mm3.
Además, el volumen del recipiente de almacenamiento es preferiblemente de aproximadamente 250 a 40.000 mm3, más preferiblemente de aproximadamente 500 a 17.000 mm3 y todavía más preferiblemente de 800 a 5.300 mm3.
La composición de torta se obtiene de la siguiente manera: se obtiene independientemente una composición de torta preparando una composición en suspensión que comprende aripiprazol como principio activo y posteriormente liofilizando la composición en suspensión, y se transfiere la composición de torta obtenida independientemente al recipiente de almacenamiento. Por tanto, es preferible liofilizar la suspensión en un recipiente independiente del recipiente de almacenamiento para producir una masa de la composición de torta y transferir la masa al recipiente de almacenamiento.
Como material para el recipiente independiente es preferible el plástico, siendo más preferible una resina a base de olefinas y similar, por ejemplo, desde los siguientes puntos de vista: aunque la composición de torta resultante se expande ligeramente cuando se liofiliza en la producción de la composición de torta, la expansión no da como resultado una fuerte adhesión entre la composición de torta y el recipiente, o incluso si la adhesión tiene lugar entre la composición de torta y el recipiente, la composición de torta puede retirarse fácilmente del recipiente deformando el recipiente; cuando la suspensión debe prepararse de manera aséptica, el recipiente puede moldearse fácilmente en una atmósfera aséptica y esterilizarse fácilmente mediante radiación; y tales materiales son rentables y desechables. Los ejemplos no limitativos de la resina de olefinas incluyen resina a base de polietileno, resina a base de polipropileno y similares.
La forma del recipiente (que es independiente del recipiente de almacenamiento) que se usa para producir la composición de torta se determina de manera adecuada dependiendo de la forma de la composición de torta. A continuación en el presente documento, se describe un método para producir una composición de torta cilíndrica con referencia a las figuras, basándose en la forma del recipiente.
La figura 7 es una vista esquemática que muestra la forma del recipiente (que es independiente del recipiente de almacenamiento) usado para producir la composición de torta cilíndrica. El recipiente 16 tiene una abertura 17 en la parte superior. La suspensión se vierte a través de la abertura 17 y se liofiliza, moldeándose de ese modo una composición de torta en el recipiente 16. La composición de torta moldeada puede retirarse fácilmente del recipiente 16 presionando la superficie 18 inferior. La superficie interna del recipiente está preferiblemente inclinada para facilitar la retirada de la composición de torta. El ángulo (a’ en la figura 7) es el mismo que el ángulo de la composición de torta resultante. El ángulo es de 0,1 a 10 grados y preferiblemente de 0,5 a 3 grados. La inclinación puede formarse parcial o totalmente alrededor de la circunferencia.
Además, la superficie inferior del recipiente (que es independiente del recipiente de almacenamiento) está preferiblemente elevada, de modo que puede reducirse el área de contacto con el recipiente de almacenamiento (por ejemplo, en el caso de la jeringa de doble cámara, se reduce el contacto con el tapón frontal o el tapón central) y puede retirarse fácilmente la torta liofilizada del recipiente (que es independiente del recipiente de almacenamiento). Además, con el fin de permitir que la composición de torta resultante se retire fácilmente presionando la superficie 18 inferior, el recipiente puede dotarse de un armazón 19 exterior tal como se muestra en la vista esquemática de la figura 8 y en la vista en sección transversal de la figura 9.
Los ejemplos de silicona aplicada a la superficie interna del recipiente de almacenamiento incluyen aceite de silicona o un derivado de silicona que se use en aplicaciones médicas conocidas. Específicamente, la silicona es un polímero lineal que tiene un enlace de siloxano como esqueleto con un grupo alquilo C i-6 en la cadena lateral. Más específicamente, la silicona puede ser una con la unidad de repetición representada por la siguiente fórmula (1):
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En la fórmula (1), R1 y R2 son iguales o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado C1-6, en la que n es un número entero de 1 a 1.000. Los ejemplos específicos de los grupos hidrocarbonados representados por R1 y R2 incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo butilo, un grupo pentilo y un grupo hexilo. Cuando n es 2 o más, las unidades de repetición pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos específicos del aceite de silicona incluyen dimetilpolisiloxano. El derivado de aceite de silicona puede ser uno en el que el sustituyente en la cadena lateral de la silicona y/o algunos de los sustituyentes S1 terminales se sustituyan por, por ejemplo, un grupo polioxialquileno o un grupo vinilo.
El aceite de silicona y el derivado de aceite de silicona pueden obtenerse a partir de productos disponibles comercialmente, por ejemplo, Shin-Etsu Silicone KM72®y Shin-Etsu Silicone KF96ADF®, ambos producidos por Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., y Dow Corning® (producida por Dow Corning Corporation). Como aceite de silicona también puede usarse una emulsión (Dow Corning* 365, emulsión de dimeticona NF al 35% (producida por Dow Corning Corporation)) que contiene un tensioactivo y agua.
El peso molecular promedio de la silicona no está particularmente limitado, y es preferiblemente de desde 10 hasta 100.000. 000, más preferiblemente desde 100 hasta 10.000.000 y todavía más preferiblemente desde 200 hasta 10.000.
El tamaño medio de partícula del aripiprazol contenido en la composición de torta que se almacena en el recipiente de almacenamiento es preferiblemente de 0,1 |am o mayor, más preferiblemente de 0,5 ^m o mayor y todavía más preferiblemente de 1,5 |am o mayor cuando se usa como preparación inyectable de liberación sostenida porque, con estos intervalos, puede obtenerse de manera deseable una liberación sostenida que dure tanto como 1 mes. Desde el punto de vista de ralentizar la sedimentación, mejorar la facilidad de fabricación e impedir la obstrucción de la aguja durante la inyección cuando, por ejemplo, se usa una jeringa precargada como recipiente de almacenamiento, el tamaño medio de partícula del aripiprazol en la composición de torta es preferiblemente menor de 200 |am, más preferiblemente menor de 10 ^m y todavía más preferiblemente de aproximadamente 4 ^m o menor.
En el presente documento, el “tamaño medio de partícula” se refiere a un diámetro medio en volumen tal como se mide mediante un método de dispersión por difracción láser. La distribución de partículas se mide usando un método de dispersión por difracción láser y el tamaño medio de partícula se calcula basándose en la distribución de partículas. Desde el punto de vista de lograr una resistencia suficiente para permitir que la composición de torta se retire del recipiente usado para la liofilización, que es independiente del recipiente de almacenamiento, el contenido del aripiprazol en la composición de torta es preferiblemente del 60% en masa o más, más preferiblemente del 65% en masa o más y todavía más preferiblemente del 70% en masa o más. Además, el contenido del aripiprazol en la composición de torta es preferiblemente del 95% en masa o menos, más preferiblemente del 90% en masa o menos y todavía más preferiblemente del 80% en masa o menos con el fin de estabilizar la dispersión del aripiprazol en un líquido que contiene un agente de suspensión y similares.
La cantidad del aripiprazol contenido en la composición de torta es preferiblemente de 0,1 g o más, más preferiblemente de 0,15 g o más y todavía más preferiblemente de 0,2 g o más desde el punto de vista de la dosis que es necesaria para mantener la concentración sanguínea eficaz requerida en el tratamiento después de la administración al cuerpo. Además, la cantidad del aripiprazol contenido en la composición de torta es preferiblemente de 0,6 g o menos, más preferiblemente de 0,55 g o menos y todavía más preferiblemente de 0,5 g o menos desde el punto de vista de la seguridad con respecto al estímulo físico para el cuerpo cuando se administra de una vez.
