KR102657046B1 - 이온 교환 물질을 갖춘 주사기 조립체 - Google Patents

이온 교환 물질을 갖춘 주사기 조립체 Download PDF

Info

Publication number
KR102657046B1
KR102657046B1 KR1020207016235A KR20207016235A KR102657046B1 KR 102657046 B1 KR102657046 B1 KR 102657046B1 KR 1020207016235 A KR1020207016235 A KR 1020207016235A KR 20207016235 A KR20207016235 A KR 20207016235A KR 102657046 B1 KR102657046 B1 KR 102657046B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
ion exchange
syringe
acceptable solution
exchange material
Prior art date
Application number
KR1020207016235A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200089280A (ko
Inventor
조나스 프란손
Original Assignee
스위디쉬 오르펀 바이오비트럼 에이비 (피유비엘)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스위디쉬 오르펀 바이오비트럼 에이비 (피유비엘) filed Critical 스위디쉬 오르펀 바이오비트럼 에이비 (피유비엘)
Publication of KR20200089280A publication Critical patent/KR20200089280A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102657046B1 publication Critical patent/KR102657046B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/19—Syringes having more than one chamber, e.g. including a manifold coupling two parallelly aligned syringes through separate channels to a common discharge assembly
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2003—Accessories used in combination with means for transfer or mixing of fluids, e.g. for activating fluid flow, separating fluids, filtering fluid or venting
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2093—Containers having several compartments for products to be mixed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/28—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle
    • A61M5/284—Syringe ampoules or carpules, i.e. ampoules or carpules provided with a needle comprising means for injection of two or more media, e.g. by mixing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/3145—Filters incorporated in syringes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M5/32—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles
    • A61M5/329—Needles; Details of needles pertaining to their connection with syringe or hub; Accessories for bringing the needle into, or holding the needle on, the body; Devices for protection of needles characterised by features of the needle shaft
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J47/00—Ion-exchange processes in general; Apparatus therefor
    • B01J47/14—Controlling or regulating
    • B01J47/15—Controlling or regulating for obtaining a solution having a fixed pH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M5/00—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests
    • A61M5/178—Syringes
    • A61M5/31—Details
    • A61M2005/3128—Incorporating one-way valves, e.g. pressure-relief or non-return valves
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0205—Materials having antiseptic or antimicrobial properties, e.g. silver compounds, rubber with sterilising agent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0211—Ceramics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/19—Constructional features of carpules, syringes or blisters

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Fluid Mechanics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)

Abstract

배럴 및 플런저를 포함하는 사전 충전식 주사기가 개시되는 바, 상기 배럴은 배출구를 가지며, 비생리적 pH를 갖는 약학적 허용 용액을 담고 있고, 상기 주사기는 이온 교환 물질을 추가로 포함한다. 이온 교환 물질은 약학적 허용 용액이 배럴로부터 배출구를 통해 분출될 때 그 약학적 허용 용액과 접촉할 수 있게 하는 위치에 제공된다. 이온 교환 물질은, 허용 가능한 유통 기간을 보장할 수 있도록 보관할 수 있게 하는 약학적 허용 용액의 소정의 비생리적 pH로부터, 주사하는 중에 겪게 되는 불편함 및/또는 통증을 완화시킬 수 있게 하는 보다 생리적인 pH까지, 용액의 pH를 감소시킬 수 있다.

