CN103288788B - 一种δ-戊内酯类化合物、制备方法和应用 - Google Patents

一种δ-戊内酯类化合物、制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN103288788B
CN103288788B CN201310169131.8A CN201310169131A CN103288788B CN 103288788 B CN103288788 B CN 103288788B CN 201310169131 A CN201310169131 A CN 201310169131A CN 103288788 B CN103288788 B CN 103288788B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
preparation
polyester
add
catalyzer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201310169131.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103288788A (zh
Inventor
李敏峰
龚兵
何兰
李化
杨懿
赵永晔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
YinGu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Beijing Normal University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Normal University filed Critical Beijing Normal University
Priority to CN201310169131.8A priority Critical patent/CN103288788B/zh
Publication of CN103288788A publication Critical patent/CN103288788A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103288788B publication Critical patent/CN103288788B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/688—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing sulfur
    • C08G63/6882—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing sulfur derived from hydroxy carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Abstract

本发明涉及一种δ-戊内酯类化合物，具有通式（I）的结构；本发明还包括该类化合物的制备方法以及由该类化合物制备得到的聚酯、制备方法；本发明制备的δ-戊内酯类化合物原料来源广泛、可再生；由该δ-戊内酯类化合物得到的聚酯具有生物相容性、可降解亲水性，可用于药物输送、保护蛋白质等多种用途。