Se sabe que el aripiprazol contenido en la composición de torta existe en una variedad de formas cristalinas, incluyendo formas monohidratadas (aripiprazol hidratado A) y muchas formas anhidras, específicamente, tales como cristal B anhidro, cristal C anhidro, cristal D anhidro, cristal E anhidro, cristal F anhidro y cristal G anhidro. Todas estas formas pueden usarse en la composición de torta de la presente invención.
La composición de torta de la presente invención también puede contener de manera apropiada otros componentes, tales como un agente de suspensión, un agente de carga, un tampón, un regulador del pH, un excipiente, un lubricante, un fluidizante, un disgregante, una carga, un tensioactivo, un conservante, un agente aromatizante, un agente mejorador del olor y un agente de tonicidad, además del aripiprazol que se usa como principio activo.
Los aditivos pueden ser aquellos divulgados en la publicación de patente japonesa sin examinar n.° 2007-509148 (traducción del documento WO2005/041937).
El contenido del agente de suspensión en la composición de torta es preferiblemente de aproximadamente el 0,1 al 10% en masa y más preferiblemente de aproximadamente el 1 al 5% en masa. Los ejemplos preferibles de agentes de suspensión incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona, o una mezcla de dos o más de los mismos. Sin embargo, el agente de suspensión no se limita a los mismos, y pueden usarse preferiblemente carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona.
Los ejemplos de otros agentes de suspensión adecuados para su uso como vehículo para el aripiprazol incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos (tanto no iónicos como iónicos). Los ejemplos específicos incluyen cloruro de cetilpiridinio, gelatina, caseína, lecitina (fosfatida), dextrano, glicerol, goma arábiga, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, alcohol cetoestearílico, cera emulsionante Cetomacrogol, éster de sorbitano, alquil éter de polioxietileno (por ejemplo, un éter de Macrogol tal como Cetomacrogol 1000), un derivado de aceite de ricino de polioxietileno y un éster de ácido graso de polioxietilensorbitano (por ejemplo, Tween® disponibles comercialmente, incluyendo Tween20® y Tween80® (producidos por ICI Specialty Chemicals)). Otros ejemplos incluyen polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax 3350® y 1450® y Carbopol 934® (producidos por Union Carbide)), bromuro de dodeciltrimetilamonio, estearato de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfato, dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, HPC, HPC-SL y HPC-L), metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, aluminosilicato de magnesio, trietanolamina, poli(alcohol vinílico) (PVA), polímeros de óxido de etileno-formaldehído y 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol (también conocidos como Tyloxapol, Superione y Triton), poloxámeros (por ejemplo, Pluronic F68® y F108®, que son copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno); poloxamina (también conocida como, por ejemplo, Tetronic 908® y Poloxamine 908®, que son copolímeros de bloque tetrafuncionales derivados de la continua adición de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamina (producidos por BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.); fosfolípidos cargados, tales como dimiristoilfosfatidilglicerol y sulfosuccinato de dioctilo (DOSS); Tetronic 1508® (T-1508; producido por BASF Wyandotte Corporation), ésteres dialquílicos de sulfosuccinato de sodio (por ejemplo, Aerosol OT®, que es un éster dioctílico de sulfosuccinato de sodio (producido por American Cyanamid)); Duponol P® (un laurilsulfato de sodio; producido por DuPont); Triton X-200® (un sulfonato de alquil aril poliéter; producido por Rohm and Haas); Crodestas F-110® (una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa; producido por Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol) (también conocido como Olin-10G® o Surfactant 10-G® (Olin Chemicals. Stamford, Conn.)); Crodestas SL-40® (producido por Croda, Inc.); SA9OHCO (C1bH37CH2(CON(CH3))-CH2(CHOH)4(CH2o H)2 (producido por Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; ndecil-p-D-glucopiranósido; n-decil-p-D-maltopiranósido; n-dodecil-p-D-glucopiranósido; n-dodecil-p-D-maltósido; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptil-p-D-glucopiranósido; n-heptil-p-D-tioglucósido; n-hexil-p-D-glucopiranósido; nonanoil-N-metilglucamida; n-nonil-p-D-glucopiranósido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-p-D-glucopiranósido; y octil-p-D-tioglucopiranósido.
La mayoría de estos agentes de suspensión son excipientes farmacéuticos conocidos, y se describen con detalle en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado conjuntamente por la American Pharmaceutical Association y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986), que se incorpora específicamente en el presente documento como referencia. Los agentes de suspensión están disponibles comercialmente, y pueden producirse mediante técnicas conocidas en la técnica.
El contenido del agente de carga (también denominado agente crioprotector/lioprotector) en la composición de torta es preferiblemente de aproximadamente el 5 al 40% en masa, más preferiblemente de aproximadamente el 10 al 30% en masa y todavía más preferiblemente de aproximadamente el 15 al 25% en masa. El agente de carga puede seleccionarse de, por ejemplo, manitol, sacarosa, maltosa, xilitol, glucosa, almidón y sorbitol, o una mezcla de dos o más de los mismos. Sin embargo, el agente de carga no se limita a los mismos, y puede usarse preferiblemente manitol.
Los ejemplos preferibles de tampones incluyen tampón fosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio, fosfato de potasio y TRIS, o una mezcla de dos o más de los mismos. Sin embargo, el tampón no se limita a los mismos, y se usan preferiblemente fosfato de sodio, hidrogenofosfato de disodio y dihidrogenofosfato de sodio.
Cuando la composición de torta se forma en una suspensión dispersándose en un medio de dispersión en el momento de uso, el regulador del pH se usa para ajustar el pH de la suspensión de aripiprazol a de aproximadamente 6 a 7,5, preferiblemente a aproximadamente 7. Cuando el pH de la suspensión obtenida dispersando la composición de torta en un medio de dispersión es superior al valor deseado, es decir, aproximadamente 7, se usa un regulador del pH ácido. Cuando el pH de la suspensión es inferior al valor deseado, es decir, aproximadamente 7, se usa un regulador del pH básico. Como regulador del pH ácido, se usa ácido clorhídrico o ácido acético, preferiblemente ácido clorhídrico. Los ejemplos de reguladores básicos incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de calcio, óxido de magnesio e hidróxido de magnesio. De entre estos, se usa preferiblemente hidróxido de sodio.
La suspensión que comprende aripiprazol antes de la liofilización como principio activo, que es la suspensión que se usa para preparar la composición de torta, puede obtenerse mezclando un medio de dispersión con una composición que comprende de manera adecuada el aripiprazol (es decir, el principio activo), el agente de suspensión, agente de carga, tampón, regulador del pH, excipiente. lubricante, fluidizante, disgregante, carga, tensioactivo, conservante, agente aromatizante, agente mejorador del olor, agente de tonicidad y similares anteriormente mencionados, de tal manera que el contenido de los mismos estará en los intervalos deseables descritos anteriormente.
Como medio de dispersión, se usa agua o un disolvente hidratado que contiene agua y un disolvente orgánico. El disolvente orgánico es uno que es miscible con el agua. Los ejemplos del mismo incluyen alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol e isopropanol; cetonas, tales como acetona; éteres, tales como tetrahidrofurano; dimetilformamida; y mezclas de los mismos. De estos, se prefiere particularmente el etanol. La cantidad de agua usada para el disolvente hidratado no está particularmente limitada, y es, por ejemplo, preferiblemente al menos el 10% en masa del disolvente.