Description

이온 교환 물질을 갖춘 주사기 조립체
본 발명은 사전 충전식 주사기, 특히 약학적 허용 용액의 pH를 조정하기 위한 이온 교환 물질을 포함하는 사전 충전식 주사기; 바늘 유닛; 사전 충전식 주사기를 제조하는 방법; 약학적 허용 용액의 pH를 조정하기 위한 이온 교환 물질을 포함하는 주사기; 약학적 허용 용액의 비경구 투여 방법; 약학적 허용 용액의 비경구 투여와 관련된 통증을 예방, 회피, 또는 감소시키는 방법; 사전 충전식 바늘 유닛을 포함하는 부품 키트; 및 주사기 및 바늘 유닛을 포함하는 부품 키트에 관한 것이다.
미국 자가면역 관련 질환 협회(American Autoimmune Related Diseases Association)에 따르면, 미국에서만 약 5천만명이 자가면역 질환을 앓고 있다. 자가면역 질환은 정상 신체 부위에 대한 비정상적인 면역 반응으로부터 발생하는 상태로 정의되며, 이러한 상태로부터 고통받는 환자의 삶에 심하게 영향을 미칠 수 있다.
류마티스 관절염 등의 여러 자가면역 질환은 일반적으로는 피하로 투여되는 단백질계 약제를 사용하여 치료한다. 이러한 약제는 일반적으로 최소한 매일 투여해야 한다. 이러한 약제의 한 예는 류마티스 관절염 치료에 사용되는 Kineret®(아나킨라)이다. 이러한 약제의 피하 투여와 관련된 한 가지 일반적인 문제점은 투여가 환자의 주사 부위에서의 불편감, 심지어 통증, 및/또는 피부 자극과 관련될 수 있다는 것이다. 주사 불편감이나 통증의 원인은 다양하고 복잡하다. 등장성(tonicity), pH, 완충제 유형, 및 완충제 강도와 같은 용액 특성은 주사 불편감에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다(예: 문헌[Fransson and Espander-Jansson, 1996; Laursen, 2006]). Kineret®(주사용 아나킨라)는 10 mM 시트르산 나트륨 완충제(pH 6 내지 7) 및 등장화제(tonicity agent)로서 염화나트륨(140 mM)과 함께 150 mg/ml로 제형화된다. 장기 보관 중의 아나킨라의 최적 안정성을 찾음으로써 pH 범위의 선택을 꾀하였다. 인간 체액은 전형적으로 pH가 7.4이어서, 이보다 낮은 비생리적 pH를 갖는 용액을 주사함으로 인해 환자의 불편감과 심지어 고통이 야기될 수 있다.
더 높은 비생리적 pH를 갖는 용액을 주사하는 것도 마찬가지로 불편감 또는 통증을 야기할 수 있다.
따라서, 오늘날 당업계에는 약제 주사와 관련된 통증을 피하거나 감소시키는 치료의 필요성이 존재하고 있다.
본 발명의 목적은 종래 기술의 문제점들 중 일부를 경감시키는 데 유용한 주사 기구를 제공하는 것이다.
본 개시내용에 따르면, 이 목적 및 다른 목적은 본원의 상이한 양태들에 정의된 바와 같은 발명에 의해 충족된다.
따라서, 제1 양태에 따르면, 배럴 및 플런저를 포함하는 사전 충전식 주사기(pre-filled syringe)가 제공되는 바, 상기 배럴은 용액이 배럴로부터 분출될 수 있는 배출구를 가지며, 비생리적 pH를 갖는 약학적 허용 용액을 담고 있다. 상기 주사기는 약학적 허용 용액이 배럴 내에 담긴 때에 이와 접촉하지 않도록 제공된 이온 교환 물질을 추가로 포함하며, 상기 이온 교환 물질은 상기 약학적 허용 용액이 배럴로부터 배출구를 통해 분출될 때에 그 약학적 허용 용액과 접촉할 수 있게 하는 위치에 제공된다.
본 발명은 이온 교환 물질이 있는 사전 충전식 주사기를 사용함으로써 비생리적 pH를 갖는 약학적 허용 용액을 주사하는 동안 환자가 겪는 불편감 및/또는 통증이 감소되거나 심지어 제거될 수 있다는 것을 실현한 것에 기초한다. 이온 교환 물질은, 허용 유통 기간을 보장할 수 있도록 보관할 수 있게 하는 약학적 허용 용액의 제1 비생리적 pH로부터, 주사하는 중에 겪게 되는 불편함 및/또는 통증을 적어도 완화시킬 수 있게 하는 제2의 보다 생리적인 pH까지, 용액의 pH를 감소시킬 수 있다. 상기 제1 비생리적 pH는 3 내지 6.6의 범위이고/이거나 상기 제2 pH는 6.6 내지 8.0의 범위이다.
본원에 사용된 "사전 충전식 주사기"는 주사 바늘이 있거나 없으며 배럴 내에 약제 또는 약학적 허용 용액이, 선택적으로는 약제 또는 활성 성분이 담겨 있는 주사기를 의미하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따른 사전 충전식 주사기는 환자에게 주사될 용액을 담기 위한 배럴과, 배출구를 통해 주사될 용액을 분출시키기 위한 플런저를 포함한다. 주사기는 선택적으로는 배출구와 유체 연결되는 주사 바늘을 포함한다. 주사 바늘은 약제 또는 약학적 허용 용액을 예를 들어 피하, 근육내, 또는 정맥내 투여할 수 있도록 하기 위해 환자의 신체에 삽입시킬 수 있다. 사전 충전식 주사기가 바늘을 포함하지 않는 경우, 배럴은 바늘이 연결될 수 있는 연결부를 포함할 수 있다. 이러한 연결은 당업자에게 알려져 있다.
본원에서, "약학적 허용 용액(pharmaceutically acceptable solution)"이라는 용어는 약학적 목적으로 체내에 주사될 수 있는 용액을 의미한다. 이는 약제 용액(pharmaceutical solution)을 지칭하는 것일 수 있다. 상기 약학적 허용 용액은 단백질 약제 또는 펩티드 약제와 같은 약제와, 임의로 시트르산 완충제와 같은 완충 용액을 포함할 수 있다. 상기 약학적 허용 용액은 약제 용액 분야에서 일반적으로 사용되는 보조제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 보조제는 당업자에게 알려져 있다.
일부 실시예에서, 주사기는, 선택적으로, 배출구와 유체 연통되는 주사 바늘을 추가로 포함한다. 본원에 사용된 용어 "주사 바늘"은 환자의 조직 안으로 약제를 주사 또는 주입하는 데 사용하기에 적합한 임의의 바늘로 이해될 것으로 생각된다. 이러한 바늘은 당업자에게 알려져 있다.
"비생리적 pH"는 본 발명에 따르면 인체 내에서 가장 일반적인 pH 범위 밖의 pH로 이해된다. 생리적 pH는 일반적으로 7.4 부근, 예컨대 7.0 내지 7.8 범위의 pH로 표시된다. 단백질 약제 또는 펩티드 함유 용액과 같은 일부 약학적 허용 용액은, 대체로, 약학적 허용 용액에 비생리적 pH, 전형적으로는 산성 pH를 제공함으로써 이러한 용액 또는 약제의 유통 기간을 증가시킬 수 있도록 하기 위한 완충제를 포함한다. 상기 약학적 허용 용액은 전형적으로는 수용액이다. 이러한 약제 중 하나가 Kineret®(아나킨라)이다. Kineret®는 산성 pH를 갖는 시트르산 완충제에 유통 기간을 증가시키기 위해 제공된다. 환자에게 산성 용액을 주사하는 것은 전형적으로 환자의 통증 및/또는 불편감과 관련이 있다.
본 발명에 따른 "이온 교환 물질"은 약학적 허용 용액과 이온을 교환할 수 있는 물질이다. 바람직하게는, 이온 교환 물질은 이 이온 교환 물질과 접촉하는 약학적 허용 용액의 pH를 높일 수 있도록 약학적 허용 용액과 H+ 양이온을 교환시킬 수 있다. 예를 들어, 이온 교환 물질은 약학적 허용 용액의 pH를 높일 수 있도록 약학적 허용 용액으로부터의 하이드로늄 또는 수소 이온을 이온 교환 물질로부터의 나트륨 이온 또는 칼슘 이온과 같은 다른 양이온으로 교환시킬 수 있다. 이온 교환 물질은 전형적인 예로는 다공성 유기 또는 무기 물질과 같은 다공성 고체 물질, 예를 들어 제올라이트이다. 특히, 본 발명자는 상대 이온(counter-ion)으로서 Ca2+, Na+, 또는 H+를 갖는 제올라이트 물질이 약학적 허용 용액의 바람직한 pH 변화를 일으킬 수 있음을 발견하였다.
이온 교환 물질은 주사기 내에 제공되되, 약학적 허용 용액과 주사 직전까지 접촉하지 않도록 하는 위치에 제공된다. 이온 교환 물질은 약학적 허용 용액이 배럴로부터 배출구를 통해 분출될 때 그 약학적 허용 용액과 접촉할 수 있는 위치에, 즉 주사기 조작자(예를 들어, 환자 또는 의술 훈련을 받은 자)가 플런저를 배럴 아래로 가압한 때에 약학적 허용 용액이 주사기로부터 분출되기 전에 이온 교환 물질과 접촉하도록 하는 위치에, 제공된다. 일부 실시예에서, 이온 교환 물질은 배럴로부터 분출 경로를 따르는 소정의 위치에 제공된다.
약학적 허용 용액은 주사기 내의 이온 교환 물질의 상류측에 제공되는 것이 바람직하다. 이온 교환 물질은 조작자가 주사기로부터 약학적 허용 용액을 분출시키는 데 걸리는 시간 동안 pH를 조정할 수 있어야 하며, 이 시간은 전형적인 예로는 10 내지 120초의 범위, 예컨대 15 내지 100초의 범위, 예를 들어 20 내지 60초 범위이다.
"접촉"이라는 용어는 이온 교환 물질과 약학적 허용 용액 사이의 물리적 접촉을 의미한다. 바람직하게는, 이온 교환 물질은 다공성 물질이다. 따라서, 예를 들어, 이는 약학적 허용 용액이 그 다공성 물질을 통해 흐르게 하여, 약학적 허용 용액이 그 다공성 이온 교환 물질을 통해 유동할 때 약학적 허용 용액과 그 이온 교환 물질 간의 접촉을 제공한다. 일부 실시예에서는, 약학적 허용 용액과 이온 교환 물질 간의 물리적 접촉이 제공되도록 하는 방식으로 약학적 허용 용액이 이온 교환 물질 옆으로 흐르게 하는 접촉이 제공될 수도 있다.
본 발명의 이점은 환자에게 주사하기 직전에 pH를 생리적 pH로 조정함으로써, 용액을 비생리적 pH에서 보관하고 그 용액을 생리적 pH의 환자에게 주사함으로써 얻어지는 이점들이 조합될 수 있다는 것이다. 이와 같이, 약학적 허용 용액을 주사기 내에 또는 주사기의 차후 충전을 위한 별도의 용기에 약학적 허용 용액의 유통 기간을 증가시키기 위한 낮은 pH로 보관할 수 있게 하며 또한 약학적 허용 용액을, 비생리적 pH를 갖는 용액의 주사와 관련된 불편감/통증을 완화시킬 수 있는 조정된 pH로, 주사할 수 있게 하는 투여 수단이 제공된다. 따라서, 본 발명에 따른 사전 충전식 주사기는 약학적 허용 용액의 품질 저하 없이 사용 전까지 보관될 수 있다.
사전 충전식 주사기는 2 내지 30℃의 온도, 예컨대 약 2 내지 15℃의 온도, 예를 들어 약 2 내지 8℃의 온도에서, 적어도 1주; 2주; 3주; 4주; 5주; 6주; 8주, 16주, 20주, 25주, 30주, 35주, 40주, 45주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 도는 그 이상, 예컨대 1년 내지 5년 동안, 그 안에 담긴 의약품 유의적인 품질 저하 없이 보관될 수 있다.사전 충전식 주사기는 또한 10℃ 이상의 온도에서, 예를 들어 10 내지 30℃에서, 예를 들어 15 내지 30℃에서 적어도 1주, 2주; 3주; 4주; 5주; 6주; 8주, 16주, 20주, 25주, 30주, 35주, 40주, 45주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월 또는 그 이상, 예컨대 1 내지 5년 또는 2 내지 5년의 시간 동안 그 안에 담긴 의약품의 유의적인 품질 저하 없이 보관될 수 있다.
본 발명의 실시형태들에서, 이온 교환 물질은 용액과 접촉 시 그 용액의 pH를 제1 산성 pH로부터 이 제1 pH보다 높은 제2 pH로 조정하도록 구성된다. 제1 pH는 전형적으로는 약학적 허용 용액에 더 긴 유통 기간을 제공할 수 있도록 하기 위해 산성이다. 제2 pH는 바람직하게는 생리적 pH이거나, 또는 비생리적 용액의 주사와 관련된 통증이 적어도 완화되는 적어도 소정의 pH일 수 있다.
실시형태들에서, 제2 pH는 적어도 6.6, 예컨대 적어도 6.7, 바람직하게는 적어도 6.8, 더욱 바람직하게는 적어도 6.9이다. 용액의 pH를 인체의 생리적 pH에 더 가까운 더 높은 pH로 조정함으로써, 환자가 겪는 불편감 및/또는 통증이 완화될 수 있다.
실시형태들에서, 제1 비생리적 pH는 3 내지 6.6의 범위이고/이거나 제2 pH는 6.6 내지 8.0의 범위, 예컨대 7.0 내지 8.0의 범위, 바람직하게는 7.1 내지 8.0의 범위이다. 일 실시예에서, 약학적 허용 용액이 Kineret®인 경우, 제1 pH는 6.5일 수 있고, 제2 pH는 적어도 6.6, 또는 적어도 7.0, 예컨대 7.0 내지 8.0의 범위, 또는 7.1 내지 8.0의 범위일 수 있다. 더 높고 더 생리적인 pH에서는 낮은 pH를 갖는 용액의 주사와 관련된 통증이 완화된다.
일부 실시형태에서, 이온 교환 물질은 배럴로부터 분출 경로를 따르는 소정의 위치에 제공된다. 바람직하게는, 이온 교환 물질은 배럴의 배출구에 인접한 분출 경로를 따라 제공된다. 분출 경로는 약학적 허용 용액이 배럴로부터 분출되는 동안 취하는 경로로 정의된다. 이온 교환 물질이 분출 경로에 제공되는 경우, 용액은 주사기로부터 배출구를 통해 분출되는 동안 필히 이온 교환 물질과 접촉한다. 이온 교환 물질은 플런저가 배럴 아래로 가압되기 전까지는 용액과 접촉하지 않도록 하여 분출 경로를 따라 제공되는 것이 바람직하다.
용액이 이온 교환 재료와 조기에, 즉 조작자가 플런저를 배럴 아래로 누르기 전에는, 접촉하지 않도록 하는 한 가지 방법은 약학적 허용 용액과 이온 교환 재료 사이의 위치에 분리기를 제공하는 것이다.
실시형태들에서, 사전 충전식 주사기는 배럴로부터 분출 경로를 따르는 소정 위치에 배치된 분리기를 포함하고, 약학적 허용 용액은 상기 분출 경로를 따라 상기 분리기의 상류측에 존재하며, 이온 교환 물질은 상기 분출 경로를 따라 분리기의 하류에 제공된다. 분리기는 제1 상태에서는 약학적 허용 용액이 이온 교환 물질과 접촉하는 것을 방지하고, 제2 상태에서는 약학적 허용 용액과 이온 교환 물질 간의 유체 연통을 허용하여, 예컨대 그들 사이의 접촉을 허용한다. 분리기는 조작자가 예를 들어 플런저를 배럴 아래로 가압함으로써 그 분리기를 비활성화시키기 전까지는 용액이 분리기를 실질적으로 통과할 수 없도록 구성되어야 한다. 분리기는 플런저가 배럴 아래로 가압될 때에 제2 상태로 들어갈 수 있는 것이 바람직하다. 그런 다음 플런저는 용액을 압축하여 분리기에 압력을 가한다. 압력이 임계 수준에 도달할 때, 분리기는 제2 상태로 들어가서 용액이 이온 교환 물질을 통과하고 그에 접촉하게 해서, pH가 조정되고서 용액이 주사기로부터 분출될 수 있도록 한다. 분리기의 한 예는 초소수성 막 또는 붕괴성 막(collapsible membrane)과 같은 압력 감응형 막이다. 배럴의 외부에서 작동될 수 있는 밸브, 바람직하게는 볼 밸브와 같은 다른 메커니즘도 또한 고려될 수 있다. 따라서 사전 충전식 주사기 조작자는 주입 직전에 밸브를 열 수 있다. 일부 실시예에서, 밸브는 특정 압력 임계값이 얻어진 후에만 약학적 허용 용액과 이온 교환 물질 간의 유체 연통을 제공하는 압력 감응형 밸브이다.