Description

一种δ-戊内酯类化合物、制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种δ-戊内酯类化合物及其制备方法和应用，属于高分子领域。
背景技术
可生物降解的脂肪族聚酯、热塑性材料是一类非常有价值的生物医学材料。它们在生物医学领域的应用，促进了新材料的发展。为了降低金属残留，提高聚酯的物理、化学、生物性能，对可生物降解的功能化聚酯的开发和利用日益受到重视。但是脂肪族聚酯普遍不具有亲水性，在人体内不能有效地在组织之间输送。
聚乙二醇是具有亲水性的聚合物的代表，因其既可以溶于水，有可以溶于绝大多数有机溶剂，且具有生物相容性好、无毒、免疫原性低等特点。较低聚合度的聚乙二醇可以通过肾排出体外，不在体内积累。但是由于人体不具备降解聚乙二醇的能力，较高聚合度的聚乙二醇无法通过肾脏排泄，会在人体内积累。
为了克服聚乙二醇无法被降解以及脂肪族聚酯不具有亲水性的问题，同时兼具聚乙二醇的生物相容性、亲水性，以及聚酯的可生物降解性，本发明提供一种δ-戊内酯类化合物及由其制备得到的聚酯。
发明内容
本发明的目的是提供一种δ-戊内酯类化合物。
本发明的另一个目的是提供一种δ-戊内酯类化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种由δ-戊内酯类化合物制得的聚酯。
本发明的第四个目的是提供一种聚酯的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方法：
一种δ-戊内酯类化合物，具有通式(I)的结构：
式中，n为2、3、4、5或6；优选n为2或3。
具有通式(I)的结构的化合物是由下述反应线路合成：
式中，n为2、3、4、5或6。
具体地说，上述制备方法具体包括如下步骤：
1)在冰盐浴条件下，向乙醇中加入金属钠、化合物1δ-戊内酯和化合物2草酸二乙酯，化合物1与化合物2在乙醇钠催化作用下，生成化合物3；
2)在无水四氢呋喃中加入化合物4搅拌成悬浊液，在三十分钟内匀速滴加化合物3，反应至无气泡，得到化合物5；
3)向上述步骤2)反应液中通入化合物6，反应生成化合物7；
4)将化合物7溶于二氯甲烷中，在催化剂三正丁基膦作用下与化合物8反应生成化合物9。
其中，所述步骤1)中化合物1与化合物2摩尔比为1:1。
所述步骤1)反应为先冰浴反应1小时，再在室温下反应10-20小时，生成化合物3；
上述反应结束后，对反应液除去溶剂，加入水，用乙醚洗涤水相，酸化，萃取，干燥除去溶剂；
所述步骤3)反应时间为0.5-1小时。
所述步骤4)反应时间为0.5-2小时。
所述步骤4)中，反应可不进行无水无氧操作，也可进行无水无氧操作，或者还可以在室温下进行。
一种由具有通式(I)的结构的化合物制备得到的聚酯，含有通式(II)结构的聚合物：
式中，10≤m≤300；n为2、3、4、5或6；
所述R为中的一种。
其中，所述聚酯由上述δ-戊内酯类化合物开环聚合得到；
所述聚酯的数均分子质量处于3,000-100,000范围内。
所述聚酯的末端是羟基。
本发明还提供一种含有上述通式(II)结构的聚酯的制备方法，反应历程如下：
具体地说，在无水无氧且氩气保护下，化合物10与化合物11在催化剂作用下，按比例混合搅拌1-10天，加入二氯甲烷，再加入苯甲酸或三乙胺淬灭反应，蒸发除去溶剂，得到聚酯；其中，m、n、R的指代同上。
将上述聚酯粗产品用甲醇透析，得到微黄色油状液体聚酯。
上述聚酯制备方法中，所述催化剂选自1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、磷酸二苯酯中的一种。
所述化合物10与催化剂的摩尔比为(10-100)：1。
所述催化剂为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)时，使用苯甲酸淬灭反应；当催化剂为磷酸二苯酯时，使用三乙胺淬灭反应。
本发明所述的聚酯可应用在药物输送、保护蛋白质等领域中。
本发明的技术效果：本发明制备的δ-戊内酯类化合物来源广泛、可再生；由该δ-戊内酯类化合物得到的聚酯具有生物相容性、可降解亲水性，可用于药物输送、保护蛋白质等多种用途。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
的合成线路：
(1)在冰盐浴条件下，向100mL乙醇中加入3.45g金属钠，14.6g(0.1mol)草酸二乙酯，10.00g(0.1mol)化合物1δ-戊内酯，冰浴反应1小时，室温反应10小时，除去溶剂，在剩余物中加入水，用乙醚洗涤水相，水相用盐酸酸化，用二氯甲烷萃取，干燥除去溶剂，得到黄色液体化合物3；
(2)在150mL无水四氢呋喃中加入0.1mol纯度为60％NaH搅拌成为悬浊液后，滴加步骤1)所得化合物3，反应至无气泡，得到化合物5；