Preferiblemente, se usa una técnica de pulverización en húmedo, y las partículas de aripiprazol dispersas se someten a pulverización en presencia de un medio de pulverización para tener un tamaño medio de partícula deseado.
Preferiblemente, se usa una técnica de pulverización en húmedo antiséptica, tal como molienda de bolas en húmedo, homogenización de alta presión u homogenización de alta cizalladura. Además de estas técnicas de pulverización, también puede usarse un molino de baja energía o de alta energía (por ejemplo, un molino de rodillos).
También es posible el uso de, por ejemplo, cristalización controlada.
Una suspensión homogénea de aripiprazol que tiene un tamaño medio de partícula deseado puede obtenerse usando los métodos anteriormente mencionados.
El tamaño medio de partícula primario del aripiprazol en la suspensión es preferiblemente de 0,1 |im o mayor, más preferiblemente de 0,5 |im o mayor y todavía más preferiblemente de 1,5 |im o mayor en una preparación inyectable de liberación sostenida porque, con estos intervalos, puede obtenerse de manera deseable una liberación sostenida que dure tanto como un mes. Desde el punto de vista de ralentizar la sedimentación, mejorar la facilidad de fabricación e impedir la obstrucción de la aguja durante las inyecciones, el tamaño medio de partícula del aripiprazol en la composición de torta es preferiblemente menor de 200 |im, más preferiblemente menor de 10 |im y todavía más preferiblemente de aproximadamente 4 |im o menor.
El “tamaño medio de partícula” puede medirse usando el mismo método que se usó para medir la composición de torta. El término “tamaño de partícula primario” se refiere al tamaño de partícula de cada partícula individual, no al tamaño de partícula de partículas aglomeradas.
El “tamaño medio de partícula” se refiere a un diámetro medio en volumen tal como se mide mediante un método de dispersión por luz láser (LLS). La distribución de partículas se mide mediante LLS, y el tamaño medio de partícula se calcula basándose en la distribución de partículas.
El aripiprazol con el tamaño medio de partícula primario deseado puede producirse usando preferiblemente, por ejemplo, un método de cristalización por chorros convergentes (véase la publicación de patente japonesa sin examinar n.° 2007-509153 (traducción del documento WO2005/041970) presentada por Bristol-Myers Squibb), o un método de pulverización en húmedo que usa una homogeneizadora de alta presión (véase la solicitud de patente japonesa n.° 2007-200088 presentada porOtsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).
Las formas cristalinas del aripiprazol que está contenido en la suspensión pueden ser las mismas que las del aripiprazol contenido en la composición de torta.
El contenido de sólidos del aripiprazol en la suspensión es preferiblemente del 5% en masa o más, más preferiblemente del 10% en masa o más y todavía más preferiblemente del 20% en masa o más, puesto que tener un contenido de sólidos de este tipo reduce el tamaño de la jeringa al reducir el volumen de la torta después de la liofilización, confiere resistencia a la torta para resistir la generación de partículas finas y permite la administración con una dosis más pequeña. Además, el contenido de sólidos del aripiprazol en la suspensión es preferiblemente del 45% en masa o menos, más preferiblemente del 40% en masa o menos y todavía más preferiblemente del 35% en masa o menos, puesto que tener un contenido de sólidos de este tipo logra una excelente eficiencia de producción debido a la buena fluidez del líquido durante la producción y reduce la carga sobre los equipos de fabricación debido a la baja viscosidad.
La cantidad de aripiprazol contenido en la suspensión es preferiblemente de 0,1 g o más, más preferiblemente de 0,15 g o más y todavía más preferiblemente de 0,2 g o más desde el punto de vista de la dosis que es necesaria para mantener la concentración sanguínea eficaz requerida en el tratamiento después de la administración al cuerpo. Además, la cantidad de aripiprazol contenido en la suspensión es preferiblemente de 0,6 g o menos, más preferiblemente de 0,55 g o menos y todavía más preferiblemente de 0,5 g o menos desde el punto de vista de la seguridad con respecto al estímulo físico para el cuerpo cuando se administra de una vez.
La composición de torta puede prepararse liofilizando la suspensión. Las condiciones para la liofilización pueden seleccionarse de manera adecuada. Por ejemplo, la liofilización puede realizarse mediante la congelación de la suspensión a de -50 a -30°C, seguido del secado durante 12 horas a una presión reducida preferiblemente de aproximadamente 5 a 40 Pa y más preferiblemente de aproximadamente 5 a 20 Pa, a una temperatura preferiblemente de aproximadamente -15 a 10°C y más preferiblemente de aproximadamente -10 a 5°C.
La composición de torta obtenida liofilizando la suspensión no se rompe ni siquiera cuando se aplican impactos físicos externos a la misma, y puede mantener su forma como una masa.
La resistencia de la composición de torta es de 5 N o más, más preferiblemente de aproximadamente 10 N o más y todavía más preferiblemente de aproximadamente 20 N o más desde el siguiente punto de vista. Es decir, la composición de torta no se rompe durante la producción, el transporte o similares debido a la vibración del exterior, etc.; la composición de torta puede retirarse fácilmente del recipiente usado para la liofilización, que es independiente del recipiente de almacenamiento; etc. Además, la resistencia de la composición de torta es de 100 N o menos, más preferiblemente de aproximadamente 80 No menos y todavía más preferiblemente de aproximadamente 50 No menos desde el punto de vista de que, por ejemplo, la composición de torta puede suspenderse rápidamente en un medio de dispersión cuando se usa.
La resistencia de la composición de torta puede medirse usando un aparato para medir esfuerzos, tal como un instrumento de pruebas universal Autograph AG-I (Shimazu Corporation). La resistencia de la composición de torta se mide, por ejemplo, aplastando y presionando la composición de torta en la dirección vertical (es decir, desde la parte superior y la parte inferior) y midiendo el esfuerzo aplicado hasta que se rompe.
Cuando la composición de torta se almacena en un recipiente cuya pared interna está tratada con silicona, con el fin de reducir el contacto con la silicona, es necesario impedir la generación de partículas finas debido a impactos aplicados durante el transporte, etc. Teniendo esto en cuenta, la cantidad de partículas finas formadas mediante la rotura de la composición de torta es preferiblemente de aproximadamente 100 mg o menos, más preferiblemente de aproximadamente 30 mg o menos y todavía más preferiblemente de aproximadamente 10 mg o menos. Además, desde el punto de vista del aspecto, es preferible que se reduzca la generación de partículas finas. El peso de partículas finas generadas es preferiblemente de aproximadamente el 25% o menos, más preferiblemente de aproximadamente el 10% o menos y todavía más preferiblemente de aproximadamente el 3% o menos en relación con el peso total de la composición de torta.
La rotura de la composición de torta se evalúa de la siguiente manera. Se coloca la composición de torta sobre un tamiz con un diámetro de 80 mm y aberturas de 2 mm y se cubre con una tapa en una ubicación 22 mm por encima del tamiz, y se fija el tamiz que contiene la composición de torta en un dispositivo Bioshaker V-BR-36 producido por TAITEC Co., Ltd. Después de agitar a 300 rpm durante 10 minutos, se mide el peso del polvo que ha pasado a través del tamiz.