실시형태들에서, 분리기는 붕괴성 액체 불투과성 막, 초소수성 물질, 밸브, 댐퍼, 및 에어 포켓으로 이루어진 군에서 선택된다. 붕괴성 액체 불투과성 막은 용액에 대해 불투과성인 제1 상태와, 막이 붕괴되는 상태, 즉 액체 불투과성 막이 붕괴되어서 약학적 허용 용액을 이온 교환 물질과 유체 연통하게 하는 제2 상태를 취할 수 있다. 붕괴성 액체 불투과성 막의 붕괴는 배럴 내에서의 플런저의 작동으로 인해 막에 작용하는 증가된 압력에 의해 도입될 수 있다. 막이 임계 압력을 받게 되면 붕괴되게 된다.
초소수성 물질은 임계 압력을 받을 때까지는 수성 액체에 대해 불투과성일 수 있으며, 임계 압력을 받는 시점에서 수성 액체는 막을 관통하여 약학적 허용 용액과 막의 다른 측면에 제공된 이온 교환 물질 사이의 물리적 접촉이 이루어지게 할 수 있다.
댐퍼와 밸브는 당업자에게 알려져 있다. 댐퍼 및 밸브는 주사기 외부에서 조작자에 의해 작동될 수 있다.
배럴의 내부 형상에 맞는 백 또는 벌룬 내에 에어 포켓이 포함될 수 있다. 약학적 허용 용액으로부터의 압력이 임계값에 도달하면, 백 또는 벌룬이 파열되어, 용액이 약학적 허용 용액과 유체 연통되게 된다.
일부 실시형태에서, 이온 교환 물질은 약학적 허용 용액과 배출구 사이의 배럴 내에 제공된다. 이온 교환 물질은 바람직하게는 원형 단면의 주사기에 사용하기 위해 원통 또는 디스크의 형상을 가질 수 있다. 원통 또는 디스크의 직경은 일반적으로 원통 또는 디스크가 배럴의 내주와 일치하도록 선택된다. 바람직하게는, 원통 또는 디스크의 직경을 포함한 치수는 실질적으로 모든 약학적 허용 용액이 주사기에서 분출되는 동안 이온 교환 물질을 통과하도록 선택될 수 있다. 원통의 높이는 15 mm 미만, 예컨대 10 mm 미만, 예컨대 3 내지 10 mm 범위일 수 있다.
"원통"이라는 용어는 실질적으로 원통형인 물체도 나타내는 것으로 간주된다.
일부 실시형태에서, 주사기는 배출구와 유체 연통되게 장착된 주사 바늘을 포함한다.
본원에 개시된 실시형태들에서, 이온 교환 물질은 상기 바늘 내에 수용된다. 이온 교환 물질은 바늘의 내부 형상과 일치하도록 한 형상을 가질 수 있다. 이온 교환 물질은 이러한 형상을 달성하고/하거나 유지하기 위해 소결될 수 있다. 바람직하게는, 이온 교환 물질은 스파크 플라즈마 소결될 수 있다.
일부 실시예에서, 이온 교환 물질은 암형 루어 콘 캐뉼러 허브(luer cone cannula hub) 내에 수용된다. 이온 교환 물질은 암형 루어 캐뉼러 허브의 내부 형상과 일치하도록 한 형상을 가질 수 있다.
일부 실시형태에서, 이온 교환 물질은 제올라이트 물질을 포함한다. 이온 교환 물질로서 작용할 수 있는 수많은 제올라이트 물질들이 당업자에게 공지되어 있다. 제올라이트 물질은 미세 다공성 기공 시스템을 갖는다. 계층적 기공 시스템뿐만 아니라 메조포러스 및 미세다공성 기공 시스템들도 고려될 수 있다.
일부 실시형태에서, 제올라이트 물질은 Na+, H+ 및/또는 Ca2+와 같은 양이온이 장입되고 1.5 초과의 SiO2/Al2O3 몰비를 갖고/갖거나 총 제올라이트 중량의 10 중량% 미만의 Na2O 함량을 갖는 알루미노실리케이트 제올라이트 물질이다. 바람직하게는, 알루미노실리케이트 제올라이트 물질에는 Na+ 및/또는 Ca2+가 장입될 수 있다. 제올라이트 물질에는 하나 초과한 유형의 상대 이온이 장입될 수 있다. 본 개시내용에서, 제올라이트 물질은 양이온이 장입되는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 놀랍게도, Na+, H+ 및/또는 Ca2+ 이온, 바람직하게는 Na+ 및/또는 Ca2+가 장입된 제올라이트 물질을 사용하게 되면, 비생리적 pH를 갖는 약학적 허용 용액의 pH를, 주사로 인한 통증을 덜 유발하는 pH로 신속하게 조정할 수 있음을 발견하였다. 본 발명자들은 또한 1 초과, 예컨대 1.5 초과, 바람직하게는 1.5 내지 1000 범위, 예컨대 1.5 내지 100 범위의 SiO2/Al2O3 몰비가 특히 유리하다는 것을 발견하였다. 또한, 총 제올라이트 중량의 15 중량% 미만, 예컨대 총 제올라이트 중량의 10 중량% 미만의 제올라이트 물질 중의 나트륨 함량은 약학적 허용 용액의 pH의 신속한 조정을 제공한다는 점에서 유리하다는 것을 발견하였다. 특히, 본 발명자는 상대 이온으로서 Ca2+, Na+, 또는 H+를 갖는 제올라이트 물질이 약학적 허용 용액의 바람직한 pH 변화를 일으킬 수 있음을 발견하였다.
일부 실시형태에서, 이온 교환 물질은 메조포러스 실리카를 포함한다. 메조포러스 실리카는 메조포러스 이산화규소이다. 메조포러스 실리카는 이온 교환 특성을 향상시키기 위해 기능화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이온 교환 물질은 폴리스티렌 물질을 포함한다. 폴리스티렌 물질은 바람직하게는 약학적 허용 용액의 pH를 조정할 수 있도록 기능화될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이온 교환 물질은 메조포러스 실리카 및 폴리스티렌 물질로부터 선택된 물질을 포함한다.
약학적 허용 용액은 수용액일 수 있다.
일부 실시형태에서, 약학적 허용 용액은 시트르산 완충제와 같은 산성 완충 용액을 포함한다. 시트르산 완충제는 허용 유통 기간을 제공할 수 있도록 하기 위해 약학적 허용 용액의 pH를 낮출 수 있다. Kineret®와 같은 몇몇 약제 용액은 생리적 pH와 비교할 때 산성 환경에서 더 긴 유통 기간을 나타낸다.
일부 실시형태에서, 약학적 허용 용액은 단백질 약제 또는 펩티드 약제를 포함한다. 단백질 약제는 적어도 1종의 단백질을 활성 성분으로서 포함하는 약제로 일반적으로 이해되어야 한다. 펩티드 약제는 적어도 1종의 펩티드를 활성 성분으로서 포함하는 약제로 일반적으로 이해되어야 한다. 단백질 약제 및 펩티드 약제는 일반적으로 자가면역 질환의 치료에 사용된다. 단백질 약제 및 펩티드 약제는 생리적 pH에서 유통 기간이 짧을 수 있다. 따라서, 이들의 유통 기간을 증가시키기 위해서는 이들을 낮은 pH로 보관하는 것이 유리하다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 단백질 또는 펩티드 약제는 아나킨라와 같은 IL-1 수용체 길항제이다. IL-1 수용체 길항제, 특히 Kineret®(아나킨라)는 류마티스 관절염과 같은 자가면역 질환의 치료에 유용한 것으로 나타났다. Kineret®는 이의 유통 기간을 늘리기 위해 구연산 완충제 내에 제공된다. Kineret®의 pH는 약 6.5이다. 따라서, Kineret®의 피하 주사는 일반적으로 환자의 불편감 및/또는 통증과 관련이 있다. 본 발명의 사전 충전식 주사기의 한 가지 이점은 환자에게 주사하기 직전에 Kineret®의 pH를 높여서 이러한 불편감 및/또는 통증을 완화시킬 수 있다는 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 비생리적 pH를 갖는 약학적 허용 용액의 pH를 조정하는 방법이 제공되는 바, 본 방법은,
a) 약학적 허용 용액 및 이온 교환 물질을 포함하는 본 발명의 제1 양태에 따른 주사기를 제공하는 단계;
b) 약학적 허용 용액을 이온 교환 물질과 접촉시킴으로써 용액의 pH를 제1 산성 pH에서 제2 pH로 증가시키는 단계를 포함한다.
본 발명자들은, 본 발명의 이러한 양태의 방법을 사용함으로써, 사전 충전식 주사기의 유통 기간을 증가시키기 위해 약학적 허용 용액의 pH를 주사기 내에서 제1 pH로 유지시킬 수 있고, 약학적 허용 용액을 이온 교환 물질과 접촉시킴으로써, 약학적 허용 용액의 pH를 제2 pH로 증가시킬 수 있다는 것을 발견했다. Kineret®와 같은 약학적 허용 용액을 보관 중에 낮은 pH로 유지시킴으로써, 유통 기간을 여러 번 연장할 수 있다. 그러나, pH가 낮은 약학적 허용 용액을 환자에게 주사하는 것은 전형적으로 환자의 불편감 및/또는 통증과 관련이 있다. 본 발명의 제2 양태에 따른 방법은 용액의 pH를 주사 직전에 제2 pH까지 높아지게 한다. 제2 pH는 제1 pH보다 높으며, 제1 pH보다 생리적 pH에 더 가까워야 한다. 따라서, 산성 pH의 용액을 주사함으로 인해 유발되는 통증 및/또는 불편감과 관련된 문제들이 해소될 수 있다. 이와 동시에, 약학적 허용 용액을 제1 산성 pH로 보관하는 이점이 유지될 수 있다. 약학적 허용 용액이 주사기로부터 분출되기 직전에 약학적 허용 용액을 이온 교환 물질과 접촉시키는 단계가 수행될 수 있다. 이온 교환 물질은 조작자가 주사기로부터 약학적 허용 용액을 분출시키는 데 걸리는 시간 동안 pH를 조정할 수 있어야 하며, 이 시간은 전형적인 예로는 10 내지 120초의 범위, 예컨대 15 내지 100초의 범위, 예를 들어 20 내지 60초 범위이다. 일부 예에서는, 5 내지 15초가 소요될 수 있다.
이 방법을 수행하는 데 사용되는 주사기는 본 발명의 제1 양태에 개시된 주사기이다. 주사기는 본원에 개시된 실시형태들 중 어느 하나에 의해 정의될 수 있다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 단계 b)는 플런저를 주사기의 배럴 아래로 가압하는 단계를 추가로 포함한다. 플런저를 배럴 아래로 가압하는 것에 의해 약학적 허용 용액이 이온 교환 물질과 접촉하게 된다. 상기 단계 b)는 환자 자신에 의해, 또는 의사 또는 부모와 같은 다른 조작자에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 실시형태에서, 상기 방법은, c) 약학적 허용 용액을 주사기로부터 분출시키는 추가 단계를 포함한다.
플런저를 배럴 아래로 가압하게 되면 약학적 허용 용액이 주사기 배출구 쪽으로 밀려서 주사기로부터 분출된다.
또 다른 양태에서, 약학적 허용 용액을 이를 필요로 하는 환자에게 비경구 투여하는 방법이 제공되는 바, 이 방법은
a) 약학적 허용 용액 및 이온 교환 물질을 포함하는 본 발명에 따른 주사기를 제공하는 단계;
b) 예를 들어 플런저를 배럴 아래로 가압하여 상기 약학적 허용 용액을 상기 이온 교환 물질과 접촉시킴으로써, 상기 약학적 허용 용액의 pH가 제1 비생리적 pH로부터 제2 pH로 증가되도록 하는 단계;
c) 상기 약학적 허용 용액을 환자에게 주사 또는 주입하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 상기 단계 b)는 상기 이온 교환 물질을 상기 약학적 허용 용액과 접촉시키는 단계를 포함한다.
이 방법은 여러 가지 장점을 제공한다. 첫째, 약학적 허용 용액의 pH를 환자에게 주사 또는 주입하기 전에 비생리적 pH로부터 제2 생리적 pH로 증가시켜서, 비생리적 pH를 갖는 약학적 허용 용액의 주사와 관련된 불편감 및/또는 통증이 경감되도록 할 수 있다. 둘째, 약학적 허용 용액의 유통 기간을 늘일 수 있도록 약학적 허용 용액을 비생리적 pH에서 보관할 수 있게 한다.
용어 "비경구 투여"는 당업자에게 알려져 있다. 바람직하게는, 비경구 투여는 피하 주사이다. 비경구 투여는 또한 근육내 또는 정맥내일 수 있다.
본 방법은 바람직하게는 환자 자신이나, 의사 또는 그 밖의 다른 의학적으로 훈련된 사람에 의해 수행된다. 이 방법은 비생리적 pH를 갖는 용액을 신체에 주사할 때에 전형적으로 겪게 되는 불편감을 경감시킴으로써 자가 투여를 용이하게 하므로 환자에 의해 수행될 때 특히 유리할 수 있다. 불편감이 적으면 환자가 투여를 중단하려거나 심지어는 치료를 취소하려고 하는 자극을 덜 받을 수 있다.
용어 "주사"와 "주입"은 본 개시내용에서는 상호 교환 적으로 사용될 수 있다. 두 용어 모두 약학적 허용 용액을 환자의 신체에 도입시키는 것을 나타내는 것으로 의도되어 있다.
다른 양태에서, 환자의 비생리적 pH를 갖는 완충제를 포함하는 약학적 허용 용액의 비경구 투여와 관련된 통증의 예방, 회피, 또는 감소 방법이 제공되는 바, 이 방법은
a) 약학적 허용 용액 및 이온 교환 물질을 포함하는 청구항 1 내지 청구항 18 중 어느 한 항에 따른 주사기를 제공하는 단계;
b) 플런저를 배럴 아래로 가압하여 상기 약학적 허용 용액을 상기 이온 교환 물질과 접촉시킴으로써, 상기 약학적 허용 용액의 pH가 제1 비생리적 pH로부터 제2 pH로 증가되도록 하는 단계;
c) 상기 약학적 허용 용액을 환자에게 주사 또는 주입하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 사전 충전식 주사기를 제조 방법이 제공되는 바, 이 방법은
a) 내부 공간(interior volume)을 갖는 배럴 및 플런저를 구비한 주사기를 제공하는 단계;
b) 주사기에 이온 교환 물질을 제공하되 상기 배럴의 내부 공간과 유체 연통하지 않는 위치에 제공하는 단계;
c) 상기 배럴 내에 약학적 허용 용액을 배치하는 단계를 포함한다.
플런저 및 배럴을 포함하는 주사기는 당업자에게 공지되어 있다. 주사기는 배출구 및 선택적으로 바늘을 추가로 포함할 수 있다.
주사기에 이온 교환 물질을 제공하되 상기 배럴의 내부 공간과 유체 연통하지 않는 위치에 제공하는 상기 단계는 다수의 방법으로 달성될 수 있다. 일 실시예에서, 주사기의 배출구 근처의 주사기의 배럴 내에 이온 교환 물질을 제공하고 이온 교환 물질의 상류측의 배럴 내에 분리기를 배치함으로써 달성될 수 있다. 이온 교환 물질은 주사기의 내부 형상과 일치하도록 한 형상을 가질 수 있고, 배럴의 단면적의 적어도 일부를 채우는 플러그를 형성할 수 있다. 바람직하게는, 이온 교환 물질은 실질적으로 원통형인 형상을 갖는다. 또한, 분리기는 플런저가 배럴 아래로 가압되기 전까지는 유체가 이온 교환 물질과 접촉하는 것을 방지하도록 배치된다. 분리기는 전형적으로 배럴의 내부 형상과 일치하도록 한 형상을 가지며, 배럴의 단면적을 채우는 플러그를 형성하여, 당해 분리기에 의해 서로 밀봉된 2개의 격실을 형성한다. 바람직하게는, 제조 중에, 분리기가 약학적 허용 용액을 담도록 의도된 배럴의 부분 또는 격실로부터 이온 교환 물질을 밀봉시키기 위해 위치되기 전에, 이온 교환 물질이 배럴 내에 배열된다. 이온 교환 물질을 주사기 내에 배열하는 단계와 분리기를 주사기 내에 배열하는 단계는 당업자에게 공지된 통상적인 수단에 의해, 또는 수동으로, 또는 자동화 공정에서 수행될 수 있다.
이어서 약학적 허용 용액이 이온 교환 물질의 상류측의 배럴 내에 배치되고, 분리기가 제공된 경우에는, 분리기의 상부에 배치된다. 약학적 허용 용액은 사전 충전식 주사기의 조작자가 플런저를 배럴 아래로 가압하기 전까지는 이온 교환 물질과 접촉하지 않도록 배치된다.
