CN103288788A - 一种δ-戊内酯类化合物、制备方法和应用 - Google Patents

一种δ-戊内酯类化合物、制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种δ-戊内酯类化合物，具有通式（I）的结构；本发明还包括该类化合物的制备方法以及由该类化合物制备得到的聚酯、制备方法；本发明制备的δ-戊内酯类化合物原料来源广泛、可再生；由该δ-戊内酯类化合物得到的聚酯具有生物相容性、可降解亲水性，可用于药物输送、保护蛋白质等多种用途。
Figure DDA00003165227900011

Description

一种δ-戊内酯类化合物、制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种δ-戊内酯类化合物及其制备方法和应用，属于高分子领域。
背景技术
可生物降解的脂肪族聚酯、热塑性材料是一类非常有价值的生物医学材料。它们在生物医学领域的应用，促进了新材料的发展。为了降低金属残留，提高聚酯的物理、化学、生物性能，对可生物降解的功能化聚酯的开发和利用日益受到重视。但是脂肪族聚酯普遍不具有亲水性，在人体内不能有效地在组织之间输送。
聚乙二醇是具有亲水性的聚合物的代表，因其既可以溶于水，有可以溶于绝大多数有机溶剂，且具有生物相容性好、无毒、免疫原性低等特点。较低聚合度的聚乙二醇可以通过肾排出体外，不在体内积累。但是由于人体不具备降解聚乙二醇的能力，较高聚合度的聚乙二醇无法通过肾脏排泄，会在人体内积累。
为了克服聚乙二醇无法被降解以及脂肪族聚酯不具有亲水性的问题，同时兼具聚乙二醇的生物相容性、亲水性，以及聚酯的可生物降解性，本发明提供一种δ-戊内酯类化合物及由其制备得到的聚酯。
发明内容
本发明的目的是提供一种δ-戊内酯类化合物。
本发明的另一个目的是提供一种δ-戊内酯类化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种由δ-戊内酯类化合物制得的聚酯。
本发明的第四个目的是提供一种聚酯的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方法：
一种δ-戊内酯类化合物，具有通式（I）的结构：
Figure BDA00003165227700021
式中，n为2、3、4、5或6；优选n为2或3。
具有通式（I）的结构的化合物是由下述反应线路合成：
Figure BDA00003165227700022
式中，n为2、3、4、5或6。
具体地说，上述制备方法具体包括如下步骤：
1）在冰盐浴条件下，向乙醇中加入金属钠、化合物1δ-戊内酯和化合物2草酸二乙酯，化合物1与化合物2在乙醇钠催化作用下，生成化合物3；
2）在无水四氢呋喃中加入化合物4搅拌成悬浊液，在三十分钟内匀速滴加化合物3，反应至无气泡，得到化合物5；
3）向上述步骤2）反应液中通入化合物6，反应生成化合物7；
4）将化合物7溶于二氯甲烷中，在催化剂三正丁基膦作用下与化合物8反应生成化合物9。
其中，所述步骤1）中化合物1与化合物2摩尔比为1:1。
所述步骤1）反应为先冰浴反应1小时，再在室温下反应10-20小时，生成化合物3；
上述反应结束后，对反应液除去溶剂，加入水，用乙醚洗涤水相，酸化，萃取，干燥除去溶剂；
所述步骤3）反应时间为0.5-1小时。
所述步骤4）反应时间为0.5-2小时。
所述步骤4）中，反应可不进行无水无氧操作，也可进行无水无氧操作，或者还可以在室温下进行。
一种由具有通式（I）的结构的化合物制备得到的聚酯，含有通式（II）结构的聚合物：
Figure BDA00003165227700031
式中，10≤m≤300；n为2、3、4、5或6；
所述R为
Figure BDA00003165227700032
中的一种。
其中，所述聚酯由上述δ-戊内酯类化合物开环聚合得到；
所述聚酯的数均分子质量处于3,000-100,000范围内。
所述聚酯的末端是羟基。
本发明还提供一种含有上述通式（II）结构的聚酯的制备方法，反应历程如下：
Figure BDA00003165227700033
具体地说，在无水无氧且氩气保护下，化合物10与化合物11在催化剂作用下，按比例混合搅拌1-10天，加入二氯甲烷，再加入苯甲酸或三乙胺淬灭反应，蒸发除去溶剂，得到聚酯；其中，m、n、R的指代同上。
将上述聚酯粗产品用甲醇透析，得到微黄色油状液体聚酯。
上述聚酯制备方法中，所述催化剂选自1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（TBD）、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、磷酸二苯酯中的一种。
所述化合物10与催化剂的摩尔比为（10-100）：1。
所述催化剂为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（TBD）或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）时，使用苯甲酸淬灭反应；当催化剂为磷酸二苯酯时，使用三乙胺淬灭反应。