La composición de torta de la presente invención puede resuspenderse mediante la adición del medio de dispersión usado para preparar la suspensión que se usó antes de la liofilización. Los ejemplos del medio de dispersión usado para este fin incluyen agua (preferiblemente, agua destilada), una disolución acuosa de polímero y una disolución acuosa de tensioactivo. La disolución resuspendida resultante se usa como líquido de inyección.
La cantidad del medio de dispersión usado para resuspender la composición de torta no está particularmente limitado, siempre que pueda administrarse por vía subcutánea o intramuscular. La cantidad del mismo es preferiblemente de 0,5 a 3 ml y más preferiblemente de 1 a 2 ml.
La serie de procedimientos para obtener un dispositivo médico que contiene la composición de torta de la presente invención se lleva a cabo preferiblemente en una sala esterilizada.
El dispositivo médico que contiene la composición de torta de la presente invención tiene un espacio entre la composición de torta y el recipiente de almacenamiento cuya pared interna está tratada con silicona. Esto impide el contacto directo de la composición de torta con la silicona. Por consiguiente, es posible suprimir la aglomeración de aripiprazol provocada por la silicona aplicada a la pared interna del recipiente de almacenamiento cuando la composición de torta liofilizada se resuspende después de un almacenamiento a largo plazo.
La composición de torta de la presente invención que comprende aripiprazol como principio activo tiene una resistencia específica que impide la rotura de la composición de torta cuando se aplican impactos físicos externos y permite que la composición de torta se resuspenda rápidamente cuando se mezcla con un medio de dispersión en el momento de uso. Por tanto, la composición de torta de la presente invención se usa de manera adecuada como una composición de torta encerrada en un dispositivo médico.
Efectos ventajosos de la invención
El dispositivo médico que contiene la composición de torta de la presente invención tiene un espacio entre la composición de torta y la pared interna tratada con silicona del recipiente de almacenamiento. Esto reduce la frecuencia con la que la composición de torta estará en contacto con la silicona y reduce el riesgo de que la silicona contamine la suspensión cuando se resuspende la composición de torta. Esto permite que el aripiprazol, que es un principio activo contenido en la suspensión, después de la resuspensión, se redisperse satisfactoriamente sin aglomeración.
Además, dado que la composición de torta de la presente invención que contiene aripiprazol como principio activo tiene una resistencia específica, no se romperá ni siquiera cuando se apliquen impactos físicos externos durante la producción y el transporte. Además, la composición de torta puede dispersarse rápidamente sin aglomeración cuando se resuspende en un medio de dispersión en el momento de uso.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una vista seccional que ilustra una realización de una jeringa de doble cámara.
La figura 2 es una vista seccional que muestra la jeringa de doble cámara en el momento de uso.
La figura 3 es una vista seccional que muestra la jeringa de doble cámara en el momento de uso.
La figura 4 es una vista seccional que muestra la jeringa de doble cámara en el momento de uso.
La figura 5 es un diagrama esquemático que ilustra una composición de torta cilíndrica que tiene una superficie lateral inclinada.
La figura 6 es un diagrama esquemático que ilustra una composición de torta cilíndrica que tiene una superficie lateral inclinada y una superficie superior elevada.
La figura 7 es un diagrama esquemático que ilustra una realización de la forma de un recipiente, que es independiente del recipiente de almacenamiento, usada para preparar la composición de torta cilíndrica.
La figura 8 es un diagrama esquemático que ilustra una realización de la forma de un recipiente, que es independiente del recipiente de almacenamiento, usada para preparar la composición de torta cilíndrica.
La figura 9 es una vista seccional del diagrama esquemático que ilustra una realización de la forma de un recipiente, que es independiente del recipiente de almacenamiento, usada para preparar la composición de torta cilíndrica. La figura 10 es una fotografía de la superficie lateral de la composición de torta preparada en el ejemplo 1.
La figura 11 es una fotografía de la superficie lateral de la composición de torta preparada en el ejemplo 6.
Descripción de las realizaciones
Ejemplos
A continuación se describe la presente invención con más detalle con referencia a los ejemplos y ejemplos comparativos. Sin embargo, debe entenderse que la presente invención no se limita a las siguientes realizaciones.
• Ejemplo 1
Se disolvieron o suspendieron individualmente los componentes mostrados a continuación en agua para preparar una dispersión que contenía los componentes en las siguientes cantidades por 1 ml de la dispersión final: 12,48 mg de carboximetilcelulosa, 62,4 mg de manitol, 1,11 mg de dihidrogenofosfato de sodio monohidratado y 312,0 mg de aripiprazol hidratado. Se ajustó el pH a aproximadamente 7 con hidróxido de sodio.
Se pulverizó preliminarmente esta suspensión con una homogeneizadora rotatoria de alta cizalladura (Clearmix, producida por M Technique Co., Ltd.) y después se pulverizó en húmedo repetidamente con una homogeneizadora de alta presión (producida por Niro) a 550 bar hasta un tamaño medio de partícula de 3 |im o menos para producir de ese modo una suspensión que contenía aproximadamente el 30% de aripiprazol.
Se insertaron aproximadamente 1,7 ml de la suspensión preparada anteriormente (que contenía aproximadamente 510 mg de aripiprazol) en un recipiente de plástico moldeado con polietileno que tenía una superficie lateral interna inclinada con un ángulo de 2° y que tenía una superficie inferior con un grosor de 1 mm o menos, siendo el recipiente deformable para permitir la expulsión de un producto liofilizado a partir del mismo cuando se presiona la superficie inferior desde el exterior. Se transfirió el recipiente que contenía la suspensión a un liofilizador y se liofilizó según el ciclo descrito a continuación para obtener una composición de torta. El contenido teórico de aripiprazol en la composición de torta fue de aproximadamente el 77% en masa. La composición de torta obtenida tenía un volumen aparente que era sustancialmente igual al volumen originalmente insertado, observándose únicamente un ligero aumento. Por tanto, el volumen aparente fue de aproximadamente 1.700 mm3. La figura 10 muestra una fotografía de la composición de torta.
(a) Tratamiento térmico: se congeló el producto manteniéndolo a aproximadamente -40°C durante al menos 3 horas.
(b) Secado primario: se continuó el secado primario durante al menos 24 horas a una temperatura de almacenamiento aumentada de aproximadamente -5°C bajo una presión de aproximadamente 20 Pa o menos.
Se retiró la composición de torta obtenida del recipiente de plástico. La composición de torta tenía una forma de tal manera que la superficie superior estaba elevada 2 mm desde el nivel de líquido insertado y la superficie lateral estaba inclinada con un ángulo de 1° o más. También se midieron otras composiciones de torta preparadas simultáneamente. Los resultados mostraron que todas las composiciones de torta estaban elevadas 0,5 mm o más.
Se midió la resistencia de la composición de torta obtenida usando un instrumento de pruebas universal Autograph AG-I (Shimadzu Corporation) aplastando y presionando la composición de torta de la figura 6 desde la parte superior y la parte inferior. La composición de torta tenía una resistencia de 49 N.
Resultados y discusión
La composición de torta obtenida en el ejemplo 1 tenía una resistencia relativamente alta de 49 N. Por tanto, la composición de torta liofilizada se retiró fácilmente del recipiente sin romperse cuando se expulsó del recipiente.