일부 실시형태에서, 이온 교환 물질은 바늘 유닛 내에 수용되며, 상기 단계 b)에는 바늘 유닛을 배럴에 연결하는 단계가 포함된다. 바람직하게는, 이온 교환 물질은 바늘 유닛의 내부 형상과 일치하도록 한 형상을 가질 수 있다. 이온 교환 물질은 당업자에게 공지된 예컨대 수동 수단 또는 자동 수단과 같은 수단에 의해 바늘 내에 배치될 수 있다.
실시형태들에서, 이온 교환 물질은 미립자 제올라이트 물질이고, 상기 단계 b)는, b-i) 제올라이트 물질을 바늘 유닛의 바늘의 내부 형상과 일치하도록 한 형상으로 소결하는 단계, 및 b-ii) 소결된 제올라이트 물질을 바늘 내에 배치하는 단계를 포함한다. 제올라이트 물질을 특정 형상으로 소결하는 것은 당업자에게 알려져 있다.
일부 실시형태에서, 이온 교환 물질은 미립자 제올라이트 물질이고, 상기 단계 b)는, b-1) 제올라이트 물질을 배럴의 내부 형상과 일치하도록 한 형상으로 소결하는 단계, 및 b-ii) 소결된 제올라이트 물질을 배럴 내에 배치하는 단계를 포함한다.
소결된 제올라이트 물질의 형상이 배럴 및/또는 바늘의 내부 형상에 "일치"한다는 것은, 소결된 제올라이트 물질이 배럴 및/또는 바늘 안에 위치되어 본원에 개시된 바와 같은 이온 교환 물질로서 작용할 수 있도록 그 소결된 제올라이트 물질의 형상이 배럴 및/또는 바늘의 내부 형상과 일치한다는 것을 나타내도록 한 것이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 상기 방법은, b1) 배럴 내에 분리기를 제공하는 단계를 추가로 포함한다. 분리기는 바람직하게는 본 발명의 제1 양태와 관련하여 위에 개시된 분리기와 같은 분리기일 수 있다.
또 다른 양태에서, 배럴 및 플런저를 포함하는 주사기가 제공되는 바, 상기 배럴은 비생리적 pH를 갖는 약학적 허용 용액을 담도록 구성된 내부 공간을 가지며, 상기 주사기는 상기 약학적 허용 용액을 담도록 구성된 배럴의 내부 공간과 유체 연통하지 않도록 주사기 내에 제공된 이온 교환 물질을 추가로 포함하고, 상기 이온 교환 물질은, 사용 시, 상기 약학적 허용 용액이 상기 배럴로부터 분출될 때에 그 약학적 허용 용액과 접촉할 수 있게 하는 위치에 제공된다.
본 발명자들은, 배럴의 내부 공간과 유체 연통하지 않도록 한 이온 교환 물질을 포함하며 이 이온 교환 물질은 약학적 허용 용액이 배럴로부터 분출될 때에 그 약학적 허용 용액과 접촉할 수 있게 하는 위치에 제공되도록 구성된 주사기를 제공함으로써, 이 주사기를, 전술한 바와 같이, 약학적 허용 용액의 pH를 제1 비생리적 pH로부터 제2 생리적 pH로 조정하는 데 사용될 수 있다는 것을 실감하였다.상기 제1 pH는 3 내지 6.6의 범위이고/이거나 상기 제2 pH는 6.6 내지 8.0의 범위이다.
주사기는 배럴 내에 약학적 허용 용액을 담도록 구성된다. 주사기를 사용하여 환자에게 용액을 주사하기 전에, 주사기를 작동시키는 환자 또는 의사는 이온 교환 물질의 상류측에서 약학적 허용 용액을 배럴에 채운다. 플런저가 배럴 아래로 가압될 때, 약학적 허용 용액이 배럴의 하류측으로 가압되어서 이온 교환 물질과 접촉한다. 용액의 pH는 이온 교환 물질과 접촉할 때에 제1 비생리적 pH로부터 제2 생리적 pH로 조정될 수 있다.
실시형태들에서, 주사기는 본원에 설명된 분리기를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 주사기는 배럴의 배출구와 유체 연통되게 장착된 주사 바늘을 추가로 포함한다. 주사 바늘은 약학적 허용 용액을 환자에게, 예를 들어 피부 조직을 관통하여, 주사하는 데 사용하도록 구성된 임의의 바늘일 수 있다. 이러한 바늘은 당업자에게 알려져 있다. 일부 실시예에서, 이온 교환 물질은 바늘 내에 제공된다.
일부 실시형태에서, 이온 교환 물질은 본원에 기술된 바와 같이 약학적 허용 용액과 접촉 시 그 용액의 pH를 조정하도록 구성된다.
실시형태들에서, 약학적 허용 용액은 본원에 기술된 바와 같은 약학적 허용 용액이다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 다음을 포함하는 키트가 제공된다:
i) 배럴 및 플런저를 포함하는 사전 충전식 주사기로서, 상기 배럴은 배출구를 가지며, 비생리적 pH를 갖는 약학적 허용 용액을 담고 있는, 사전 충전식 주사기; 및
ii) 주사 바늘 및 이온 교환 물질을 포함하고, 배출구와 유체 연통되게 상기 사전 충전식 주사기에 장착되도록 구성되며 약학적 허용 용액이 주사 바늘을 통해 분출될 수 있게 구성된 바늘 유닛으로서, 상기 이온 교환 물질은 약학적 허용 용액이 바늘을 통해 분출될 때에 그 약학적 허용 용액이 접촉하도록 배열된, 바늘 유닛.
상기 키트는 부품 형태로 제공되며, 조작자가 주사 직전에 바늘 유닛을 사전 충전식 주사기에 부착시킴으로써 조립될 수 있다. 키트가 주사 직전에 조립되도록 구성되는 경우, 사전 충전식 주사기는 약학적 허용 용액이 너무 이르게 되는 것을 방지하기 위한 분리기가 필요하지 않다. 바늘 유닛이 주사기에 장착되자마자, 주사기는 그 안에 담긴 약학적 허용 용액을 주사하는 데 사용될 준비가 된다. 키트는 바람직하게는 환자 또는 의사에 의해 조립될 수 있다. 바늘 유닛은 바람직하게는 배럴의 배출구에서의 연결에 의해 주사기에 장착될 수 있으며, 상기 연결은 베이요넷 마운트 또는 나사산 나사 마운트와 같은 당업자에게 알려진 임의의 연결일 수 있다.
그러나, 일부 실시형태에서, 사전 충전식 주사기는 분리기를, 예컨대 본원에 기재된 바와 같은 분리기를, 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 이온 교환 물질은 본원에 기술된 바와 같이 약학적 허용 용액과 접촉 시 그 용액의 pH를 조정하도록 구성된다.
일부 실시형태에서, 약학적 허용 용액은 본원에 기재된 바와 같은 것이다.
또 다른 양태에서, 다음을 포함하는 키트가 제공된다:
i) 배럴 및 플런저를 포함하는 주사기로서, 상기 배럴은 비생리적 pH를 갖는 약학적 허용 용액을 담도록 구성된 내부 공간을 갖는, 사전 충전식 주사기; 및
ii) 본원에 정의된 바와 같은 바늘 유닛.
일부 실시형태에서, 사전 충전식 주사기는 본원에 기재된 바와 같은 분리기를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 주사 바늘 및 이온 교환 물질을 포함하며, 상기 주사 바늘 내에 이온 교환 물질이 수용된, 바늘 유닛이 제공된다.
상기 바늘 유닛은 바람직하게는 주사기와 유체 연통되게 장착되도록 구성되며, 그리고 상기 바늘 유닛은 약학적 허용 용액을 인간 또는 동물의 신체 내로 주사하도록 구성된 주사 바늘 및 이온 교환 물질을 추가로 포함하며, 과, 상기 이온 교환 물질은 주사 바늘 안에 수용된다.
바늘 유닛은 바람직하게는 사전 충전식 주사기에 장착되도록 구성된다. 이온 교환 물질은 주사 바늘 내에 수용되되 주사 바늘의 내부 형상과 일치되도록 하고 바늘의 단면적을 채우도록 하여 수용되는 것이 바람직하다.
일부 실시형태에서, 이온 교환 물질은 본원에 기술된 바와 같이 약학적 허용 용액과 접촉 시 그의 pH를 조정하도록 구성될 수 있다.
일부 실시형태에서, 이온 교환 물질은 본원에 기술된 바와 같은 제올라이트 물질일 수 있다.
본 발명은 청구범위에 기재된 특징들의 모든 가능한 조합에 관한 것이다.
전술한 특징들과 그 밖의 다른 특징들은 다음의 도면 및 상세한 설명에 의해 예시된다.
이하에서는 다음의 도면에 예시된 예시적인 실시형태들을 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다.
도 1a 및 도 1b는 각각 본 발명의 실시형태에 따른 사전 충전식 주사기를 개략적으로 도시한다.
도 2a 및 도 2b는 각각 본 발명의 실시형태에 따른 주사기를 포함하는 조립체를 개략적으로 도시한다.
도 3a 및 도 3b는 각각 본 발명의 다른 실시형태에 따른 주사기를 포함하는 조립체를 개략적으로 도시한다.
이하에서는, 본 발명의 현재의 바람직한 실시형태들이 도시되어 있는 첨부된 도면을 참조하여 이제는 본 발명을 더 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 많은 다른 형태로 구현될 수 있으며, 본원에 설명된 실시형태들에 한정되는 것으로 해석되지 않아야 하며, 오히려 이들 실시형태들은 철저함과 완전성을 위해 제공되는 것이며, 본 발명의 범위를 당업자에게 충분히 전달한다. 도면에 예시된 바와 같이, 층 및 영역의 크기는 예시를 위해 과장될 수 있어서, 본 발명의 실시형태의 개괄적인 구조를 설명하기 위해 제공되는 것이다. 동일한 요소에는 동일하게 번호가 매겨진다.
도 1a 내지 도 1b는 본 발명의 실시형태에 따른 사전 충전식 주사기(101)의 생각해 낼 수 있는 상이한 실시형태들의 개략도이다. 도 1a에 사전 충전식 주사기(101)가 실질적으로 원통형 인 배럴(103) 및 플런저(105)를 갖는 것으로 도시되어 있다. 이 실시형태의 사전 충전식 주사기에는 배럴(103)의 배출구(109)에 고정되는 주사 바늘(107)이 추가로 제공된다. 이 실시형태에서, 이온 교환 물질(111)은 배럴(103) 내에 수용되되, 플런저(105)와 배럴(103)의 배출구(109) 사이의 분출 경로에 제공된다. 이 실시형태에서, 이온 교환 물질(111)은 다공성 원통의 형상을 갖는다. 약학적 허용 용액(113)이 배럴(103) 내에 담긴다. 플런저(105)가 배럴(103) 아래로 가압되어 약학적 허용 용액(111)이 주사기(101)로부터 분출되기 전에는 약학적 허용 용액(113)이 이온 교환 물질(111)과 접촉하는 것을 방지하기 위해, 분리기(115), 예를 들어 압력-감응형 분리기도 또한 약학적 허용 용액(113)과 이온 교환 물질(111) 사이의 배럴(103) 내에 수용된다. 이온 교환 물질(111)은 약학적 허용 용액이 분출될 때 주사기 내에 유지되도록 배열된다.
이온 교환 물질(111)은 전형적인 예로는 배럴 내의 분리기(115)의 하류측에 제공된다. 이온 교환 물질(111)과 분리기(115)는 서로 인접할 수 있다. 이온 교환 물질(111)은 분리기(115)보다 질량이 클 수 있다. 분리기(115)는, 예를 들어 플런저(105)가 배럴(103) 아래로 가압되고/되거나 분리기가 비활성화되기 전까지는, 이 시점에서는 약학적 허용 용액(113)이 이온 교환 물질(111)과 접촉할 수 있게 됨, 약학적 허용 용액과 이온 교환 물질 사이의 조기 접촉을 방지하는 한은 어떤 형상 및 형태로도 구성할 수 있다.
실시형태들에서, 사전 충전식 주사기(101)는 주사 바늘(107)을 포함하지 않을 수 있다. 대신에, 사전 충전식 주사기(101)는 별도로 제공된 주사 바늘에 연결되도록 구성될 수 있다. 상기 연결은 바람직하게는 배출구(109)에서 제공될 수 있으며, 베이요넷 마운트 또는 나사산 나사 마운트와 같은 당업자에게 알려진 임의의 연결일 수 있다.
배럴(103) 내에 담긴 약학적 허용 용액(113)은 일반적으로 비경구 투여용이며, 비생리적 pH, 특히 산성 pH를 가질 수 있다. 용액(113)은 그 안에 함유된 단백질 약제 또는 펩티드 약제와 같은 임의의 약제 또는 활성 화합물을 포함한 용액(113)의 유효 기간을 증가시키기 위해 낮은 pH를 가질 수 있다. 사용 시, 의학적으로 훈련된 사람 또는 환자 자신일 수 있는 조작자는 플런저(105)를 배럴(103) 아래로 가압하여서 약학적 허용 용액(113)을 배럴(103)로부터 분출 경로를 따라 밀어내어 이온 교환 물질(111)과 접촉하도록 한다. 이온 교환 물질(111)은 제조자에 의해 선택되며, 약학적 허용 용액(113)의 pH가 보다 생리적인 pH(즉, 약 pH 7)로 조정되게 하기 위해 약학적 허용 용액의 pH를 원하는 대로 증가 또는 감소시킬 수 있도록 약학적 허용 용액(113)과 이온을 교환할 수 있다. 따라서, 이온 교환 물질(111)과 접촉할 때의 약학적 허용 용액(113)의 비생리적 pH는 보다 생리적 pH로 조정되어, 주사기(101)로부터 분출되어 환자에게 주사될 때의 약학적 허용 용액의 pH가 생리적 pH에 더 가까워지도록 한다.
도 1b는 실질적으로 원통형인 배럴(103) 및 플런저(105)를 갖는 것으로 도시된 사전 충전식 주사기(101)의 대안적 실시형태를 예시하고 있다. 이 실시형태의 사전 충전식 주사기(101)에는 배럴(103)의 배출구(109)에 고정되는 주사 바늘(107)이 추가로 제공된다. 이 실시형태에서, 이온 교환 물질(111)은 주사 바늘(107) 내에 수용된다. 이온 교환 물질은 약학적 허용 용액이 분출될 때 주사기 내에 유지되도록 배열된 물질로 제공된다. 주사기에는 배럴(103) 내에 담긴 약학적 허용 용액(113)이 추가로 제공된다. 약학적 허용 용액(113)이 바늘(107) 내의 이온 교환 물질(111)과 조기에 접촉하는 것은 분리기(115)가 못 하게 한다. 이 실시형태에서, 분리기를 생략할 수도 있다.
배럴 및 플런저를 포함하는 주사기는 당업자에게 잘 알려져 있다. 이온 교환 물질을 담을 수 있는 임의의 유형의 주사기가 본 발명의 범위 내에서 고려될 수 있다.
실시형태들에서, 약학적 허용 용액은 플런저가 분출 경로 방향으로 하류측으로 가압되기 전에는 이온 교환 물질과 접촉하지 않는다. 이를 달성하기 위해, 주사기는 분리기를 포함할 수 있다. 분리기는 약학적 허용 용액이 이온 교환 물질과 접촉하는 것을 방지하는 제1 상태와, 약학적 허용 용액이 분리기를 관통 또는 통과하여 유동해서 이온 교환 물질과 접촉하게 하는 제2 가압 상태를 가질 수 있다. 제2 가압 상태는 플런저가 하류측으로 가압되어 약학적 허용 용액이 배럴의 분출 경로를 따라 가압될 때에 도입될 수 있다. 분리기는 이온 교환 물질이 약학적 허용 용액의 pH가 조기에 조정되는 것을 방지한다.
실시형태들에서, 분리기는, 특정 압력 임계값이 초과된 후에만 약학적 허용 용액이 막을 통과할 수 있게 하는 액체 불투과성 막 또는 초소수성 막일 수 있다. 이 상태는 막의 붕괴에 의해 도입될 수 있다. 동일한 일반적인 원리 후에 작동하는 기타 압력 감응형 분리기, 예컨대 에어 포켓도 고려될 수 있다. 에어 포켓은 공기로 채워진 가방 또는 풍선일 수 있다. 백 또는 풍선은 내부 형상과 일치할 수 있으며, 배럴의 단면적을 채울 수 있으며 소정의 단면적을 채울 수 있다. 특정 압력 임계값을 얻은 후에는, 백 또는 벌룬이 터져서, 용액이 이온 교환 물질을 통과하는 유동을 하여 이온 교환 물질과 접촉하게 된다. 또한, 특정 압력 임계값이 얻어질 때까지 유체에 대해 불투과성인 소수성 물질과 같은 분리기 물질로 이온 교환 물질이 코팅되는 해결책도 고려된다. 상기 압력 임계값은 플런저가 배럴 아래로 가압될 때 얻어진다. 분리기는 또한 밸브 또는 댐퍼일 수 있으며, 이는 주사기의 외부에서 제어될 수 있다.