(3)继续向上述反应液中通入甲醛气体，30分钟后过滤，滤液除去溶剂，纯化，得到黄色液体化合物7；
(4)将步骤3)所得化合物7溶于二氯甲烷中，加入8.41g的化合物4、0.2g三正丁基膦，反应0.5小时，除去溶剂，纯化得到0.025mol的化合物9，产率为25％。
该化合物9的物性参数：分子式：C13H24O5S；分子量：292.13；外观：浅黄色液体；
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ：4.34(m，2H)，3.66(m，8H)，3.35(m，2H)，3.38(s，3H)，3.13(q，1H，J＝8.4Hz)，2.74(m，4H)，2.26(m，1H)，1.94(m，2H)，1.68(m，1H)。
实施例2
(1)在冰盐浴条件下，向100mL乙醇中加入3.45g金属钠，14.6g(0.1mol)草酸二乙酯，10.00g(0.1mol)化合物1δ-戊内酯，冰浴反应1小时，室温反应10小时，除去溶剂，在剩余物中加入水，用乙醚洗涤水相，水相用盐酸酸化，用二氯甲烷萃取，干燥除去溶剂，得到黄色液体化合物2；
(2)在150mL无水四氢呋喃中加入0.1mol纯度为60％NaH搅拌成为悬浊液后，滴加步骤1)所得化合物3，反应至无气泡，得到化合物5；
(3)继续向上述反应液中通入甲醛气体，30分钟后过滤，滤液除去溶剂，纯化，得到黄色液体化合物7；
(4)将步骤3)所得化合物7溶于二氯甲烷中，加入6.8g化合物4、0.2g三正丁基膦，反应1.5小时，除去溶剂，纯化得到0.022化合物9。
该化合物9的物性参数：分子式：C11H20O4S；分子量：248.13；外观：浅黄色液体；
核磁共振氢谱(400MHz，CDCl3)：δ：4.34(m，2H)，3.66(m，4H)，3.35(m，2H)，3.38(s，3H)，3.13(q，1H，J＝8.4Hz)，2.74(m，4H)，2.26(m，1H)，1.94(m，2H)，1.68(m，1H)。
实施例3
的合成路线如下：
在无水无氧，氩气保护条件下，向0.292g(0.001mol)化合物10中加入0.0011g(0.00001mol)化合物11苄醇，搅拌均匀后加入0.0069g催化剂1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)，搅拌1天，加入20mL二氯甲烷，0.1g苯甲酸，蒸发除去溶剂；将产物溶于10mL甲醇中，置于1000Da透析袋中。用甲醇透析2天，得到0.42mmol微黄色油状液体聚酯，产率42％。
该微黄色油状液体聚酯的物性参数：Mn＝6557，Mw＝7444，PDI＝1.13。
实施例4
按照实施例3所述的方法，在无水无氧，氩气保护条件下，向0.292g(0.001mol)化合物10中加入0.0011g(0.00001mol)化合物11苄醇，搅拌均匀后加入0.0025g磷酸二苯酯，搅拌7天，加入20mL二氯甲烷，0.1mL三乙胺，蒸发除去溶剂和三乙胺。将产物溶于10mL甲醇中，置于1000Da透析袋中，用甲醇透析2天。得到0.91mmol微黄色油状液体聚酯，产率91％。
该微黄色油状液体聚酯的物性参数：Mn＝13899，Mw＝15706，PDI＝1.13。
实施例5
按照实施例3所述的方法，在无水无氧，氩气保护条件下，向0.292g(0.001mol)化合物10中加入0.0011g(0.00001mol)化合物11苯丙醇，搅拌均匀后加入0.0025g磷酸二苯酯，搅拌10天，加入20mL二氯甲烷，0.1mL三乙胺，蒸发除去溶剂和三乙胺。将产物溶于10mL甲醇中，置于1000Da透析袋中，用甲醇透析2天。得到0.93mmol微黄色油状液体聚酯，产率93％。
该微黄色油状液体聚酯的物性参数：Mn＝15234，Mw＝18795，PDI＝1.23。
实施例6
按照实施例3所述的方法，在无水无氧，氩气保护条件下，向0.292g(0.001mol)化合物10中加入0.0011g(0.00001mol)化合物11苄醇，搅拌均匀后加入0.0025g磷酸二苯酯，搅拌2天，加入20mL二氯甲烷，0.1mL三乙胺，蒸发除去溶剂和三乙胺。将产物溶于10mL甲醇中，置于1000Da透析袋中，用甲醇透析2天。得到0.82mmol微黄色油状液体聚酯，产率82％。
该微黄色油状液体聚酯的物性参数：Mn＝9840，Mw＝11808，PDI＝1.20。
试验例以实施例6聚酯为例，进行下列性能检测
1、水解实验
以数均分子质量为9840，PDI为1.20的聚酯为例，将2mg聚酯溶于1mL PBS缓冲溶液中，将其置于37℃恒温培养箱中，其降解曲线如图1所示。
由图1可知，分别在第2周、第4周、第6周对该聚酯进行取样，取样后进行冷冻干燥除去溶剂。在第6周时，该聚酯的数均分子质量为2736，为降解前的28％。