Se caracterizó la composición de torta obtenida en el ejemplo 1 mediante un ligero hinchamiento cuando se liofilizó. En el ejemplo 1, la superficie lateral interna del recipiente de plástico estaba inclinada. Por tanto, usando un recipiente que podía deformarse presionando la superficie inferior, la composición de torta liofilizada se retiró fácilmente del recipiente sin la necesidad de usar otras partes móviles para expulsar la composición de torta del recipiente ni aplicar un agente de liberación a la superficie interna del recipiente, mientras se conservaba su forma liofilizada en el interior del recipiente.
• Ejemplos 2-1 a 2-9
1. Producción de la jeringa siliconizada
Se diluyó Dow Corning®365, una emulsión de dimeticona NF al 35% (producida por Dow Corning Corporation) hasta diversas concentraciones con agua purificada. Se aplicó la emulsión de aceite de silicona preparada de ese modo a una jeringa de vidrio (diámetro interno O 14,0 x longitud 106 mm; área interna 4.660 mm2, capacidad 16.309 mm3) y se evaporó el agua hasta sequedad a aproximadamente 300°C.
Se cuantificó el aceite de silicona aplicado a la superficie interna del vidrio lavando la superficie interna del tubo de vidrio con metil isobutil cetona y después midiendo la disolución usando un espectrómetro de absorción atómica con una lámpara de medición de Si en las siguientes condiciones.
Longitud de onda de medición: 251,6 nm
Secado: desde 50 hasta 80°C, 40 s
Calcinación: 1.000°C, 20 s
Atomización: 2.700°C, 5 s
Limpieza: 2.800°C, 15 s
Enfriamiento: 17 s
2. Resuspensión de la composición de torta
Se preparó y liofilizó una suspensión que contenía aproximadamente el 30% de aripiprazol con un tamaño medio de partícula de 2,1 |im de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener una composición de torta.
Se transfirió la composición de torta desde el recipiente de plástico a una jeringa siliconizada producida tal como se describió en el punto 1. Se ajustó un tapón dentro de la jeringa. Para mantener la hermeticidad durante el almacenamiento, se caracterizó el tapón como ligeramente más grande que el diámetro interno de la jeringa y deslizable debido al aceite de silicona aplicado a la superficie lateral interna de la jeringa. Se transfirió la composición de torta a la jeringa y después se almacenó a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 mes. Se determinó la cantidad de aceite de silicona en la composición de torta extrayendo una resuspensión de la composición de torta en agua con metil isobutil cetona y después midiendo la disolución de metil isobutil cetona usando un espectrómetro de absorción atómica.
Después del almacenamiento durante aproximadamente 1 mes, se resuspendió la composición de torta en aproximadamente 2 ml de agua y se midió el tamaño de partícula en la suspensión usando un analizador de tamaño de partícula por difracción láser producido por Shimadzu Corporation (SALD-3000J o SALD-3100). Se realizó la medición a un índice de refracción de 2,00 a 0,201, usando agua como medio de medición en una celda de circulación. Independientemente, se sometió la suspensión a tratamiento con ultrasonidos durante 1 minuto con un generador de ondas ultrasonidos acoplado al analizador de tamaño de partícula y se midió el tamaño medio de partícula de la suspensión sometida a tratamiento con ultrasonidos de la misma manera tal como se describió anteriormente.
La tabla 1 muestra el tamaño medio de partícula de aripiprazol antes de la liofilización, la concentración de aceite de silicona aplicado a la jeringa, la cantidad de aceite de silicona en la jeringa, la cantidad de aceite de silicona después del almacenamiento durante 1 mes de la jeringa que contiene la composición de torta a temperatura ambiente y de la resuspensión de la composición de torta, y el tamaño medio de partícula de aripiprazol después de la resuspensión. Tabla 1
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Resultados y discusión
Tal como se muestra en la tabla 1, la cantidad de aceite de silicona en las composiciones de torta resuspendidas varió según la concentración de aceite de silicona en la emulsión aplicada.
Además, incluso cuando la concentración de aceite de silicona en la emulsión aplicada fue del 0%, se detectó aceite de silicona en la composición de torta (ejemplo de referencia). Esto fue probablemente porque el aceite de silicona originalmente contenido en el tapón se había transferido a la composición de torta. Sin embargo, dado que la composición de torta tenía una superficie superior convexa, es decir, elevada, tal como se describió en el ejemplo 1, lo que minimizaba el contacto de la composición de torta con el tapón, la cantidad de aceite de silicona mezclada en la composición de torta era extremadamente pequeña.
No se observó ningún cambio en el tamaño medio de partícula de aripiprazol en ninguna de las jeringas preparadas usando diversas concentraciones de las emulsiones de aceite de silicona en los ejemplos 2-1 a 2-9. Puede confirmarse la aglomeración de partículas debido al aceite de silicona mediante una reducción del tamaño de partícula en la medición bajo irradiación con ultrasonidos. Se midió el tamaño de partícula antes y después de la irradiación con ultrasonidos y no se observó ningún cambio del tamaño de partícula entremedias. Por consiguiente, se determinó que no se había producido aglomeración.
Ejemplo 3
Se preparó y liofilizó una suspensión que contenía aproximadamente el 30% en masa de aripiprazol de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener una composición de torta.
Como jeringa, se usó una jeringa de doble cámara con un diámetro interno de 14 mm, tal como se muestra en la figura 1 (capacidad de la cámara en la que estaba encerrada la composición de torta: aproximadamente 3.000 mm3), y se ajustó un tapón 4 central tal como se muestra en la figura 1 usando el método de capuchón hermético. Después de insertar aproximadamente 1,7 ml de agua en la jeringa, se ajustó un tapón 5 terminal usando el método de capuchón hermético.
Se retiró la composición de torta que contenía aripiprazol obtenida mediante liofilización en un recipiente de plástico del recipiente de plástico presionando la superficie inferior del recipiente de plástico y se transfirió directamente a un espacio por encima de un tapón 4 central tal como se muestra en la figura 1 en la jeringa en la que se insertó agua. Se ajustó un tapón 3 frontal tal como se muestra en la figura 1 usando el método de capuchón hermético. Se ajustó un ensamblaje 12 frontal tal como se muestra en la figura 1 sobre la jeringa para obtener una jeringa precargada que contenía la composición de torta con aripiprazol como principio activo.
El volumen aparente de la composición de torta fue aproximadamente el 60% de la capacidad del recipiente de almacenamiento de la jeringa precargada (la capacidad de la cámara en la que estaba encerrada la composición de torta). Se presionó el tapón terminal mediante un émbolo para permitir que el agua, como medio de redispersión, fluyera hacia la cámara A en la que estaba encerrada la composición de torta. Después del mezclado, se agitó vigorosamente la jeringa para conseguir una resuspensión completa. Se presionó el tapón terminal contra el extremo para expulsar el fluido medicinal de la jeringa. Se midió la cantidad de fluido medicinal restante en la jeringa y se halló que era de aproximadamente 36 a 40 mg (aproximadamente 38 mg en promedio).
Esta es la cantidad de fluido medicinal restante en los huecos del tapón y el ensamblaje frontal, es decir, el denominado espacio muerto de la salida. Se consideró que la jeringa precargada obtenida mediante este método realizaba completamente las funciones requeridas para la administración.