이온 교환 물질은 약학적 허용 용액에 대해 투과성인 것이 바람직하다. 이온 교환 물질은 또한 약학적으로 조정 가능한 용액의 pH를 접촉 시 조정할 수 있어야 한다. 이온 교환 물질은 바람직하게는 약학적 허용 용액의 pH를 제1 산성 pH로부터 이 제1 pH보다 높은 제2 pH로 조정할 수 있어야 한다. 실시형태들에서, 제2 pH는 적어도 6.6이다. 제1 산성 pH는 3 내지 6.6의 범위일 수 있고, 제2 pH는 적어도 6.6, 또는 적어도 7.0, 예컨대 7.0 내지 8.0의 범위 또는 7.1 내지 8.0의 범위이다.
pH 조정을 달성하기 위해, 이온 교환 물질에는 양이온, 예컨대 Na+, H+ 및/또는 Ca2+, 바람직하게는 Na+ 및/또는 Ca2+가 장입될 수 있다. 다른 양이온도 고려될 수 있다. 바람직하게는, 양이온은 +1 또는 +2의 원자가를 갖는다. pH 조정을 위한 메카니즘은 전형적인 예로는 이온 교환일 수 있으며, 이 메카니즘은 당업자에게 공지되어 있다. 요컨대, 이온 교환은 용액에 존재하는 H+ 이온이 이온 교환 물질에 의해서, 그 이온 교환 물질에 존재하는 Na+ 및/또는 Ca2+, 또는 기타 이온과 같은, 다른 양이온으로 교환될 수 있다는 원리에 기초한다. 따라서, 용액의 pH가 증가될 수 있다. 특히, 본 발명자는 상대 이온으로서 Ca2+, Na+, 또는 H+를 갖는 제올라이트 물질이 약학적 허용 용액의 바람직한 pH 변화를 일으킬 수 있음을 발견하였다.
약학적 허용 용액과 이온 교환 물질 사이의 접촉 지속 시간은 정상적인 사용 중에 플런저를 사용하여 주사기로부터 용액을 분출시키는 데 걸리는 시간에 해당할 수 있다. 이러한 접촉은 pH를 조정하기에 충분할 수 있다. Kineret®의 전형적인 주사 지속 시간은 10 내지 100초의 범위, 예컨대 10 내지 80초의 범위, 바람직하게는 20 내지 60초의 범위이다.
이온 교환 물질은 무기 다공성 물질과 같은 다공성 물질일 수 있다. 일부 실시형태에서, 이온 교환 물질은 제올라이트와 같은 알루미노실리케이트 물질일 수 있다.
제올라이트 물질은 전형적으로 1 초과, 예컨대 1.5 초과, 바람직하게는 1.5 내지 1000 범위의 실리카/알루미나 비율을 가질 수 있다. 이 비율은 또한 1.5 내지 800의 범위, 예컨대 1.5 내지 500의 범위일 수도 있다.
바람직하게는, 제올라이트 물질은 총 제올라이트 중량의 20 중량% 미만, 예컨대 15 중량% 미만, 바람직하게는 10 중량% 미만의 나트륨 함량을 갖는다.
제올라이트 물질은 본 발명의 실시형태들에서 미세다공성 제올라이트일 수 있다. 미세다공성이라는 용어는 제올라이트 물질의 기공 직경이 2 nm 미만임을 나타내는 것으로 간주된다. 메조포러스(기공 직경 2 nm 내지 50 nm) 및 미세다공성(기공 직경 50 nm 초과)과 같은 다른 기공 시스템도 고려될 수 있다.
Zeoflair, faujasite, Zeolite Y라는 이름으로 시판되는 제올라이트와 같은 다수의 상이한 제올라이트가 고려될 수 있다.
메조포러스 실리카와 같은 다른 이온 교환 물질도 고려될 수 있다. 메조포러스 실리카는, 선택적으로, 이온 교환 특성을 향상시키기 위해 기능화될 수 있다.
이온 교환 물질은 폴리스티렌 물질과 같은 중합체를 포함할 수 있다. 폴리스티렌 물질은 설폰산기, 예를 들어 나트륨 폴리스티렌 설포네이트 또는 폴리AMPS를 전형적으로 포함하는 강산성과 같은 산성일 수 있다. 폴리스티렌 물질은 또한 카르복실산기를 전형적으로 포함하는 약산성일 수도 있다.
일부 실시예에서, 염기성 폴리스티렌도 고려될 수 있다. 염기성 폴리스티렌은 4차 아미노기, 예를 들어 트리메틸암모늄기(예를 들어, 폴리APTAC)를 포함하는 폴리스티렌과 같은 강염기성 폴리스티렌일 수 있다. 폴리스티렌은 또한 1차, 2차 및/또는 3차를 특징으로 하는 아미노기, 예를 들어 폴리에틸렌 아민기를 전형적으로 포함하는 약염기성일 수도 있다.
이온 교환 물질이 주사기의 배럴에 수용되는 실시형태에서, 이온 교환 물질은 원통 형상, 예컨대 플러그 형상을 가질 수 있다. 원통의 직경은 전형적으로는 플러그가 배럴의 내주와 일치하고 배럴의 단면적을 채우도록 선택된다. 바람직하게는, 원통의 직경을 포함한 치수는 실질적으로 모든 약학적 허용 용액이 주사기에서 분출되는 동안 이온 교환 물질을 통과하도록 선택될 수 있다. 원통의 높이는 15 mm 미만, 예컨대 10 mm 미만, 예컨대 3 내지 10 mm 범위일 수 있다. 원통의 높이는 주사기 내의 약학적 허용 용액의 부피에 대략 비례하는 것이 바람직하다. 더 큰 부피의 약학적 허용 용액은 더 큰 높이를 갖는 원통을 필요로 할 수 있다.
이온 교환 물질 원통은 예를 들면 스파크 플라즈마 소결과 같은 소결에 의해 제조될 수 있다. 당업자에게 공지된 다른 소결 기술도 고려된다.
이온 교환 물질은 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF)와 같은 다공성 폴리머 매트릭스에 함유될 수 있다.
본 발명의 약학적 허용 용액은 시트르산 완충제와 같은 산성 완충제를 포함할 수 있다. 산성 완충제를 사용하는 이유는 산성 pH가 용액, 특히 용액에 함유된 약학적 활성제의 안정성을 향상시킬 수 있고 이러한 안정성 향상은 유통 기간을 늘리는 데 유용하기 때문이다. 투여 동안, 특히 피하 투여 동안, 산성 완충제를 포함하는 약학적 허용 용액은 자극 및 통증을 유발할 수 있다. 주사 직전에 용액의 pH를 조정함으로써, 환자가 겪게 되는 통증 및/또는 자극이 급격하게 감소될 수 있다. 그러나, 용액의 안정성은 종종 비생리적 pH를 갖는 완충 용액 중에 제공되는 것에 의존하기 때문에, 용액의 pH가 조기에 조정되지 않는 것이 중요하다. 도 1a 및 도 1b는 용액이 이온 교환 물질과 조기에 접촉하는 것을 방지할 수 있는 방법의 두 가지 예를 보여주고 있다.
약학적 허용 용액은 단백질 약제 또는 펩티드 약제와 같은 생물학적 약제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 단백질 약제는 아나킨라와 같은 IL-1 수용체 길항제(IL-1ra)일 수 있다. 아나킨라는 류마티스 관절염 치료에 사용되는 약제이며, 매일 피하 투여를 해야 하는 것이다. 유통 기간을 늘일 수 있도록 용액의 안정성을 증가시키기 위해 아나킨라는 산성 완충제 중에 제공될 수 있다. 그러나, 본 발명의 실시형태에 따른 약학적 허용 용액에 함유된 약제는 비단백질 약제, 예컨대 스테로이드와 같은 작은 유기 분자일 수 있는 것이 고려되기도 한다. 따라서, 본원에 기술된 주사기와 함께 사용하기 위한 약제 또는 약학적 활성제의 유형은, 비경구 투여에 적합한 액체 조성물로 제제화될 수 있다는 점과 (예를 들어 유통 기간의 안정성과 관련하여) 용액 중의 비생리적 pH에 의한 이점을 제외하고는, 특별히 제한되지 않는다.
따라서, 본 발명의 주사기는 비생리적 pH를 갖는 임의의 주사 가능 약제 용액과 함께 사용되도록 할 수 있다.
본 발명에 따른 사전 충전식 주사기는 배럴 및 플런저를 갖는 주사기에 이온 교환 물질을 배럴 내의 소정 위치에 제공하고 상기 배럴 내에 약학적 허용 용액을 배치함으로써 제조될 수 있다. 이온 교환 물질은 바람직하게는 이온 교환 물질 전의 주사기 내에 배치된다. 바람직하게는, 이온 교환 물질이 주사기 내에 배치된 다음, 배럴에 약학적 허용 용액을 채우기 전에 주사기를 멸균한다. 이온 교환 물질은 약학적 허용 용액의 하류측에 배치되어야 한다.
이온 교환 물질을 주사 바늘 내에 배치하는 것도 고려된다. 이온 교환 물질은 약학적 허용 용액이 주사기로부터 분출되기 전에 이온 교환 물질과 접촉하도록 하는 임의의 방식으로 주사기에 제공될 수 있다. 바람직하게는, 이온 교환 물질은 바늘의 내부 형상과 일치하는 형상으로 소결된다.
도 2a는 본 발명에 따른 키트의 개략도이다. 키트(200)는 사전 충전식 주사기(201) 및 바늘 유닛(212)("주사 바늘 유닛"이라고도 함)을 포함한다. 사전 충전식 주사기(201)는 배럴(203) 및 플런저(205)를 포함한다. 배럴(203) 안에는 약학적 허용 용액(213)이 담겨 있다. 약학적 허용 용액의 하류에는 이온 교환 물질이 제공된다. 배럴(203)은 약학적 허용 용액(213)이 분출될 수 있게 구성된 배출구(209)를 추가로 포함한다. 배출구(209)에는 바람직하게는 바늘 유닛(212)을 그 배출구(209)에 장착할 수 있게 하는 연결부가 제공된다. 배럴(203)은 약학적 허용 용액(213)과 이온 교환 물질(211) 사이에 분리기(215)를 추가로 포함한다.
바늘 유닛(212)은 주사 바늘(207)을 포함한다. 바늘 유닛(212)은 사전 충전식 주사기(201)에, 바람직하게는 배럴의 배출구(209)의 연결부에 장착되도록 구성된다. 이러한 연결부는 당업자에게 알려져 있으며, 나사산-나사 마운트(thread-screw mount) 및 베이요넷 마운트(bayonet mount)를 포함한다. 연결부는 배럴(203)과 바늘 유닛(212) 간의 유체 연결을 허용해야 한다.
도 2b는 본 발명에 따른 키트의 개략도이다. 키트(200')는 사전 충전식 주사기(201) 및 바늘 유닛(222)("주사 바늘 유닛"이라고도 함)을 포함한다. 사전 충전식 주사기는 배럴(203) 및 플런저(205)를 포함한다. 배럴(203) 안에는 약학적 허용 용액(213)이 담겨 있다. 배럴(203)은 약학적 허용 용액(213)이 분출될 수 있게 구성된 배출구(209)를 추가로 포함한다. 배출구(209)에는 바람직하게는 바늘 유닛(222)을 그 배출구(209)에 장착할 수 있게 하는 연결부가 제공된다. 배럴(203)은 배출구(209)와 약학적 허용 용액(213) 사이에 분리기(215)를 추가로 포함한다.
도 2b의 바늘 유닛(222)은 주사 바늘(207) 및 이온 교환 물질(221)을 포함한다. 바늘 유닛(222)은 사전 충전식 주사기(201)에, 바람직하게는 배럴의 배출구의 연결부에 장착되도록 구성된다. 이러한 연결부는 당업자에게 알려져 있으며, 나사산-나사 마운트 및 베이요넷 마운트를 포함한다. 연결부는 배럴(203)과 바늘 유닛(222) 간의 유체 연결을 허용해야 한다. 이온 교환 물질(221)은 약학적 허용 용액(213)이 바늘(207)을 통해 분출될 때 약학적 허용 용액(213)과 이온 교환 물질(221) 간의 접촉을 제공할 수 있도록 하기 위해 바늘(207) 내에 수용되는 것이 바람직하다. 이온 교환 물질(221)은 이온 교환 물질(221)과 약학적 허용 용액(213) 간의 접촉이 일어날 때 약학적 허용 용액(213)의 pH를 비생리적 pH로부터 생리적 pH로 조정할 수 있어야 한다.
사전 충전식 주사기 및 주사 바늘 유닛은, 선택적으로, 도 1 및 도 1b와 관련하여 논의된 요소들을 포함할 수 있다.
도 3a는 본 발명의 실시형태에 따른 또 다른 키트를 개략적으로 도시하고 있다. 키트(300)는 주사기(301) 및 주사 바늘 유닛(312)을 포함한다. 사전 충전식 주사기는 배럴(303) 및 플런저(305)를 포함한다. 배럴 내에는 이온 교환 물질(311)이 제공된다. 배럴(303)은 약학적 허용 용액(313)이 분출될 수 있게 구성된 배출구(309)를 추가로 포함한다. 배출구(309)에는 바람직하게는 바늘 유닛(312)을 그 배출구(309)에 장착할 수 있게 하는 연결부가 제공된다.
주사 바늘 유닛(312)은 주사 바늘(307)을 포함한다. 바늘 유닛(307)은 주사기(301)에, 바람직하게는 배럴의 배출구(309)의 연결부에 장착되도록 구성된다. 이러한 연결부는 당업자에게 알려져 있으며, 나사산-나사 마운트 및 베이요넷 마운트를 포함한다. 연결부는 배럴(303)과 바늘 유닛(307) 간의 유체 연결을 허용해야 한다.
키트는 조립되도록, 즉 주사 바늘 유닛(312)을 주사기(301)에 연결함으로써 조립되도록 구성되며, 약학적 허용 용액이 주사되기 직전에 배럴(303) 내에 제공되도록 구성된다.
도 3b는 본 발명의 실시형태에 따른 또 다른 키트를 개략적으로 도시하고 있다. 키트(300')는 사전 충전식 주사기(301) 및 주사 바늘 유닛(322)을 포함한다. 사전 충전식 주사기는 배럴(303) 및 플런저(305)를 포함한다. 배럴(203)은 배출구(309)를 추가로 포함한다. 배출구(309)에는 바람직하게는 바늘 유닛(322)을 그 배출구(309)에 장착할 수 있게 하는 연결부가 제공된다.
주사 바늘 유닛(322)은 바늘(307)과 이온 교환 물질(311)을 포함한다. 바늘 유닛(322)은 주사기(301)에, 바람직하게는 배럴(303)의 배출구(309)의 연결부에 장착되도록 구성된다. 이러한 연결부는 당업자에게 알려져 있으며, 나사산-나사 마운트 및 베이요넷 마운트를 포함한다. 연결부는 배럴(303)과 바늘 유닛(322) 간의 유체 연결을 허용해야 한다. 이온 교환 물질(321)은 약학적 허용 용액이 바늘(307)을 통해 분출될 때 약학적 허용 용액과 이온 교환 물질(321) 간의 접촉을 제공할 수 있도록 하기 위해 바늘(307) 내에 수용되는 것이 바람직하다. 이온 교환 물질(321)은 이온 교환 물질(311)과 약학적 허용 용액 간의 접촉이 일어날 때 약학적 허용 용액의 pH를 비생리적 pH로부터 생리적 pH로 조정할 수 있어야 한다.
키트는 주사 바늘 유닛(312)을 주사기(301)에 연결함으로써 조립되도록 구성되며, 약학적 허용 용액이 주사되기 직전에 배럴(303) 내에 제공되도록 구성된다.
본 발명은 다양한 예시적인 실시형태들을 참조하여 설명되었지만, 본 발명의 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변경이 이루어질 수 있으며 본 발명의 요소들에 대해 등가물이 대체될 수 있다는 것을 당업자들을 이해하게 될 것이다. 또한, 본 발명의 본질적인 범위를 벗어나지 않고 본 발명의 교시에 특정 상황 또는 재료를 적응시키기 위한 많은 수정이 이루어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명을 수행하기 위해 고려된 최상의 모드로서 개시된 특정 실시형태로 한정되지 않으며, 본 발명은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속하는 모든 실시형태들을 포함할 것으로 의도되어 있다.
또한, 개시된 실시형태들에 대한 변형들은 당업자가 청구된 본 발명을 실시할 때 도면과, 개시내용과, 첨부된 청구범위를 고찰함으로써 이해할 수 있고 실행할 수 있다. 청구범위에서, "포함하는"이라는 단어는 다른 요소 또는 단계를 배제하지 않으며, 부정 관사("a" 또는 "an")는 복수를 배제하지 않는다. 특정 수단들이 서로 다른 종속 청구항에 인용되어 있다는 단순한 사실은 이들 수단들의 조합이 유리하게 사용될 수 없다는 것을 나타내지 않는다.