2、酶解实验
以数均分子质量为9840，PDI为1.20的聚酯为例，将2mg聚酯溶于1mL的PBS缓冲溶液中，向其中加入20μg脂肪酶，1mg用于抑菌的叠氮化钠，聚酯的酶解曲线如图2所示。
由图2可知，该聚酯分别在第3天、第6天、第9天对该聚酯进行取样，取样后进行冷冻干燥除去溶剂。在第9天时，该聚酯的数均分子质量为4085，为降解前的42％。
3、溶解性实验
以数均分子质量为9840，PDI为1.20的聚酯为例，其可以与甲醇、乙醇以任意比例互溶。该聚酯可以以20mg/mL在水中溶解。
4、生物毒性实验
用含有10％的牛血清培养液配成人肝癌细胞悬浮液，以每孔1000个细胞接种到96孔板中，每孔体积为200μL。以数均分子质量为9840，PDI为1.20的聚酯为例，按浓度为0，0.01mg/mL，0.1mg/mL，1mg/mL，10mg/mL将聚酯加入到已接种细胞的孔中。培养2天后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL，孵育4小时后终止培养。选用490nm波长，测定各孔吸光度。在含有不同浓度的聚酯的各组吸光度之间无明显差异。
同时，对实施例3-5也进行了上述各项性能检测，数据表明各项指标同实施例6基本相一致，证明采用本发明制备得到的聚酯具有良好的生物相容性和可降解亲水性，适用于药物输送、蛋白质保护等多种用途。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种δ-戊内酯类化合物，其特征在于，具有通式(I)的结构：
式中，n为2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征在于，n为2或3。
3.权利要求1或2所述化合物的制备方法，其特征在于，由下述反应线路合成：
式中，n为2、3、4、5或6。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)在冰盐浴条件下，向乙醇中加入金属钠、化合物1δ-戊内酯和化合物2草酸二乙酯，化合物1与化合物2在乙醇钠催化作用下，生成化合物3；
2)在无水四氢呋喃中加入化合物4搅拌成悬浊液，在三十分钟内匀速滴加化合物3，反应至无气泡，得到化合物5；
3)向上述步骤2)反应液中通入化合物6，反应生成化合物7；
4)将化合物7溶于二氯甲烷中，在催化剂三正丁基膦作用下与化合物8反应生成化合物9。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤4)反应时间为0.5-2小时。
6.一种由权利要求1或2所述化合物制备得到的聚酯，其特征在于，含有通式(II)结构的聚合物：
式中，10≤m≤300；n为2、3、4、5或6；
所述R为中的一种。
7.权利要求6所述聚酯的制备方法，其特征在于，反应历程如下：
在无水无氧且氩气保护下，化合物10与化合物11在催化剂作用下，按比例混合搅拌1-10天，加入二氯甲烷，再加入苯甲酸或三乙胺淬灭反应，蒸发除去溶剂，得到聚酯；
其中，m、n、R的指代同权利要求6；
所述催化剂选自1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、磷酸二苯酯中的一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述化合物10与催化剂的摩尔比为(10-100)：1。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)时，使用苯甲酸淬灭反应；当催化剂为磷酸二苯酯时，使用三乙胺淬灭反应。
10.权利要求6所述聚酯在制备输送、保护蛋白质药物中的应用。
CN201310169131.8A 2013-05-09 2013-05-09 一种δ-戊内酯类化合物、制备方法和应用 Active CN103288788B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310169131.8A CN103288788B (zh) 2013-05-09 2013-05-09 一种δ-戊内酯类化合物、制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310169131.8A CN103288788B (zh) 2013-05-09 2013-05-09 一种δ-戊内酯类化合物、制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103288788A CN103288788A (zh) 2013-09-11
CN103288788B true CN103288788B (zh) 2015-02-11