Del mismo modo, usando una jeringa precargada en la que estaba encerrada la composición de torta que contenía aripiprazol como principio activo, se presionó lentamente el tapón terminal para permitir que el agua, como medio de redispersión, fluyera hacia una cámara frontal durante aproximadamente 5 segundos. Sin agitar la jeringa en absoluto, se presionó el tapón terminal contra el extremo para expulsar la suspensión de la jeringa.
Se midió la cantidad de fluido medicinal restante en la jeringa y se halló que era de aproximadamente 74 a 95 mg (aproximadamente 85 mg en promedio). La cantidad de fluido medicinal restante en los huecos del tapón y el ensamblaje frontal, es decir, el denominado espacio muerto de la salida, fue de aproximadamente 38 mg en promedio. Puesto que no se agitó la jeringa, quedaron en la jeringa aproximadamente 47 mg, que se obtuvieron restando 38 mg a los 85 mg. Sin embargo, se consideró que la jeringa precargada obtenida mediante este método era satisfactoria para realizar las funciones requeridas para la administración.
• Ejemplo 4
Se disolvieron o suspendieron individualmente los componentes mostrados a continuación en agua para preparar una dispersión que contenía los componentes en las siguientes cantidades por 1 ml de la dispersión final: 8,32 mg de carboximetilcelulosa, 4,16 mg de manitol, 0,74 mg de dihidrogenofosfato de sodio monohidratado y 208,0 mg de aripiprazol hidratado. Se ajustó el pH a aproximadamente 7 con hidróxido de sodio.
Se pulverizó preliminarmente esta suspensión con una homogeneizadora rotatoria de alta cizalladura (Clearmix, producida por M Technique Co., Ltd.) y después se pulverizó en húmedo repetidamente con una homogeneizadora de alta presión (producida por Niro) a 550 bar hasta un tamaño medio de partícula de 3 |im o menos para producir de ese modo una suspensión que contenía aproximadamente el 20% en masa de aripiprazol.
Se insertaron aproximadamente 2 ml de la suspensión preparada anteriormente (que contenía aproximadamente 400 mg de aripiprazol) en un recipiente de plástico moldeado con polietileno que tenía una superficie lateral interna inclinada con un ángulo de 2° y que tenía una superficie inferior con un grosor de 1 mm o menos, siendo el recipiente deformable para permitir la expulsión de un producto liofilizado a partir del mismo cuando se presionaba la superficie inferior desde el exterior. Se transfirió el recipiente que contenía la suspensión a un liofilizador y se liofilizó según el ciclo descrito a continuación para obtener una composición de torta. El contenido teórico de aripiprazol en la composición de torta fue de aproximadamente el 77% en masa. La composición de torta obtenida tenía un volumen aparente que era sustancialmente igual al volumen originalmente insertado, observándose únicamente un ligero aumento. Por tanto, el volumen aparente fue de aproximadamente 2.000 mm3.
(a) Tratamiento térmico: se congeló el producto manteniéndolo a aproximadamente -40°C durante al menos 3 horas.
(b) Secado primario: se continuó el secado primario durante al menos 24 horas a una temperatura de almacenamiento aumentada de aproximadamente -5°C bajo una presión de aproximadamente 20 Pa o menos.
Se retiró la composición de torta obtenida del recipiente de plástico presionando la superficie inferior del recipiente de plástico. La composición de torta se retiró fácilmente del recipiente mientras se conservaba su forma liofilizada en el interior del recipiente, sin la necesidad de usar otras partes móviles para expulsar la composición de torta del recipiente ni aplicar un agente de liberación a la superficie interna del recipiente.
• Ejemplos 5-1 a 5-3
Se preparó una suspensión que contenía aproximadamente el 30% en masa de aripiprazol de la misma manera que en el ejemplo 1. Se diluyó esta suspensión con agua purificada hasta obtener suspensiones que contenían aproximadamente el 10% en masa, el 20% en masa y el 30% en masa de aripiprazol. Se liofilizaron estas suspensiones de la misma manera que en el ejemplo 1 para obtener composiciones de torta. La tabla 2 muestra la facilidad de retirada de las composiciones de torta obtenidas de los recipientes.
Tabla 2
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Resultados y discusión
Se retiró cada una de las composiciones de torta que contenían aripiprazol obtenidas mediante liofilización en un recipiente de plástico del recipiente de plástico presionando la superficie inferior del recipiente de plástico. Todas las composiciones de torta obtenidas en los ejemplos 5-1 a 5-3 se retiraron fácilmente de los recipientes. Se midió la resistencia de las composiciones de torta obtenidas mediante liofilización usando un instrumento de pruebas universal Autograph AG-I (Shimadzu Corporation) de la misma manera que en el ejemplo 1. La composición de torta producida usando la suspensión que contenía aproximadamente el 10% en masa de aripiprazol preparada en el ejemplo 5-1 tenía una resistencia de aproximadamente 7 N. Incluso cuando el recipiente está configurado para permitir una retirada fácil, la composición de torta debe tener cierta resistencia.
• Ejemplo 6
Se produjo un recipiente tal como se describió en el ejemplo 1 usando polipropileno, y se produjo una composición de torta de la misma manera que en el ejemplo 1.
Se retiró la composición de torta obtenida mediante liofilización en el recipiente de plástico del recipiente de plástico presionando la superficie inferior del recipiente de plástico y se transfirió directamente a una jeringa. La composición de torta se retiró fácilmente del recipiente mientras se conservaba su forma liofilizada en el interior del recipiente, sin la necesidad de usar otras partes móviles para expulsar la composición de torta del recipiente ni aplicar un agente de liberación a la superficie interna del recipiente. La figura 11 muestra una fotografía de la composición de torta obtenida.
Se confirmó que la composición de torta obtenida tenía una porción elevada en la circunferencia de la superficie superior. La composición de torta obtenida estaba elevada 0,5 mm o más en la circunferencia de la superficie superior, aunque la forma era diferente a la de la composición de torta obtenida usando el recipiente de polietileno descrito anteriormente en el ejemplo 1.
Se encerró la composición de torta en una jeringa para producir una jeringa precargada (capacidad de la cámara en la que estaba encerrada la composición de torta: aproximadamente 3.500 mm3). El volumen aparente de la composición de torta era aproximadamente el 50% de la capacidad del recipiente de almacenamiento de la jeringa precargada (la capacidad de la cámara en la que estaba encerrada la composición de torta). La jeringa usada fue del tipo denominado de una única cámara, que solamente tiene un espacio para contener un agente medicinal. La composición de torta liofilizada se resuspendió fácilmente extrayendo agua como medio de redispersión en la jeringa durante la resuspensión.
• Ejemplo 7
Se obtuvo una suspensión que contenía aproximadamente el 30% en masa de aripiprazol de la misma manera que en el ejemplo 1. Se insertaron de aproximadamente 1,5 ml a aproximadamente 1,7 ml de esta suspensión en un recipiente de plástico moldeado con polietileno y se liofilizó para obtener una composición de torta. La composición de torta obtenida pesaba aproximadamente 600 mg. Se colocó esta composición de torta sobre un tamiz con aberturas de 2 mm y un diámetro de 80 mm y se cubrió con una tapa 22 mm por encima del tamiz. Se fijó el tamiz en un dispositivo Bioshaker V-BR-36 producido por TAITEC Co., Ltd., y se agitó a 300 rpm durante 10 minutos. La cantidad de polvo que pasó a través de las aberturas del tamiz fue de aproximadamente 1 a 9 mg.