실시예들
본 발명은 하기 비제한적인 실시예들에 의해 설명된다.
표 1은 본 발명을 예시하기 위해 수행된 실시예 1 내지 실시예 10의 실험 설정을 간략하게 요약한 것이다. 실험의 목적은 각기 다른 이온 교환 물질들과 접촉할 때의 약학적 허용 용액의 pH 변화를 조사하려는 것이었다.
표 2는 실시예 1 내지 실시예 10에서 조사된 각기 다른 제올라이트를 요약하고 있다.
실시예 1: pH 변화 측정
10 mM 시트르산 나트륨, 125 mM 염화나트륨, 0.1%(w/v) EDTA로 이루어진 완충제 수용액을 시험 용액으로 사용하였다. 용액을 실온에서 유리 비이커 내에 10 mL의 부분으로 분취하였다. 완충 용액의 pH는 pH 측정기로 6.50으로 측정되었다.
건조 제올라이트(알루미늄 실리케이트) 분말을 칭량하여 분취된 완충제에 첨가하여, 부드럽게 교반하여 혼합하였다. 제올라이트를 0.1 g/1mL 완충제와 동일한 양으로 첨가하였다. 5분 후의 결과적인 pH가 8.63으로 측정되었고, pH의 양의 변화는 2.13으로 기록되었다.
결론: 완충된 수용액의 pH는 제올라이트 분말과 혼합됨으로써 증가될 수 있다.
실시예 2: 각기 다른 제올라이트를 이용한 pH 변화 측정
10 mM 시트르산 나트륨, 125 mM 염화나트륨, 0.1%(w/v) EDTA로 이루어진 완충제 수용액을 시험 용액으로 사용하였다. 용액을 실온에서 유리 비이커들 내에 10 또는 4 mL의 부분들로 분취하였다. 완충 용액의 pH는 pH 측정기로 6.25로 측정되었다.
상이한 특성들을 갖는 건조 제올라이트 분말들을 칭량하여 분취된 완충제에 첨가하여, 부드럽게 교반하여 혼합하였다. 제올라이트를 0.1 g/1mL 완충제와 동일한 양으로 첨가하였다. 5분 후의 결과적인 pH가 측정되었고, pH의 변화가 기록되었다. 그 결과를 표 3에 나타낸다.
실시예 3: 시간 경과에 따른 pH 변화 및 상이한 농도의 이온 교환 물질
10 mM 시트르산 나트륨, 125 mM 염화나트륨, 0.1%(w/v) EDTA로 이루어진 완충제 수용액을 시험 용액으로 사용하였다. 용액을 실온에서 유리 비이커들 내에 1 mL의 부분들로 분취하였다. 완충 용액의 pH는 pH 측정기로 6.25로 측정되었다.
상이한 특성들을 갖는 건조 제올라이트 분말들을 칭량하여 분취된 완충제에 첨가하여, 부드럽게 교반하여 혼합하였다. 제올라이트는 표 2에 나타낸 바와 같이 다양한 양으로 첨가되었다. 5분 및 60분 후의 결과적인 pH가 측정되었고, pH의 변화가 기록되었다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.
pH 변화는 제올라이트 물질의 양과 서로 관련이 있다고 결론을 내렸다. 또한 5분 이내에 발생하는 pH 변화는 빠르다는 것을 알았다.
실시예 5: 아나킨라를 포함하는 용액의 시간 경과에 따른 pH 변화 및 상이한 농도의 이온 교환 물질
150 mg/ml 아나킨라, 10 mM 시트르산 나트륨, 125 mM 염화나트륨, 0.1%(w/v) EDTA로 이루어진 단백질 수용액을 시험 용액으로 사용하였다. 용액을 실온에서 유리 비이커들 내에 0.7 mL의 부분들로 분취하였다. 단백질 용액의 pH는 pH 측정기를 사용하여 6.30으로 측정되었다.
제올라이트 A의 건조 분말을 70 mg으로 칭량하여서 분취된 단백질 용액에 첨가하여, 부드럽게 교반하여 혼합하였다. 0.5, 1, 2, 3, 4, 및 5분 후의 결과적인 pH가 측정되었고, pH의 변화가 기록되었다. 그 결과를 표 5에 나타낸다.
단백질 용액에 있어서의 양의 pH 변화는 실시예 2에서 순수한 완충제로 관찰된 pH 변화와 유사하고, 양의 pH 변화는 빠르지만 시간과 상관관계가 있다는 결론을 내렸다.
실시예 6: 단백질 품질 측정
150 mg/ml 아나킨라, 10 mM 시트르산 나트륨, 125 mM 염화나트륨, 0.1%(w/v) EDTA로 이루어진 단백질 수용액을 시험 용액으로 사용하였다. 용액을 실온에서 폴리프로필렌 시험관에 0.7 mL의 부분들로 분취하였다. 단백질 용액의 pH는 pH 측정기로 6.25로 측정되었다.
상이한 특성을 갖는 제올라이트의 건조 분말들을 분취된 단백질 용액에 50 mg/0.7 mL의 농도로 첨가하고 25℃에서 2시간 동안 배양하였다. 한 분취의 단백질 용액을 대조군으로서 제올라이트 없이 배양하였다.
아나킨라의 단백질 품질 및 단백질 농도는 크기 배제 크로마토그래피(SEC) HPLC 및 280 nm에서의 흡광도에 의해 결정되었다.
SEC-HPLC 방법은 사내 표준 프로토콜에 따라 설정되었다. TSK-Gel G2000 SWXL 7.8 mm x 30 cm 컬럼을 사용하였다. 이동상(mobile phase)은 CSE 완충제이고, 주사 부피/농도는 100 μL/5 mg/mL이고, 파장은 280 nm이고, 유량은 0.5 mL/분이었다. 아나킨라의 나머지 단량체 함량은 백분율로 제공된다.
그 결과를 표 6에 나타낸다.
아나킨라 약제의 품질 및 농도는 제올라이트의 영향을 받지 않는다고 결론을 내렸다.
실시예 7: 이온 교환 물질을 포함하는 주사기 내에서 pH 조정
150 mg/ml 아나킨라, 10 mM 시트르산 나트륨, 125 mM 염화나트륨, 0.1%(w/v) EDTA로 이루어진 단백질 수용액을 시험 용액으로 사용하였다. 용액을 스테인레스강 바늘이 부착된 실리콘화 유리 1 mL 사전 충전 가능 주사기에서 0.7 mL의 부분들로 분취하였다. 주사기의 개방 단부에 부틸 고무 플런저를 장착함으로써 주사기를 폐쇄시켰다. 조립은 실온에서 수행되었다. 단백질 용액의 pH는 pH 측정기로 6.34로 측정되었다.
건조 제올라이트 F 분말을 칭량하여, 분취된 단백질 용액에 70 mg/0.7 mL의 농도로 첨가하고, 25℃에서 3시간 동안 배양하였다. 주사기로부터 분출된 단백질 용액의 pH를 기록하고 pH 변화를 기록하였다(표 7 참조).
따라서, 제올라이트를 담고 있는 주사기로부터 단백질 용액을 분출시키면 단백질 용액의 pH를 증가시키게 된다.
실시예 8: 소결된 이온 교환 물질을 포함하는 주사기 내에서 pH 조정
10 mM 시트르산 나트륨, 125 mM 염화나트륨, 0.1%(w/v) EDTA로 이루어진 완충제 수용액을 시험 용액으로 사용하였다. 완충 용액의 pH는 pH 측정기로 6.59로 측정되었다.
건조 제올라이트 분말(표 8의 Q)을 100 mg의 부분으로 칭량하여, 2개의 스테인레스강 플러그 사이에 배치했다. 그 다음 분말의 압력을 6 MPa까지 증가시켜서 730℃까지 가열함으로써 분말을 소결시켰다. 생성된 소결 제올라이트 분말 원통은 직경이 20 mm였다. 제올라이트 플러그를 폴리프로필렌 주사기 배럴의 배럴 안으로 압입하여 배럴의 전면까지 압입하였다. 전술한 완충 용액을 주사기의 후단으로부터 5 mL로 채웠다. 고무 플런저를 주사기 안으로 장착하였다. 고무 플런저에 압력을 가하여 완충 용액을 분말 플러그를 통해 통과시켰다. 표 8에 나타낸 바와 같이, 주사기로부터 분출된 단백질 용액의 pH를 기록하고 pH 변화를 계산하였다.
따라서, 주사기 내에서 소결된 제올라이트 원통을 통해 완충 용액을 분출시키면 pH를 증가시키게 된다.
실시예 9: 글리코프레신의 pH 조정
1 mL의 글리코프레신(Ferring사에서 제조한 1 mg/8.5 mL)을 시험관에 분취하였다. 용액의 pH는 pH 측정기로 3.74로 측정되었다. 건조 제올라이트 분말(Q)을 70 mg의 부분으로 칭량하여 글리코프레신 용액에 첨가하였다. 이어서 샘플 용액의 pH는 5.92인 것으로 측정되었다.
글리코프레신의 새로운 부분을 새로운 시험관에 1 mL로 분취하였다. 용액의 pH는 pH 측정기로 3.75로 측정되었다. 건조 제올라이트 분말(Q)을 100 mg의 부분으로 칭량하여 글리코프레신 용액에 첨가하였다. 이어서 샘플 용액의 pH는 6.88인 것으로 측정되었다.
결론: 글리코프레신 용액의 pH는 농도 의존적 방식으로 제올라이트에 의해 증가되었다.
실시예 10: 소마타트로핀의 pH 조정
NovoNordisk에서 제조된 소마타트로핀(Somatatropin)[Norditropin Simplex 10 mg/1.5 mL] 0.5 mL를 시험관에 분취하였다. 용액의 pH는 pH 측정기로 6.15로 측정되었다. 건조 제올라이트 분말(Q)을 50 mg의 부분으로 칭량하여 소마트로핀(somatropin) 용액에 첨가하였다. 이어서 샘플 용액의 pH는 9.07인 것으로 측정되었다.
소마트로핀의 새로운 부분을 새로운 시험관에 0.5 mL로 분취하였다. 용액의 pH는 pH 측정기로 6.22로 측정되었다. 건조 제올라이트 분말(Q)을 19 mg의 부분으로 칭량하여 소마트로핀 용액에 첨가하였다. 이어서 샘플 용액의 pH는 7.28인 것으로 측정되었다.
결론: 소마타트로핀 용액의 pH는 농도 의존적 방식으로 제올라이트에 의해 증가되었다.
이하에서는 예언적 실시예 11 내지 18가 논의된다.
실시예 11: 바늘 내의 소결 제올라이트 물질
제올라이트 물질 K는 스파크 플러그 소결(SPS) 기술을 이용하여 다공성 플러그로 압축된다. 제올라이트 분말은 2개의 개방 단부를 갖는 원통형 공동 안에 칭량된다. 제올라이트는 미리 규정된 압력(100 내지 1000 MPa)으로 압착 플러그가 되게 압축되어서, 미리 규정된 열(500 내지 1000℃)로 기계적으로 안정적인 다공성 플러그로 소결된다. 원통형 공동은 제어된 직경의 채널들이 생성될 수 있도록 하기 위해 플러그의 기하 형태에 평행한 스파이크들을 포함할 수 있다. 생성된 플러그는 냉각되어서, 허브에 스테인레스강 바늘이 부착된 암형 루어 콘 캐뉼라 허브에 장착된다.
캐뉼라는 주사기의 수형 루어 부분에 장착된다. 주사기는 용액 pH가 6.0인 약제 용액으로 채워진다. 주사기의 개방부는 고무 플런저로 폐쇄된다. 고무 플런저를 앞으로 밀어서 약제 용액을 허브 내의 제올라이트 매트릭스를 통해서 이동시켜서 바늘을 통해 밖으로 이동시킨다. 바늘로부터 분출된 용액의 pH는 7.0이다.
결론: 제약 용액의 pH는 소결된 제올라이트 물질과 접촉 시 상승된다.
실시예 12: 배럴 내의 소결된 제올라이트 물질
실시예 11의 다공성 제올라이트 플러그가 유리 또는 플라스틱 주사기의 전단에 장착된다. 주사기 끝에는 스테인레스강 바늘이 부착된다. 주사기는 용액 pH가 6.0인 약제 용액으로 채워진다. 주사기의 개방부는 고무 플런저로 폐쇄된다. 고무 플런저를 앞으로 밀어서 약제 용액을 주사기 내의 제올라이트 매트릭스를 통해서 이동시켜서 바늘을 통해 밖으로 이동시킨다. 바늘로부터 분출된 용액의 pH는 7.0이다.
결론: 제약 용액의 pH는 소결된 제올라이트 물질과 접촉 시 상승된다.
실시예 13: 바늘 내 지지체에 고정화된 제올라이트 물질
제올라이트 물질 K가 다공성 산화 티타늄, 알루미늄, 또는 멀라이트 지지체, 또는 이와 유사한 것에 고정화된다. 상기 고정화는 제올라이트를 증류수에 현탁시키고 이를 지지체 상에 응집시켜서(nucleate) 다공성 막을 생성시킴으로써 수행된다.
생성된 막은 허브에 스테인레스강 바늘이 부착된 암형 루어 콘 캐뉼라 허브에 장착된다. 캐뉼라는 주사기의 수형 루어 부분에 장착된다. 주사기는 용액 pH가 6.0인 약제 용액으로 채워진다. 주사기의 개방부는 고무 플런저로 폐쇄된다. 고무 플런저를 앞으로 밀어서 약제 용액을 허브 내의 제올라이트 매트릭스를 통해서 이동시켜서 바늘을 통해 밖으로 이동시킨다. 바늘로부터 분출된 용액의 pH는 7.0이다.
결론: 제약 용액의 pH는 고정화된 제올라이트 물질과 접촉 시 상승된다.
실시예 14: 배럴 내 지지체에 고정화된 제올라이트 물질
실시예 13의 다공성 제올라이트 막이 유리 또는 플라스틱 주사기의 전단에 장착된다. 주사기 끝에는 스테인레스 바늘이 부착된다. 주사기는 용액 pH가 6.0인 약제 용액으로 채워진다. 주사기의 개방부는 고무 플런저로 폐쇄된다. 고무 플런저를 앞으로 밀어서 약제 용액을 주사기 내의 제올라이트 매트릭스를 통해서 이동시켜서 바늘을 통해 밖으로 이동시킨다. 바늘로부터 분출된 용액의 pH는 7.0이다.
결론: 제약 용액의 pH는 고정화된 제올라이트 물질과 접촉 시 상승된다.
실시예 15: 바늘 내의 제올라이트/폴리머 막
PVDF(폴리비닐리덴 디플루오라이드)를 NMP(N-메틸-2-피롤리돈) 용매에 용해시켜 용액으로 만들었다. 제올라이트 물질 K는 실온에서 5시간 동안 혼합함으로써 PVDF/NMP 용액에 현탁된다. 생성된 현탁액을 유리판에 분배한다. 유리판을 증류수에 침지시켜서 막이 되게 고화시킨다. 생성된 막은 허브에 스테인레스강 바늘이 부착된 암형 루어 콘 캐뉼라 허브에 장착된다.
캐뉼라는 주사기의 수형 루어 부분에 장착된다. 주사기는 용액 pH가 6.0인 약제 용액으로 채워진다. 주사기의 개방부는 고무 플런저로 폐쇄된다. 고무 플런저를 앞으로 밀어서 약제 용액을 허브 내의 제올라이트 매트릭스를 통해서 이동시켜서 바늘을 통해 밖으로 이동시킨다. 바늘로부터 분출된 용액의 pH는 7.0이다.
결론: 제약 용액의 pH는 제올라이트/중합체 물질과 접촉 시 상승된다.
실시예 16: 배럴 내의 제올라이트/폴리머 막
실시예 15의 다공성 제올라이트 막이 유리 또는 플라스틱 주사기의 전단에 장착된다. 주사기 끝에는 스테인레스강 바늘이 부착된다. 주사기는 용액 pH가 6.0인 약제 용액으로 채워진다. 주사기의 개방부는 고무 플런저로 폐쇄된다. 고무 플런저를 앞으로 밀어서 약제 용액을 주사기 내의 제올라이트 매트릭스를 통해서 이동시켜서 바늘을 통해 밖으로 이동시킨다.
결론: 제약 용액의 pH는 제올라이트/중합체 물질과 접촉 시 상승된다.
실시예 17: 바늘 내의 제올라이트 분말
제올라이트 K의 분말이 원통형 용기에 담긴다. 용기는 원통의 기부 및 상부가 물에 대해 투과성인 중합체 또는 금속 재료로 제조된다. 제올라이트 분말이 있는 용기는 허브에 스테인레스강 바늘이 부착된 암형 루어 콘 캐뉼라 허브에 장착된다.
캐뉼라는 주사기의 수형 루어 부분에 장착된다. 주사기는 용액 pH가 6.0인 약제 용액으로 채워진다. 주사기의 개방부는 고무 플런저로 폐쇄된다. 고무 플런저를 앞으로 밀어서 약제 용액을 허브 내의 제올라이트를 갖는 원통을 통해서 이동시켜서 바늘을 통해 밖으로 이동시킨다. 바늘로부터 분출된 용액의 pH는 7.0이다.
결론: 제약 용액의 pH는 분말 제올라이트 물질과 접촉 시 상승된다.
실시예 18: 바늘 내의 제올라이트 분말
제올라이트 분말이 있는 원통형 용기가 유리 또는 플라스틱 주사기의 전단에 장착된다. 스테인레스강 바늘이 부착된다. 주사기는 용액 pH가 6.0인 약제 용액으로 채워진다. 주사기의 개방부는 고무 플런저로 폐쇄된다. 고무 플런저를 앞으로 밀어서 약제 용액을 주사기 내의 원통형 용기를 통해서 이동시켜서 바늘을 통해 밖으로 이동시킨다. 바늘로부터 분출된 용액의 pH는 7.0이다.
결론: 제약 용액의 pH는 분말 제올라이트 물질과 접촉 시 상승된다.