本发明所述的聚酯可应用在药物输送、保护蛋白质等领域中。
本发明的技术效果：本发明制备的δ-戊内酯类化合物来源广泛、可再生；由该δ-戊内酯类化合物得到的聚酯具有生物相容性、可降解亲水性，可用于药物输送、保护蛋白质等多种用途。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
Figure BDA00003165227700041
的合成线路：
Figure BDA00003165227700051
（1）在冰盐浴条件下，向100mL乙醇中加入3.45g金属钠，14.6g（0.1mol）草酸二乙酯，10.00g（0.1mol）化合物1δ-戊内酯，冰浴反应1小时，室温反应10小时，除去溶剂，在剩余物中加入水，用乙醚洗涤水相，水相用盐酸酸化，用二氯甲烷萃取，干燥除去溶剂，得到黄色液体化合物3；
（2）在150mL无水四氢呋喃中加入0.1mol纯度为60%NaH搅拌成为悬浊液后，滴加步骤1）所得化合物3，反应至无气泡，得到化合物5；
（3）继续向上述反应液中通入甲醛气体，30分钟后过滤，滤液除去溶剂，纯化，得到黄色液体化合物7；
（4）将步骤3）所得化合物7溶于二氯甲烷中，加入8.41g的化合物4、0.2g三正丁基膦，反应0.5小时，除去溶剂，纯化得到0.025mol的化合物9，产率为25%。
该化合物9的物性参数：分子式：C13H24O5S；分子量：292.13；外观：浅黄色液体；
核磁共振氢谱（400MHz，CDCl3）：δ：4.34（m，2H），3.66（m，8H），3.35（m，2H），3.38（s，3H），3.13（q，1H，J=8.4Hz），2.74（m，4H），2.26（m，1H），1.94（m，2H），1.68（m，1H）。
实施例2
（1）在冰盐浴条件下，向100mL乙醇中加入3.45g金属钠，14.6g（0.1mol）草酸二乙酯，10.00g（0.1mol）化合物1δ-戊内酯，冰浴反应1小时，室温反应10小时，除去溶剂，在剩余物中加入水，用乙醚洗涤水相，水相用盐酸酸化，用二氯甲烷萃取，干燥除去溶剂，得到黄色液体化合物2；
（2）在150mL无水四氢呋喃中加入0.1mol纯度为60%NaH搅拌成为悬浊液后，滴加步骤1）所得化合物3，反应至无气泡，得到化合物5；
（3）继续向上述反应液中通入甲醛气体，30分钟后过滤，滤液除去溶剂，纯化，得到黄色液体化合物7；
（4）将步骤3）所得化合物7溶于二氯甲烷中，加入6.8g化合物4、0.2g三正丁基膦，反应1.5小时，除去溶剂，纯化得到0.022化合物9。
该化合物9的物性参数：分子式：C11H20O4S；分子量：248.13；外观：浅黄色液体；
核磁共振氢谱（400MHz，CDCl3）：δ：4.34（m，2H），3.66（m，4H），3.35（m，2H），3.38（s，3H），3.13（q，1H，J=8.4Hz），2.74（m，4H），2.26（m，1H），1.94（m，2H），1.68（m，1H）。
实施例3
Figure BDA00003165227700071
的合成路线如下：
Figure BDA00003165227700072
在无水无氧，氩气保护条件下，向0.292g（0.001mol）化合物10中加入0.0011g（0.00001mol）化合物11苄醇，搅拌均匀后加入0.0069g催化剂1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（TBD），搅拌1天，加入20mL二氯甲烷，0.1g苯甲酸，蒸发除去溶剂；将产物溶于10mL甲醇中，置于1000Da透析袋中。用甲醇透析2天，得到0.42mmol微黄色油状液体聚酯，产率42%。
该微黄色油状液体聚酯的物性参数：Mn=6557，Mw=7444，PDI=1.13。
实施例4
按照实施例3所述的方法，在无水无氧，氩气保护条件下，向0.292g（0.001mol）化合物10中加入0.0011g（0.00001mol）化合物11苄醇，搅拌均匀后加入0.0025g磷酸二苯酯，搅拌7天，加入20mL二氯甲烷，0.1mL三乙胺，蒸发除去溶剂和三乙胺。将产物溶于10mL甲醇中，置于1000Da透析袋中，用甲醇透析2天。得到0.91mmol微黄色油状液体聚酯，产率91%。
该微黄色油状液体聚酯的物性参数：Mn=13899，Mw=15706，PDI=1.13。
实施例5
按照实施例3所述的方法，在无水无氧，氩气保护条件下，向0.292g（0.001mol）化合物10中加入0.0011g（0.00001mol）化合物11苯丙醇，搅拌均匀后加入0.0025g磷酸二苯酯，搅拌10天，加入20mL二氯甲烷，0.1mL三乙胺，蒸发除去溶剂和三乙胺。将产物溶于10mL甲醇中，置于1000Da透析袋中，用甲醇透析2天。得到0.93mmol微黄色油状液体聚酯，产率93%。
该微黄色油状液体聚酯的物性参数：Mn=15234，Mw=18795，PDI=1.23。
实施例6
按照实施例3所述的方法，在无水无氧，氩气保护条件下，向0.292g（0.001mol）化合物10中加入0.0011g（0.00001mol）化合物11苄醇，搅拌均匀后加入0.0025g磷酸二苯酯，搅拌2天，加入20mL二氯甲烷，0.1mL三乙胺，蒸发除去溶剂和三乙胺。将产物溶于10mL甲醇中，置于1000Da透析袋中，用甲醇透析2天。得到0.82mmol微黄色油状液体聚酯，产率82%。