Resultados y discusión
Los resultados del ejemplo 7 mostraron que, a pesar de producirse mediante liofilización, esta composición de torta no era frágil y era menos probable que se rompiera y generara polvo fino debido a impactos durante el transporte, etc. En general, las composiciones de torta liofilizadas son frágiles y, a menudo, se rompen debido a fuertes impactos tal como en la prueba anterior. Si se genera polvo fino a partir de esta preparación farmacéutica, puede entrar en contacto con la silicona en la superficie A interna en la figura 1 y aumentar de ese modo el tamaño de partícula, etc. Además, la generación de polvo fino daría lugar a un aspecto indeseable. Los resultados anteriores mostraron que este método de producción puede producir una composición de torta cuya superficie no es frágil y a partir de la cual es improbable que se genere polvo fino.
• Ejemplos 8-1 a 8-3
Se obtuvo una suspensión que contenía aproximadamente el 30% de aripiprazol de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se usó sacarosa en lugar de manitol. Se diluyó la suspensión con agua purificada de la misma manera que en el ejemplo 5 hasta obtener suspensiones que contenían aproximadamente el 10% en masa, el 20% en masa y el 30% en masa de aripiprazol. Se liofilizaron las suspensiones usando recipientes de plástico. Al igual que en el ejemplo 1, sin la necesidad de usar otras partes móviles para expulsar la composición de torta del recipiente ni aplicar un agente de liberación a la superficie interna del recipiente, cada composición de torta se retiró fácilmente del recipiente mientras se conservaba su forma liofilizada en el interior del recipiente. La tabla 3 muestra la facilidad de retirada de las composiciones de torta obtenidas de los recipientes.
Tabla 3
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Resultados y discusión
Incluso cuando se usó manitol en lugar de sacarosa, la composición de torta producida usando una suspensión que contenía aproximadamente el 10% en masa de aripiprazol tenía una resistencia de aproximadamente 11 N.
• Ejemplos comparativos 1-1 a 1-9
Se preparó una suspensión que contenía aproximadamente el 30% en masa de aripiprazol con un tamaño medio de partícula de 2,2 |im de la misma manera que en el ejemplo 1. En las jeringas producidas aplicando emulsiones de aceite de silicona de diversas concentraciones preparadas en el ejemplo 2 y secando, se ajustó un tapón central con un diámetro exterior ligeramente mayor que el diámetro interno de la jeringa usando el método de capuchón hermético. Se insertaron aproximadamente 1,5 ml de la suspensión en el espacio por encima del tapón central y se liofilizó como tal dentro de la jeringa. Después de la liofilización, se ajustó un tapón frontal usando el método de capuchón hermético. Después de la liofilización, se almacenaron las jeringas a temperatura ambiente durante aproximadamente 1 mes y se midió la cantidad de aceite de silicona en la composición de torta de la misma manera que en el ejemplo 2. En cada una de las jeringas que contenían la composición de torta, la composición de torta se adhirió al tubo de jeringa y no había espacio entre la pared interna de la jeringa y la composición de torta.
La tabla 4 muestra el tamaño medio de partícula de aripiprazol antes de la liofilización, la concentración de aceite de silicona aplicado a la jeringa, la cantidad de aceite de silicona en la jeringa, la cantidad de aceite de silicona después del almacenamiento durante 1 mes de la jeringa que contiene la composición de torta a temperatura ambiente y de la resuspensión de la composición de torta, y el tamaño medio de partícula de aripiprazol después de la resuspensión. Tabla 4
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Resultados y discusión
Los resultados mostrados en la tabla 4 indican que cuanto mayor es la concentración de la emulsión de aceite de silicona aplicada a la jeringa, mayor es el contenido de aceite de silicona de la composición de torta; y cuanto mayor es la concentración de aceite de silicona aplicado a la jeringa, mayor es el cambio del tamaño medio de partícula. En comparación con una preparación de jeringa precargada usando la composición de torta obtenida mediante liofilización en un recipiente de almacenamiento diferente al descrito en el ejemplo 2, se obtuvieron resultados diferentes incluso a la misma concentración de emulsión de aceite de silicona aplicada.
Incluso cuando la concentración de aceite de silicona en la emulsión aplicada fue del 0%, se detectó aceite de silicona en la composición de torta. Esto fue probablemente porque el aceite de silicona originalmente contenido en el tapón se había transferido a la composición de torta.
Cuando se midieron partículas aglomeradas bajo irradiación con ultrasonidos, el tamaño de las partículas sueltas cambia. Cuando se midió el tamaño de partícula bajo irradiación con ultrasonidos en este ejemplo comparativo, se observó una reducción del tamaño de partícula. Este resultado indica que, según el método que comprende la liofilización en una jeringa, el aceite de silicona da lugar a aglomeración.
• Ejemplos comparativos 2-1 a 2-12
Se prepararon individualmente suspensiones que contenían aproximadamente el 20% en masa de aripiprazol con un tamaño medio de partícula de 2,0 |im y 2,4 |im de la misma manera que en el ejemplo 4. En jeringas producidas aplicando las emulsiones de aceite de silicona de diversas concentraciones preparadas en el ejemplo 2, se ajustó un tapón central con un diámetro exterior ligeramente mayor que el diámetro interno de la jeringa usando el método de capuchón hermético. Se insertaron aproximadamente 2 ml de la suspensión en el espacio por encima del tapón central y se liofilizó como tal dentro de la jeringa. En cada una de las jeringas que contenían la composición de torta, la composición de torta se adhirió al tubo de jeringa y no había espacio entre la pared interna de la jeringa y la composición de torta.
Después de la liofilización, se almacenaron las jeringas a temperatura ambiente durante 1 mes, 2 meses y 3 meses. Después del almacenamiento, se resuspendió la composición de torta dentro de las jeringas en aproximadamente 2 ml de agua y se midió el tamaño medio de partícula de la misma manera que en el ejemplo 2. La tabla 5 muestra la concentración de aceite de silicona aplicado a la jeringa, el tamaño medio de partícula de aripiprazol antes de la liofilización y el tamaño medio de partícula de aripiprazol después del almacenamiento a temperatura ambiente durante 1 mes, 2 meses y 3 meses y de la resuspensión.
Tabla 5
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Resultados y discusión
Tal como se muestra en la tabla 5, los resultados indican que cuanto mayor es la concentración de la emulsión de aceite de silicona aplicada a la jeringa, mayor es el cambio del tamaño de partícula. Al igual que en el ejemplo comparativo 1, incluso con el uso de una suspensión que contenía aproximadamente el 20% en masa de aripiprazol, si se resuspendía la composición de torta obtenida mediante liofilización dentro de una jeringa como tal, se observaban cambios del tamaño medio de partícula de aripiprazol.
• Ejemplo comparativo 3
Se preparó una suspensión que contenía aproximadamente el 30% en masa de aripiprazol de la misma manera que en el ejemplo 1. En una jeringa producida aplicando una emulsión de aceite de silicona al 5% en masa de la misma manera que en el ejemplo 2, se ajustó un tapón central con un diámetro exterior ligeramente mayor que el diámetro interno de la jeringa usando el método de capuchón hermético. Se insertaron aproximadamente 1,5 ml de la suspensión en el espacio por encima del tapón central y se transfirió la jeringa a un liofilizador. Se liofilizó la suspensión según el ciclo descrito a continuación para preparar una jeringa en la que estaba encerrada la composición de torta. En la jeringa que contenía la composición de torta, la composición de torta se adhirió al tubo de jeringa y no había espacio entre la pared interna de la jeringa y la composición de torta.