Family

ID=49090375

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310169131.8A Active CN103288788B (zh) 2013-05-09 2013-05-09 一种δ-戊内酯类化合物、制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103288788B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3362500A1 (en) * 2015-10-15 2018-08-22 Novus Scientific AB Aliphatic poly(ester)s with thiol pendant groups
CN106939075B (zh) * 2015-12-31 2019-09-17 银谷制药有限责任公司 一种亲水性聚酯及其嵌段共聚物
CN106317394B (zh) * 2016-08-31 2018-06-19 南京工业大学 一种有机催化一步合成巯基功能化聚酯的方法
CN107118340B (zh) * 2017-04-12 2018-10-26 北京师范大学 基于δ-戊内酯的聚合物及其制备方法与应用
CN110982053B (zh) * 2019-12-19 2022-08-30 杭州师范大学 一种用于制备聚对二氧环己酮的有机非金属催化剂

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5385684A (en) * 1989-05-30 1995-01-31 Exxon Chemical Patents, Inc. Branched amido-amine dispersant additives
CN102612530A (zh) * 2009-10-14 2012-07-25 赢创德固赛有限公司 由内酯制备聚酯和共聚酯的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5385684A (en) * 1989-05-30 1995-01-31 Exxon Chemical Patents, Inc. Branched amido-amine dispersant additives
CN102612530A (zh) * 2009-10-14 2012-07-25 赢创德固赛有限公司 由内酯制备聚酯和共聚酯的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hans R.Kricheldorf.Strukturuntersuchung von Polyestern durch direkten Abbau im Massenspektrometer,3*) Poly-β-propiolacton,Poly-β-pivalolacton und Poly-δ-valerolacton.《Makromol.Chem.》.1978,第179卷(第2期), *
程丹,等.δ- 环戊内酯的合成及应用.《安徽化工》.2007,第33卷(第4期), *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103288788A (zh) 2013-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103288788B (zh) 一种δ-戊内酯类化合物、制备方法和应用
JP6624603B2 (ja) 抗菌性のカチオン性ポリカーボネート
EP2268701B1 (en) Carbohydrate lactone polymers
CN104672199B (zh) 一种含双碘环碳酸酯化合物及其制备方法
TWI278474B (en) Polysiloxane having phosphorylcholine group and method for producing the same
Lara-Cerón et al. Ultrasound-assisted synthesis of organotin compounds and their application as luminescent dye in silk fibroin scaffolds
CN103382252B (zh) 一种环状生物降解脂肪族聚酯及其制备方法
JP2012232909A (ja) 新規トリメチレンカーボネート誘導体および該ポリマー
US9637507B2 (en) Process for the preparation of liquid tin(II) alkoxides
CN103467746B (zh) 一种两亲性聚合物及其制备方法
CN102617867A (zh) 一种基于聚天冬氨酸衍生物的可注射水凝胶的制备方法
CN106749159B (zh) 5-炔丙氧基-三亚甲基碳酸酯及其制备方法和应用
He et al. Amino acid complexes with tin as a new class of catalysts with high reactivity and low toxicity towards biocompatible aliphatic polyesters
CN102731442B (zh) 一种水溶性多烯紫杉醇化合物的制备方法及用途
CN101585919B (zh) 具有生物相容性的超支化聚磷酸酯及其合成方法
Bui et al. Preparation of novel hybrid gels from polyaspartamides and natural alginate or hyaluronate by click reaction
CN102757432A (zh) 乙醇酸双环胍合成及其催化开环聚合合成可降解聚合物的工艺方法
Zhang et al. Characteristics and mechanism of L-lactide polymerization by lanthanide 2, 6-dimethylaryloxide
CN105670006A (zh) 一种聚乙烯醇-聚（丙交酯-乙交酯）接枝共聚物胶束的制备方法
JPH06256482A (ja) ポリ（３−ヒドロキシ酪酸）の製造方法
CN105670007A (zh) 一种制备聚乙烯醇-聚三亚甲基碳酸酯-聚乳酸乙醇酸双接枝共聚物胶束的方法
Zhang et al. Dess-Martin oxidation of hydroxypropyl and hydroxyethyl cellulose, and exploration of their polysaccharide/polypeptide hydrogels
CN104774325A (zh) 一种聚合物fa-p85-pla及其制备方法与应用
CN111690126B (zh) 一种开环聚合制备聚酯的方法
CN102977378A (zh) 一种两亲性肝素基嵌段聚合物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: YIN'GU PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER OWNER: BEIJING NORMAL UNIVERSITY

Effective date: 20150619

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150619

Address after: 100190 Beijing city Haidian District North Fourth Ring Road No. 9 Yingu building room 2406

Patentee after: YINGU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 100875 Beijing city Haidian District Xinjiekou Avenue No. 19

Patentee before: Beijing Normal University

CP02 Change in the address of a patent holder
CP02 Change in the address of a patent holder

Address after: No.18a, No.13, Jingsheng South 4th Street, Jinqiao Science and technology industrial base, Tongzhou Park, Zhongguancun Science and Technology Park, Tongzhou District, Beijing

Patentee after: YINGU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: Room 2406, Yingu Building, No. 9 North Fourth Ring West Road, Haidian District, Beijing, 100190

Patentee before: YINGU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.