该微黄色油状液体聚酯的物性参数：Mn=9840，Mw=11808，PDI=1.20。
试验例以实施例6聚酯为例，进行下列性能检测
1、水解实验
以数均分子质量为9840，PDI为1.20的聚酯为例，将2mg聚酯溶于1mL PBS缓冲溶液中，将其置于37℃恒温培养箱中，其降解曲线如图1所示。
由图1可知，分别在第2周、第4周、第6周对该聚酯进行取样，取样后进行冷冻干燥除去溶剂。在第6周时，该聚酯的数均分子质量为2736，为降解前的28%。
2、酶解实验
以数均分子质量为9840，PDI为1.20的聚酯为例，将2mg聚酯溶于1mL的PBS缓冲溶液中，向其中加入20μg脂肪酶，1mg用于抑菌的叠氮化钠，聚酯的酶解曲线如图2所示。
由图2可知，该聚酯分别在第3天、第6天、第9天对该聚酯进行取样，取样后进行冷冻干燥除去溶剂。在第9天时，该聚酯的数均分子质量为4085，为降解前的42%。
3、溶解性实验
以数均分子质量为9840，PDI为1.20的聚酯为例，其可以与甲醇、乙醇以任意比例互溶。该聚酯可以以20mg/mL在水中溶解。
4、生物毒性实验
用含有10%的牛血清培养液配成人肝癌细胞悬浮液，以每孔1000个细胞接种到96孔板中，每孔体积为200μL。以数均分子质量为9840，PDI为1.20的聚酯为例，按浓度为0，0.01mg/mL，0.1mg/mL，1mg/mL，10mg/mL将聚酯加入到已接种细胞的孔中。培养2天后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，孵育4小时后终止培养。选用490nm波长，测定各孔吸光度。在含有不同浓度的聚酯的各组吸光度之间无明显差异。
同时，对实施例3-5也进行了上述各项性能检测，数据表明各项指标同实施例6基本相一致，证明采用本发明制备得到的聚酯具有良好的生物相容性和可降解亲水性，适用于药物输送、蛋白质保护等多种用途。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种δ-戊内酯类化合物，其特征在于，具有通式（I）的结构：
Figure FDA00003165227600011
式中，n为2、3、4、5或6；优选n为2或3。
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，由下述反应线路合成：
Figure FDA00003165227600012
式中，n为2、3、4、5或6。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）在冰盐浴条件下，向乙醇中加入金属钠、化合物1δ-戊内酯和化合物2草酸二乙酯，化合物1与化合物2在乙醇钠催化作用下，生成化合物3；
2）在无水四氢呋喃中加入化合物4搅拌成悬浊液，在三十分钟内匀速滴加化合物3，反应至无气泡，得到化合物5；
3）向上述步骤2）反应液中通入化合物6，反应生成化合物7；
4）将化合物7溶于二氯甲烷中，在催化剂三正丁基膦作用下与化合物8反应生成化合物9。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4）反应时间为0.5-2小时。
5.一种由权利要求1所述化合物制备得到的聚酯，其特征在于，含有通式（II）结构的聚合物：
Figure FDA00003165227600021
式中，10≤m≤300；n为2、3、4、5或6；
所述R为
Figure FDA00003165227600022
中的一种。
6.权利要求5所述聚酯的制备方法，其特征在于，反应历程如下：
Figure FDA00003165227600023
具体地说，在无水无氧且氩气保护下，化合物10与化合物11在催化剂作用下，按比例混合搅拌1-10天，加入二氯甲烷，再加入苯甲酸或三乙胺淬灭反应，蒸发除去溶剂，得到聚酯；
其中，m、n、R的指代同权利要求5。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂选自1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（TBD）、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、磷酸二苯酯中的一种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述化合物10与催化剂的摩尔比为（10-100）：1。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯（TBD）或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）时，使用苯甲酸淬灭反应；当催化剂为磷酸二苯酯时，使用三乙胺淬灭反应。
10.权利要求5所述聚酯在药物输送、保护蛋白质中的应用。
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