(a) Tratamiento térmico: se congeló el producto manteniéndolo a aproximadamente -40°C durante aproximadamente 3 horas.
(b) Secado primario: se continuó el secado primario durante al menos 24 horas a una temperatura de almacenamiento aumentada de aproximadamente -5°C bajo una presión de aproximadamente 20 Pa o menos.
Se ajustó un tapón frontal por encima de la composición de torta dentro de la jeringa obtenida (en el lado de la aguja, en la posición de tapón 3 frontal mostrado en la figura 1) usando el método de capuchón hermético. Se insertaron aproximadamente 1,7 ml de agua como medio de redispersión en la cámara B, que está definida por el tapón central y el tapón terminal de la jeringa precargada. Se ajustó el tapón terminal usando el método de capuchón hermético. Se incorporó un ensamblaje frontal en la porción de expulsión de la punta de jeringa. Se presionó lentamente el tapón terminal para permitir que el agua como medio de redispersión fluyera hacia una cámara frontal durante aproximadamente 5 segundos. Sin agitar la jeringa en absoluto, se presionó el tapón terminal contra el extremo para expulsar el fluido medicinal de la jeringa. Se midió la cantidad de fluido medicinal restante en la jeringa y se halló que era de aproximadamente 159 mg.
Resultados y discusión
En general, una preparación de jeringa precargada de doble cámara se prepara liofilizándola dentro de una jeringa tal como se describió en el ejemplo comparativo 3. De manera similar a lo anterior, después de dejar que el agua fluyera hacia una cámara frontal durante un periodo de aproximadamente 5 segundos, se expulsó un fluido medicinal sin agitar la jeringa en absoluto. Se midió la cantidad de fluido medicinal restante y se halló que era de aproximadamente 159 mg, es decir, una cantidad muy grande. Por tanto, los resultados muestran que, en comparación con el método del ejemplo 3, en el que quedaban aproximadamente 85 mg de fluido medicinal, el método general descrito en el ejemplo comparativo 3 mostró una escasa redispersabilidad.
Lista de signos de referencia
A: Cámara
B: Cámara
1: Jeringa de doble cámara
2: Tubo de jeringa
3: Tapón frontal
4: Tapón central
5: Tapón terminal
6: Punta
7: Abertura
8: Composición de torta
9: Líquido de inyección
10: Silicona
11: Derivación
12: Ensamblaje frontal
13: Aguja hipodérmica
14: Émbolo
15: Suspensión
a: Ángulo
a': Ángulo
L: Longitud desde el punto superior elevado hasta la superficie superior 16: Recipiente
17: Abertura
18: Superficie inferior
19: Armazón exterior

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Dispositivo médico que contiene una composición de torta liofilizada preparada independientemente que comprende aripiprazol como principio activo en un recipiente de almacenamiento cuya pared interna está tratada con silicona, en el que hay un espacio entre la pared interna del recipiente de almacenamiento y la composición de torta.
2. Dispositivo médico que contiene la composición de torta según la reivindicación 1, en el que la composición de torta es una composición de torta que se liofilizó en un recipiente independiente del recipiente de almacenamiento.
3. Dispositivo médico que contiene la composición de torta según la reivindicación 1 ó 2, en el que el volumen aparente de la composición de torta representa del 30 al 99% del volumen del recipiente de almacenamiento.
4. Dispositivo médico que contiene la composición de torta según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el recipiente es cilíndrico y la composición de torta tiene una forma cilíndrica.
5. Dispositivo médico que contiene la composición de torta según la reivindicación 4, en el que una superficie superior de la composición de torta cilíndrica está elevada.
6. Dispositivo médico que contiene la composición de torta según la reivindicación 4 ó 5, en el que una superficie lateral de la composición de torta cilíndrica está inclinada, siendo el ángulo de la inclinación de 0,1 a 10°.
7. Dispositivo médico que contiene la composición de torta según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el recipiente de almacenamiento tratado con silicona es un vial o una jeringa.
8. Dispositivo médico que contiene la composición de torta según la reivindicación 7, en el que la jeringa tiene múltiples cámaras y la composición de torta está contenida en al menos una cámara.
9. Dispositivo médico que contiene la composición de torta según la reivindicación 7, en el que la jeringa tiene una cámara (A) para contener la composición de torta y una cámara (B) para contener un líquido de inyección; la cámara (A) está dispuesta en el lado en el que está situada una aguja y la cámara (B) está dispuesta en el lado en el que está situado un émbolo; y
la composición de torta está contenida en la cámara (A) y
el líquido de inyección está contenido en la cámara (B).
10. Dispositivo médico que contiene la composición de torta según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que la composición de torta tiene una resistencia de 5 a 100 N.
11. Composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo y que tiene una resistencia de 5 a 100 N, en la que la composición de torta tiene una forma cilíndrica y una superficie lateral de la composición de torta cilíndrica está inclinada, siendo el ángulo de la inclinación de 0,1 a 10°.
12. Composición de torta según la reivindicación 11, en la que el porcentaje de aripiprazol en la composición de torta es del 60 al 95% en masa.
13. Composición de torta según la reivindicación 11 ó 12, en la que la cantidad de aripiprazol en la composición de torta es de 0,1 a 0,6 g.
14. Composición de torta según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, obtenida mediante la liofilización de 0,25 a 12 g de una suspensión que tiene un contenido sólido de aripiprazol del 5 al 45% en masa.
15. Composición de torta según la reivindicación 11, en la que una superficie superior de la composición de torta cilíndrica está elevada.
16. Composición de torta según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15, en la que la composición de torta se usa para colocarse en un dispositivo médico.
17. Composición de torta según la reivindicación 16, en la que la composición de torta es una masa que se liofilizó en un recipiente independiente de un recipiente de almacenamiento en el dispositivo médico.
18. Método para producir un dispositivo médico que contiene una composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo, comprendiendo el método
una etapa de encerrar una composición de torta liofilizada preparada independientemente que comprende aripiprazol como principio activo en un recipiente de almacenamiento cuya pared interna está tratada con silicona, en el que hay un espacio entre la pared interna del recipiente de almacenamiento y la composición de torta.
Método para producir el dispositivo médico según la reivindicación 18, en el que el recipiente de almacenamiento tratado con silicona es un vial o una jeringa.
Método para producir el dispositivo médico que contiene la composición de torta según la reivindicación 19, en el que la jeringa tiene múltiples cámaras y la composición de torta está contenida en al menos una cámara. Método para producir el dispositivo médico que contiene la composición de torta según la reivindicación 20, en el que la jeringa tiene una cámara (A) para contener la composición de torta y una cámara (B) para contener un líquido de inyección;
la cámara (A) está dispuesta en el lado en el que está situada una aguja y la cámara (B) está dispuesta en el lado en el que está situado un émbolo; y
la composición de torta está contenida en la cámara (A) y
el líquido de inyección está contenido en la cámara (B).
Método para producir una composición de torta que comprende aripiprazol como principio activo y que tiene una resistencia de 5 a 100 N, comprendiendo el método
una etapa de liofilizar una suspensión que comprende aripiprazol como principio activo, en el que la composición de torta tiene una forma cilindrica y una superficie lateral de la composición de torta cilindrica está inclinada, siendo el ángulo de la inclinación de 0,1 a 10°.
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