Claims (42)

  1. 배럴(103, 203) 및 플런저(105, 205)를 포함하는 사전 충전식 주사기(101, 201)로서,
    상기 배럴은 배출구(109, 209)를 가지며, 비생리적 pH를 갖는 약학적 허용 용액(113, 213)을 담고 있고,
    상기 주사기는 상기 약학적 허용 용액이 배럴 내에 담긴 때에 이와 접촉하지 않도록 제공된 이온 교환 물질(111, 211, 221)을 추가로 포함하며,
    상기 이온 교환 물질은 상기 약학적 허용 용액이 배럴로부터 배출구를 통해 분출될 때에 그 약학적 허용 용액과 접촉할 수 있게 하는 위치에 제공되고, 상기 이온 교환 물질은 상기 약학적 허용 용액과 접촉 시 그 약학적 허용 용액의 pH를 제1 비생리적 pH로부터 제2 pH로 조정하고,
    상기 제1 비생리적 pH는 3 내지 6.6의 범위이고/이거나 제2 pH는 6.6 내지 8.0의 범위이고,
    상기 이온 교환 물질은 다공성 고체 물질을 포함하고, 상기 다공성 고체 물질은 제올라이트 물질을 포함하고,
    상기 약학적 허용 용액은 단백질 약제 또는 펩티드 약제를 포함하는, 사전 충전식 주사기.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제2 pH는 7.0 내지 8.0의 범위인, 사전 충전식 주사기.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제2 pH는 7.1 내지 8.0의 범위인, 사전 충전식 주사기.
  4. 제1항에 있어서, 상기 배럴로부터의 분출 경로를 따라 소정의 위치에 배치된 분리기(115, 215)를 포함하고, 상기 약학적 허용 용액은 상기 분출 경로를 따라 상기 분리기의 상류측에 존재하고, 상기 이온 교환 물질은 상기 분출 경로를 따라 상기 분리기의 하류에 제공되고, 상기 분리기는 제1 상태에서는 상기 약학적 허용 용액이 이온 교환 물질과 접촉하는 것을 방지하고 제2 상태에서는 상기 약학적 허용 용액과 상기 이온 교환 물질 사이의 유체 연통을 허용하여 그들 사이의 접촉을 허용하도록 구성된, 사전 충전식 주사기.
  5. 제4항에 있어서, 상기 분리기는 붕괴성 액체 불투과성 막, 초소수성 물질, 밸브, 댐퍼, 및 에어 포켓으로 이루어진 군에서 선택된, 사전 충전식 주사기.
  6. 제1항에 있어서, 상기 배출구와 유체 연통하게 장착된 주사 바늘(107, 207)을 포함하는, 사전 충전식 주사기.
  7. 제6항에 있어서, 상기 이온 교환 물질(111, 221)이 상기 주사 바늘 내에 수용된, 사전 충전식 주사기.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제올라이트는 Na+, H+ 및/또는 Ca2+가 장입된 알루미노실리케이트 제올라이트 물질로서,
    - 1.5 초과의 SiO2/Al2O3 몰비; 및/또는
    - 총 제올라이트 중량의 10 중량% 미만의 Na2O 함량을 갖는 알루미노실리케이트 제올라이트 물질인, 사전 충전식 주사기.
  9. 제1항에 있어서, 상기 약학적 허용 용액은 산성 완충 용액을 포함하는, 사전 충전식 주사기.
  10. 제9항에 있어서, 상기 산성 완충 용액은 시트르산 완충제인, 사전 충전식 주사기.
  11. 제1항에 있어서, 상기 단백질 약제 또는 펩티드 약제는 IL-1 수용체 길항제인, 사전 충전식 주사기.
  12. 제11항에 있어서, 상기 IL-1 수용체 길항제는 아나킨라인, 사전 충전식 주사기.
  13. 주사기와 유체 연통되도록 장착된 바늘 유닛(222, 322)으로서,
    약학적 허용 용액을 인간 또는 동물의 신체 내로 주사하도록 구성된 주사 바늘(207, 307) 및 이온 교환 물질(221, 321)을 포함하고,
    상기 이온 교환 물질은 상기 주사 바늘 내에 수용되고, 상기 이온 교환 물질은 상기 약학적 허용 용액과 접촉 시에 그 약학적 허용 용액의 pH를 제1 비생리적 pH로부터 제2 pH로 조정하도록 구성되고,
    상기 제1 비생리적 pH는 3 내지 6.6의 범위이고/이거나 상기 제2 pH는 6.6 내지 8.0, 7.0 내지 8.0, 또는 7.1 내지 8.0의 범위이고,
    상기 이온 교환 물질은 다공성 고체 물질을 포함하고, 상기 다공성 고체 물질은 제올라이트 물질을 포함하는, 바늘 유닛.
  14. 제13항에 있어서, 상기 제올라이트 물질은 Na+, H+ 및/또는 Ca2+가 장입된 알루미노실리케이트 제올라이트 물질로서,
    - 1.5 초과의 SiO2/Al2O3 몰비; 및/또는
    - 총 제올라이트 중량의 10 중량% 미만의 Na2O 함량을 갖는 알루미노실리케이트 제올라이트 물질인, 바늘 유닛.
  15. 제1항에 따른 사전 충전식 주사기를 제조하는 방법으로서,
    a) 내부 공간(interior volume)을 갖는 배럴(103, 203) 및 플런저(105, 205)를 구비한 주사기(101, 201)를 제공하는 단계;
    b) 주사기에 이온 교환 물질(111, 211, 221)을 제공하되 상기 배럴의 내부 공간과 유체 연통하지 않는 위치에 제공하는 단계;
    c) 상기 배럴 내에 약학적 허용 용액(113, 213)을 배치하는 단계를 포함하는, 사전 충전식 주사기를 제조하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 이온 교환 물질(111, 211)이 배럴 내에 제공되는, 사전 충전식 주사기를 제조하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 이온 교환 물질(221)이 바늘 유닛(222) 내에 수용되고, 상기 단계 b)에는 바늘 유닛을 배럴에 연결하는 단계가 포함되는, 사전 충전식 주사기를 제조하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 이온 교환 물질이 미립자 제올라이트 물질이고, 상기 단계 b)는
    b-i) 상기 제올라이트 물질을 상기 바늘 유닛의 주사 바늘(207)의 내부 형태와 일치하도록 한 형태로 소결하는 단계; 및
    b-ii) 소결된 제올라이트 물질을 상기 주사 바늘 내에 배치하는 단계를 포함하는, 사전 충전식 주사기를 제조하는 방법.
  19. 제16항에 있어서, 상기 이온 교환 물질이 미립자 제올라이트 물질이고, 상기 단계 b)는
    b-i) 상기 제올라이트 물질을 상기 배럴의 내부 형태와 일치하도록 한 형태로 소결하는 단계; 및
    b-ii) 소결된 제올라이트 물질을 상기 배럴 내에 배치하는 단계를 포함하는, 사전 충전식 주사기를 제조하는 방법.
  20. 제16항에 있어서, 상기 배럴 내에 분리기(115, 215)를 제공하는 단계를 추가로 포함하는, 사전 충전식 주사기를 제조하는 방법.
  21. 배럴(303) 및 플런저(305)를 포함하는 주사기(301)로서,
    상기 배럴은 비생리적 pH를 갖는 약학적 허용 용액을 담도록 구성된 내부 공간(314)을 가지며,
    상기 주사기는 상기 배럴의 내부 공간과 유체 연통하지 않도록 주사기 내에 제공된 이온 교환 물질(311, 321)을 추가로 포함하고,
    상기 이온 교환 물질은, 사용 시, 상기 약학적 허용 용액이 상기 배럴로부터 분출될 때에 그 약학적 허용 용액과 접촉할 수 있게 하는 위치에 제공되고, 상기 이온 교환 물질은 상기 약학적 허용 용액과 접촉 시 그 약학적 허용 용액의 pH를 제1 비생리적 pH로부터 제2 pH로 조정하고,
    상기 제1 비생리적 pH는 3 내지 6.6의 범위이고/이거나 제2 pH는 6.6 내지 8.0의 범위이고, 상기 이온 교환 물질은 Na+, H+ 및/또는 Ca2+가 장입된 알루미노실리케이트 제올라이트 물질로서,
    - 1.5 초과의 SiO2/Al2O3 몰비; 및/또는
    - 총 제올라이트 중량의 10 중량% 미만의 Na2O 함량을 갖는 알루미노실리케이트 제올라이트 물질인, 주사기.
  22. 제21항에 있어서, 상기 제2 pH는 7.0 내지 8.0의 범위인, 주사기.
  23. 제22항에 있어서, 상기 제2 pH는 7.1 내지 8.0의 범위인, 주사기.
  24. 제21항에 있어서, 상기 배럴의 배출구와 유체 연통하게 장착된 주사 바늘(307)을 추가로 포함하는, 주사기.
  25. 제24항에 있어서, 상기 이온 교환 물질(321)이 상기 주사 바늘 내에 제공된, 주사기.
  26. 비생리적 pH를 갖는 약학적 허용 용액의 pH를 조정하는 방법으로서,
    a) 약학적 허용 용액 및 이온 교환 물질을 포함하는 제1항에 따른 주사기를 제공하는 단계; 및
    b) 플런저를 주사기의 배럴 아래로 가압하여 상기 약학적 허용 용액을 상기 이온 교환 물질과 접촉시킴으로써, 상기 약학적 허용 용액의 pH가 제1 비생리적 pH로부터 제2 pH로 증가되도록 하는 단계를 포함하고,
    상기 제1 비생리적 pH는 3 내지 6.6의 범위이고/이거나 상기 제2 pH는 6.6 내지 8.0, 7.0 내지 8.0, 또는 7.1 내지 8.0의 범위인, 비생리적 pH를 갖는 약학적 허용 용액의 pH를 조정하는 방법.
  27. 키트(200')로서,
    i) 제1항에 따른 사전 충전식 주사기(201); 및
    ii) 제13항에 정의된 바늘 유닛(222)을 포함하는, 키트.
  28. 제27항에 있어서, 상기 사전 충전식 주사기는 제4항에 정의된 분리기를 포함하는, 키트.
  29. 제27항에 있어서, 상기 약학적 허용 용액은 제9항에 정의된 것인, 키트.
  30. 키트(300')로서,
    i) 제21항에 따른 주사기(301);
    ii) 제13항에 정의된 바늘 유닛(322)을 포함하는, 키트.
  31. 제30항에 있어서, 상기 주사기는 제4항에 정의된 분리기를 포함하는, 키트.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
KR1020207016235A 2017-11-17 2018-11-16 이온 교환 물질을 갖춘 주사기 조립체 KR102657046B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17202396 2017-11-17
EP17202396.2 2017-11-17
PCT/EP2018/081588 WO2019097003A1 (en) 2017-11-17 2018-11-16 Syringe assembly with ion-exchange material

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200089280A KR20200089280A (ko) 2020-07-24
KR102657046B1 true KR102657046B1 (ko) 2024-04-15

Family

ID=60387942

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207016235A KR102657046B1 (ko) 2017-11-17 2018-11-16 이온 교환 물질을 갖춘 주사기 조립체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US11730677B2 (ko)
EP (1) EP3710084A1 (ko)
JP (1) JP7227971B2 (ko)
KR (1) KR102657046B1 (ko)
CN (1) CN111417420B (ko)
AU (1) AU2018368574B2 (ko)
BR (1) BR112020009689A2 (ko)
CA (1) CA3082264C (ko)
IL (1) IL274693A (ko)
SG (1) SG11202004467PA (ko)
WO (1) WO2019097003A1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT201800009185A1 (it) * 2018-10-05 2020-04-05 Orofino Pharmaceuticals Group Srl Siringa per la ricostituzione e l’iniezione di una soluzione farmaceutica

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002538945A (ja) * 1999-03-03 2002-11-19 プリスメディカル コーポレーション 改良された水精製パック

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59190657A (ja) * 1983-04-12 1984-10-29 Yokogawa Hokushin Electric Corp 試料前処理方法およびその装置
JPS60100049A (ja) * 1983-11-04 1985-06-03 Yokogawa Hokushin Electric Corp 特定イオン除去方法およびそれを用いた特定イオン除去器
JP3333631B2 (ja) * 1994-05-19 2002-10-15 川澄化学工業株式会社 保存血液製剤用輸血システム
US5681475A (en) * 1995-04-13 1997-10-28 Truetech, Inc. Water purification composition, kit and method employing the same
US5860957A (en) * 1997-02-07 1999-01-19 Sarcos, Inc. Multipathway electronically-controlled drug delivery system
JP2000217912A (ja) * 1999-01-28 2000-08-08 Kawasumi Lab Inc イオン濃度調整装置
EP1253932B1 (en) 2000-02-08 2005-04-27 Allergan, Inc. Botulinum toxin pharmaceutical compositions
DE20013290U1 (de) * 2000-08-02 2000-09-28 Macherey Nagel Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur Eliminierung von Halogenidionen aus wässerigen Lösungen
US6767460B1 (en) * 2002-04-08 2004-07-27 Ensci Inc. Filter media containing ion exchange additives
US20030225378A1 (en) 2002-04-26 2003-12-04 Surgical Sealants, Inc. Mixing device for surgical sealants, and method thereof
US7611480B2 (en) * 2003-04-24 2009-11-03 Levy Mark M Gastrointestinal bioreactor
JP2005334263A (ja) * 2004-05-26 2005-12-08 Tokuyama Corp イオントフォレーシス装置及びイオン交換膜
US9227173B2 (en) * 2007-06-22 2016-01-05 General Electric Company Methods for dynamic filtration of pharmaceutical products
JP5570989B2 (ja) * 2007-08-31 2014-08-13 アムジエン・インコーポレーテツド 固体タンパク質製剤
EP2407194A1 (en) 2010-07-12 2012-01-18 SOFIC (Sté Française d'Instruments de Chirurgie) Injection system for mixing two injectable compositions prior to injection
AU2010101255B4 (en) * 2010-11-15 2011-09-22 Lumsden, Andrew A prefilled syringe for administering buffered lignocaine
AU2011101361A4 (en) * 2010-11-15 2011-12-15 Andrew Lumsden A prefilled syringe for administering buffered lignocaine
AU2012209853B2 (en) * 2011-01-24 2016-06-16 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medical device containing a cake composition comprising aripiprazole as an active ingredient, and a cake composition comprising aripiprazole as an active ingredient
US20130017545A1 (en) * 2011-07-11 2013-01-17 Agilent Technologies, Inc. Apparatus and methods for acquiring analytes from a dried biological fluid sample
MX2014012461A (es) * 2012-04-19 2015-01-12 Bard Inc C R Soluciones intravenosas con estabilidad de ph mejorada bajo esterilizacion con oxido de etileno.
BE1020761A3 (nl) * 2012-06-20 2014-04-01 Jan Gustaaf M Vermeylen Houder gevuld met een lokaal anestheticum en werkwijze om een mengsel van een lokaal anestheticum met een tweede vloeistof aan te maken.
US20140124514A1 (en) * 2012-11-08 2014-05-08 Onpharma, Inc. Method and apparatus for adding buffers and other substances to medical cartridges

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002538945A (ja) * 1999-03-03 2002-11-19 プリスメディカル コーポレーション 改良された水精製パック

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202004467PA (en) 2020-06-29
CA3082264C (en) 2024-04-16
EP3710084A1 (en) 2020-09-23
US20200306138A1 (en) 2020-10-01
AU2018368574A1 (en) 2020-06-25
CN111417420B (zh) 2024-02-02
CN111417420A (zh) 2020-07-14
BR112020009689A2 (pt) 2020-11-10
AU2018368574B2 (en) 2024-05-02
WO2019097003A1 (en) 2019-05-23
CA3082264A1 (en) 2019-05-23
JP2021503322A (ja) 2021-02-12
IL274693A (en) 2020-06-30
US11730677B2 (en) 2023-08-22
JP7227971B2 (ja) 2023-02-22
KR20200089280A (ko) 2020-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11944629B2 (en) Concentrated methotrexate solutions
JPS6225387B2 (ko)
KR102657046B1 (ko) 이온 교환 물질을 갖춘 주사기 조립체
EP2803348A1 (de) Verfahren zur Befüllung von Spritzen für Dosierpumpen
US20140124514A1 (en) Method and apparatus for adding buffers and other substances to medical cartridges
US20230329971A1 (en) Medicinal product comprising a flexible plastic bag and an aqueous, ready-to-use solution of midazolam
WO2018163201A1 (en) A device, method and kit for the reconstitution of a solid or semi solid pharmaceutical composition
WO2014126742A1 (en) Methods and systems for buffering anesthetic solutions with controlled ph and tonicity

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant