CN106939075A - 一种亲水性聚酯及其嵌段共聚物 - Google Patents

一种亲水性聚酯及其嵌段共聚物 Download PDF

Info

Publication number
CN106939075A
CN106939075A CN201511021362.XA CN201511021362A CN106939075A CN 106939075 A CN106939075 A CN 106939075A CN 201511021362 A CN201511021362 A CN 201511021362A CN 106939075 A CN106939075 A CN 106939075A
Authority
CN
China
Prior art keywords
polymer
compound
formula
block copolymer
particle
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201511021362.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN106939075B (zh
Inventor
赵书强
于文占
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yingu Pharmacy Co Ltd
YinGu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yingu Pharmacy Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yingu Pharmacy Co Ltd filed Critical Yingu Pharmacy Co Ltd
Priority to CN201511021362.XA priority Critical patent/CN106939075B/zh
Priority to EP16880892.1A priority patent/EP3398981A4/en
Priority to PCT/CN2016/108636 priority patent/WO2017114102A1/zh
Priority to JP2018553284A priority patent/JP6940519B2/ja
Priority to US16/067,270 priority patent/US10814004B2/en
Publication of CN106939075A publication Critical patent/CN106939075A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106939075B publication Critical patent/CN106939075B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C08G63/08—Lactones or lactides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1273—Polymersomes; Liposomes with polymerisable or polymerised bilayer-forming substances
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/664—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/688—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing sulfur
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/68—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen
    • C08G63/688—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing sulfur
    • C08G63/6882—Polyesters containing atoms other than carbon, hydrogen and oxygen containing sulfur derived from hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/78—Preparation processes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/78—Preparation processes
    • C08G63/82—Preparation processes characterised by the catalyst used
    • C08G63/823—Preparation processes characterised by the catalyst used for the preparation of polylactones or polylactides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2230/00—Compositions for preparing biodegradable polymers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于高分子和生物医学材料领域，涉及一种聚合物、含有所述聚合物链段的嵌段共聚物，制备所述聚合物和嵌段共聚物的方法，由所述嵌段共聚物制备得到的胶束粒子或囊泡粒子，含有所述聚合物、嵌段共聚物、胶束粒子和/或囊泡粒子的组合物。本发明提供的聚合物可作为新型生物医学材料，应用于药物制剂、免疫制剂或基因递送试剂等领域。

Description

一种亲水性聚酯及其嵌段共聚物
技术领域
本发明属于高分子和生物医学材料领域，涉及一种聚合物、含有所述聚合物链段的嵌段共聚物，制备所述聚合物和嵌段共聚物的方法，由所述嵌段共聚物制备得到的胶束粒子或囊泡粒子，含有所述聚合物、嵌段共聚物、胶束粒子和/或囊泡粒子的组合物。本发明提供的聚合物可作为新型生物医学材料，应用于药物制剂、免疫制剂或基因递送试剂等领域。
背景技术
脂肪族聚酯类材料，由于具有良好的生物相容性以及可生物降解性，是一类非常有价值的生物医学材料。但是，脂肪族聚酯的亲水性不好，影响、限制了其在生物医学材料领域更为广泛的应用。
另一方面，聚乙二醇(PEG)由于具有优良的亲水性，同时具有高度生物相容性和生物惰性，并且没有免疫原性，已作为一种重要的医用辅料，广泛应用于生物医学的各个领域。特别地，聚乙二醇可有效提高药物的体内循环时间以及稳定性，可用作有效性的药物输送材料，被广泛用于蛋白质、多肽、DNA、RNA以及小分子药物的输送，在药物输送领域发挥着关键作用。
然而，随着基于聚乙二醇的药物输送系统的广泛使用，聚乙二醇的一些潜在的缺点和不足也逐渐引起了人们越来越多的关注。由于聚乙二醇的聚醚结构，其最重要的一个缺点是其固有的不可生物降解性。较低聚合度的PEG可以通过肾脏途径排出体外，而较高聚合度的聚乙二醇通过肾脏的清除速率显著降低，将会在人体内积累。
因此，需要一种生物医学材料，其兼具聚乙二醇的生物相容性和亲水性，以及聚酯的可生物降解性。中国专利ZL201310169131.8公开了一种制备聚酯的方法，所述方法通过引入亲水性基团，对δ-戊内酯类化合物进行功能修饰，并通过对该化合物进行可控开环聚合得到聚酯。该方法所制得的聚酯虽然与聚乙二醇相比，具有可生物降解性，但是其亲水性并不十分理想，在水中的溶解度仅为10-20mg/mL，由其制得的两亲性嵌段共聚物无法在溶液中形成稳定的胶束或囊泡。
发明内容
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
如本文中使用的，术语“胶束粒子”是指两亲性分子(例如两亲性嵌段共聚物)在溶剂(例如，水)中，当其浓度超过某一临界值时，由于疏溶剂部分(例如，疏水部分)或亲溶剂部分(例如，亲水部分)相互吸引，而形成的具有实心核-壳结构的组合体，其核由分子的疏溶剂部分(例如，疏水部分)组成，其壳由分子的亲溶剂部分(例如，亲水部分)组成。所述浓度即为分子在溶剂中的临界胶束浓度(CMC)。可通过例如，溶液自组装的方法，形成两亲性嵌段共聚物的胶束粒子。
如本文使用的，术语“囊泡粒子”是指两亲性分子(例如，两亲性嵌段共聚物)在溶剂中，由于疏溶剂部分(例如，疏水部分)或亲溶剂部分(例如，亲水部分)相互吸引，形成的封闭的、中空的、具有双层膜结构的组合体。囊泡的中空部分可含有溶剂。可通过例如，溶液自组装的方法，形成两亲性嵌段共聚物的囊泡粒子。
如本文中使用的，术语“粒径”是指“等效粒径”，是指当被测颗粒的某种物理特性或物理行为与某一直径的同质球体(或组合)最相近时，就把该球体的直径(或组合)作为被测颗粒的等效粒径(或粒度分布)。
如本文中使用的，术语“多肽”包含蛋白质。
如本文中使用的，术语“小分子化合物”是指分子量在500以下的化合物。
如本文中使用的，术语“药学上可接受的辅料”是指在生产药品和调配处方时使用的，除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估的，包含在药物制剂中的物质，其可以具有赋形、充当载体、提高稳定性、增溶、助溶和缓控释等功能中的一种或多种。
本发明人通过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种带有侧基的内酯单体，其中，以砜或亚砜基团作为连接侧基与内酯结构的桥连单元。本发明人出人意料地发现，所述内酯单体具有良好的亲水性，由此得到了一种亲水性聚酯，并且，所述聚酯还具有良好的生物降解性；由所述聚酯可以合成两亲性嵌段共聚物，并且，可以通过调节单体的种类和比例，对嵌段共聚物的亲疏水性进行调节，由此提供了下述发明：
在一个方面，本发明提供了一种聚合物，其包含如式(I)所示的重复单元；
其中，X为-SO-或-SO2-；
m为1-100，例如1-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90或90-100；
n为1-10，例如1-4、2-5、3-7、4-6、5-10、6-8或7-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个优选的实施方案中，m为1-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，更优选地，m为3。
在一个优选的实施方案中，n为2-5，例如2、3、4或5，更优选地，n为3。
在一个优选的实施方案中，m＝3，并且n＝3。
在一个优选的实施方案中，所述聚合物为均聚物。
在一个优选的实施方案中，所述聚合物的数均分子量为400-300000，例如400-1000、1000-5000、5000-10000、10000-50000、50000-100000、100000-200000或200000-300000。
在一个优选的实施方案中，所述聚合物具有通式(II)所示的结构：
其中，X、m和n如上定义；
k为10-1000，例如10-50、10-100、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000；
W为端基，优选地，W为-OR，更优选地，-OR为引发剂残基。
在一个优选的实施方案中，k为10-100，例如10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-100、10-50或50-100。
在一个优选的实施方案中，R为v＝1-6，例如1、2、3、4、5或6。
在一个优选的实施方案中，R具有通式：其中i＝0，1，2，3或4，Z选自：-NH2、-N3、-SH、-COOH、-CHO、-CH3、-NHNH2和苄基；更优选地，i＝0，并且Z为苄基。
在一个优选的实施方案中，m＝3，n＝3，并且k＝10-100。
在一个优选的实施方案中，m＝3，n＝3，k＝10-100，并且R为苄基。
在一个方面，本发明提供了制备上述聚合物的方法，其包括以化合物1为单体进行聚合反应的步骤；其中，化合物1的结构如式(III)所示；
其中，X和n如上定义。
t＝1-10，例如1-4、2-5、3-7、4-6、5-10、6-8或7-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
在一个优选的实施方案中，所述聚合反应在引发剂存在的条件下进行；
在一个优选的实施方案中，所述引发剂具有通式其中，v＝1-6，例如1、2、3、4、5或6。
优选地，所述引发剂为醇类化合物；优选地，所述醇类化合物为ROH，R具有通式：其中i＝0，1，2，3或4，Z选自：-NH2、-N3、-SH、-COOH、-CHO、-CH3、-NHNH2和苄基；优选地，ROH为苯甲醇。
在一个优选的实施方案中，所述聚合反应在催化剂存在的条件下进行；优选地，所述催化剂选自1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、磷酸二苯酯、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、有机铝化合物、锡类化合物和稀土化合物，或其任意组合；优选地，所述催化剂选自磷酸二苯酯和4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
在一个优选的实施方案中，所述方法包括以下步骤：
(1)将化合物1、引发剂与催化剂进行混合，化合物1、引发剂与催化剂的摩尔比为10-100∶1∶1-10，例如10-50∶1∶1-10、50-100∶1∶1-10、10-100∶1∶1-5、10-100∶1∶5-10，例如10∶1∶1、10∶1∶10、100∶1∶1、100∶1∶10、50∶1∶1、50∶1∶5。；
优选地，所述引发剂为苯甲醇；
优选地，所述催化剂选自磷酸二苯酯和4-二甲氨基吡啶(DMAP)；
(2)步骤(1)的混合物在基本上无水无氧的条件下(例如，惰性气体保护下)进行聚合反应，反应温度为15℃-75℃，例如，15℃-25℃、25℃-45℃、45℃-65℃、25℃-65℃或65-75℃；反应时间为0.5-240小时，例如0.5-5小时、5-10小时、10-24小时、24-48小时、48-72小时、72-120小时、120-168小时或168-240小时；
(3)任选地，加入猝灭剂(例如，三乙胺)猝灭反应，优选地，所述猝灭剂的加入量为催化剂的2-10倍当量，例如2-5倍当量、5-8倍当量或8-10倍当量；
(4)纯化产物；优选地，通过浓缩、透析和/或冷冻干燥来纯化产物。
在另一个方面，本发明提供了一种嵌段聚合物，其包含如式(I)所示的重复单元组成的链段。
在一个优选的实施方案中，所述聚合物为两嵌段共聚物，例如，所述两嵌段共聚物的一个链段由式(I)所示的重复单元组成，另一链段为疏水性聚合物链段，例如，L-聚丙交酯，聚乙交酯或聚己内酯等。
在一个优选的实施方案中，所述两嵌段共聚物具有通式(IV)所示的结构：
其中，X、W、m、n、k如上述定义；
h为2-10，例如2-5、3-7、4-6、5-10、6-8或7-10；
j为10-1000，例如10-50、10-100、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000。
在一个优选的实施方案中，h为2-5，例如2、3、4或5，更优选地，h为4。
在一个优选的实施方案中，j为10-100，例如10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-100、10-50或50-100。
在一个优选的实施方案中，m＝3，n＝3，k＝10-100，R为苄基，并且，h＝4。
在一个优选的实施方案中，m＝3，n＝3，k＝10-100，R为苄基，h＝4并且，j＝10-100。
在另一个方面，本发明提供了制备上述嵌段共聚物的方法，包括使具有通式(II)所示结构的聚合物引发第二单体进行聚合反应的步骤。
在一个优选的实施方案中，所述第二单体选自具有4-13个环原子的内酯，例如ε-己内酯。
在一个优选的实施方案中，所述聚合反应在催化剂存在的条件下进行；优选地，所述催化剂选自1，5，7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、磷酸二苯酯、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、有机铝化合物、锡类化合物和稀土化合物，或其任意组合；优选地，所述催化剂选自磷酸二苯酯和4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
在一个优选的实施方案中，所述方法包括以下步骤：
(1)合成具有通式(II)所示结构的聚合物，其经过或不经过纯化；
(2)加入第二单体进行聚合反应，优选地，所述聚合反应在基本上无水无氧的条件下(例如，惰性气体保护下)进行；
(3)任选地，加入猝灭剂猝灭反应；
(4)纯化产物，优选地，通过浓缩、透析和/或冷冻干燥来纯化产物。
在又一个方面，本发明提供了一种胶束粒子，其包含如上定义的嵌段共聚物。
在一个优选的实施方案中，所述胶束粒子的粒径为90-110nm。
在一个优选的实施方案中，所述胶束粒子负载有药物，例如多肽、DNA、RNA和/或小分子化合物。
在一个优选的实施方案中，所述胶束粒子由包含以下步骤的方法制得：
(1)将所述嵌段共聚物溶于有机溶剂得到溶液；
(2)将步骤(1)所得溶液滴加至水中，得到混合物；
(3)将步骤(2)所得混合液装入透析袋，在水中透析；
在一个优选的实施方案中，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇、丙酮和N，N-二甲基甲酰胺。
在一个优选的实施方案中，步骤(1)中，所述嵌段共聚物与有机溶剂的用量比为：嵌段共聚物：有机溶剂＝5-10mg：1-5mL。
在一个优选的实施方案中，步骤(2)在冰浴和超声条件下进行。
在一个优选的实施方案中，步骤(3)中，透析袋的截留分子量为1000-10000。
在一个优选的实施方案中，步骤(3)中，透析进行1-5天。
在又一个方面，本发明提供了一种囊泡粒子，其包含如上定义的嵌段共聚物。
在一个优选的实施方案中，所述囊泡粒子的粒径为150-250nm。
在一个优选的实施方案中，所述囊泡粒子负载有药物，例如多肽、DNA、RNA和/或小分子化合物。
在一个优选的实施方案中，所述囊泡粒子由包含以下步骤的方法制得：
(1)将权利要求3的嵌段共聚物溶于有机溶剂得到溶液；
(2)将步骤(1)所得溶液注入水中，并搅拌至有机溶剂完全挥发；
(3)将步骤(2)所得产物离心，之后过滤。
在一个优选的实施方案中，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、四氢呋喃、乙醇、丙酮和N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
在一个优选的实施方案中，步骤(1)中，所述嵌段共聚物与有机溶剂的用量比为：嵌段共聚物：有机溶剂＝5-15mg：1-5mL。
在一个优选的实施方案中，步骤(2)中，水的温度为25℃-60℃。
在一个优选的实施方案中，步骤(2)中，将溶液注入水中的速率为0.1mL/min-0.5mL/min。
在一个优选的实施方案中，步骤(3)中，离心的速率为1000-7000转/分钟。
在一个优选的实施方案中，步骤(3)中，离心的时间为1-40分钟。
在一个优选的实施方案中，步骤(3)中，将过滤进行三次。
在一个优选的实施方案中，步骤(3)中，三次过滤依次使用0.8μm、0.45μm和0.22μm的微孔滤膜。
在又一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有如上任一项所述的聚合物、嵌段共聚物、胶束粒子和/或囊泡粒子，以及药物。
在一个优选的实施方案中，所述药物选自多肽、DNA、RNA和小分子化合物。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物以制剂的形式存在，例如药物制剂或免疫制剂。
在又一个方面，本发明提供了一种组合物，其含有如上任一项所述的聚合物、嵌段共聚物、胶束粒子和/或囊泡粒子。
在一个优选的实施方案中，所述组合物为药学上可接受的辅料。
在一个优选的实施方案中，所述组合物为基因递送试剂，例如基因转染试剂。
在一个优选的实施方案中，所述组合物为免疫佐剂。
在又一个方面，本发明提供了具有如通式(III)所示结构的化合物：
其中，X为-SO-或-SO2-；
m为1-100，例如1-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90或90-100；
t＝1-10，例如1-4、2-5、3-7、4-6、5-10、6-8或7-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一个优选的实施方案中，m为1-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，更优选地，m为3。
在一个优选的实施方案中，t为2-5，例如2、3、4或5，更优选地，t为3。
在一个方面，本发明提供了一种聚合物，其以具有式(III)所示结构的化合物为单体制成；
优选地，所述聚合物为均聚物、无规共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物或交替共聚物；
优选地，所述聚合物具有式(I)、式(II)或式(IV)所示的结构。
在一个方面，本发明提供了制备具有如式(III)所示结构的化合物的方法，包括将如式(V)所示结构的化合物进行氧化反应；
其中，m和t如上所定义。
在一个优选的实施方案中，所述氧化反应以过氧化氢或间氯过氧苯甲酸(mCPBA)为氧化剂。
在一个优选的实施方案中，使用过氧化氢为氧化剂，以得到式(III)中X为-SO-的化合物。
在一个优选的实施方案中，使用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)为氧化剂，以得到式(III)中X为-SO2-的化合物。
发明的有益效果
(1)本发明提供了一种以功能化内酯为单体，通过可控开环聚合制得的新型可降解亲水性聚酯，该亲水性聚酯具有优良的生物相容性和生物可降解性，并且与传统的脂肪族聚酯相比，具有改善的亲水性。本发明的亲水聚酯，其亲水性与相似分子量的PEG基本相当。
(2)本发明还提供了一种以上述聚酯为亲水链段的两亲性嵌段共聚物及其制备方法。具体地说，以上述聚酯为亲水链段，通过可控开环聚合反应，高效地引入疏水链段(例如：L-聚丙交酯，聚乙交酯或聚己内酯等)，以制得可降解的两亲性嵌段共聚物。
(3)本发明所提供的两亲性嵌段共聚物，可以通过自组装形成胶束粒子或囊泡粒子，用于输送多肽、DNA、RNA和/或小分子药物
(4)本发明提供的聚合物可用于生物医学领域，用于制备药物制剂、免疫制剂或基因递送试剂等。
下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是，本领域技术人员将理解，下列附图和实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据附图和优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
附图说明
图1是本发明实施例3中，功能化单体1b的均聚物的，1H NMR谱图。所述均聚物的聚合度为100。图中英文字母a-k代表氢原子的位置，图中结构式中的n表示聚合度，与通式(I)、(II)和(IV)中n的含义不同。
图2是为本发明实施例4中，功能化单体1a均聚物的1H NMR谱图。所述均聚物的聚合度为10。图中英文字母a-k代表氢原子的位置，图中结构式中的n表示聚合度，与通式(I)、(II)和(IV)中n的含义不同。
图3是本发明实施例5中，两亲性两嵌段共聚物(P1b50-b-PCL50)的1H NMR谱图。图中英文字母a和b代表氢原子的位置，图中结构式中的n表示聚合度，与通式(I)、(II)和(IV)中n的含义不同。
图4是本发明实施例5中，亲水性链段P1b50(曲线1)及其两亲性两嵌段共聚物(P1b50-b-PCL50)(曲线2)的GPC曲线。图中，横坐标为流出时间，纵坐标为检测器信号强度。如图所示，P1b50-b-PCL50与P1b50相比，流出时间变短，说明分子量增加。
图5是本发明试验例1中，无修饰的金表面(上图，水接触角为64±1°)、mPEG-SH(Mn为6500)修饰的金表面(中图，水接触角为44±1°)和亲水性聚酯修饰的金表面(下图，水接触角为53±1°)的水接触角实验结果。结果表明，本发明的亲水性聚酯修饰的金表面，与分子量相当的PEG修饰的金表面的亲水性相当。
图6是本发明试验例2中，聚合物的体外细胞毒性试验结果。图中，横坐标为聚合物的浓度，纵坐标为细胞存活率。结果表明，本发明的聚合物的体外细胞毒性与PEG的体外细胞毒性相当，具有良好的生物相容性。
图7是本发明试验例3中，聚合物的体外抑制细胞粘附试验结果。图a和图b分别为修饰有本发明聚合物的金表面，和修饰有mPEG-SH的金表面的荧光显微照片。
试验表明，本发明的具有亲水性侧链的聚酯材料具有与PEG相当的抑制细胞黏附性能。
图8是本发明试验例4中，聚合物降解前(曲线1)和降解后(曲线2)的GPC曲线。结果表明，聚合物在碱性条件下发生降解，GPC的流出时间变长，说明聚合物由于降解，分子量变小。
图9是本发明试验例6中，利用动态激光光散射仪测量的两亲性两嵌段共聚物(P1b50-b-PCL100)胶束粒子的粒径分布图，所述胶束粒子的粒径为90-110nm。
图10是本发明试验例7中，利用动态激光光散射仪测量的两亲性两嵌段共聚物(P1b50-b-PCL50)囊泡粒子的粒径分布图，所述囊泡粒子的粒径为150-250nm。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1功能性内酯单体1a的制备
化合物4按照专利ZL201310169131.8中所描述的方法制备，其对应于式(IV)中，m＝3并且n＝3的结构。
在25mL圆底烧瓶中加入10mL过氧化氢水溶液(浓度为30％)，然后向其中加入化合物4(0.292g，1mmol)。搅拌10分钟后，用20mL二氯甲烷萃取水相三次，得到的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸除溶剂，得到功能性内酯单体1a，为无色油状物(产率84％)，其对应于式(III)中，m＝3并且n＝3的结构。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.25-4.17(m，2H)，2.85-2.77.91(m，3H)，3.41-3.871(s，8H)，3.35-3.18(m，7H)，2.54-2.49(m，1H)，1.99-1.93(m，2H)，1.85-1.71(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ168，70.69，70.10，70.11，70.23，67.36，64.68，58.83，55.68，55.10，34.69，24.97，21.76.ESI MS计算值308.4，实测值[M+Na+]＝331.3。
实施例2功能性内酯单体1b的制备
将化合物4溶于二氯甲烷中，冰水浴下搅拌，然后缓慢加入间氯过氧苯甲酸(mCPBA)，室温下反应2h，过滤，滤液用饱和碳酸钠溶液洗涤三次以上，合并有机相，减压蒸除溶剂，得到功能化单体1b，为浅黄色油状物(产率87％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.39-4.36(m，2H)，3.94-3.91(m，3H)，3.65-3.51(s，8H)，3.35-3.18(m，7H)，2.54-2.49(m，1H)，1.99-1.93(m，2H)，1.85-1.71(m，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172，71.76，70.56，70.31，70.18，68.41，64.68，58.83，55.68，55.10，34.69，24.97，21.76.ESI MS计算值324.1，实测值[M+Na+]＝347.3.
实施例3合成单体1b的均聚物
在手套箱中，基本上无水无氧，氩气保护条件下，向一个25mL圆底烧瓶中加入单体1b(0.324g，1.0mmol)以及苯甲醇(1.1mg，0.01mmol)，搅拌均匀后加入2.5mg催化剂磷酸二苯酯(2.5mg，0.01mmol)，室温下继续搅拌24小时，加入20mL二氯甲烷，三乙胺(0.3g)，旋转蒸发除去溶剂；粗产物转移入透析袋(截留分子量为1kDa)，在四氢呋喃溶液(含水40％)中透析1-7天，中间更换溶剂2次，最后将透析溶液冷冻干燥，即得到聚酯均聚物0.24g，为微黄色油状液体。凝胶渗透色谱(GPC)检测：Mn＝7325，Mw＝7856，PDI＝1.11，聚合度k为100。产物的1H NMR谱图见附图1。
实施例4合成单体1a的均聚物
在手套箱中，基本上无水无氧，氩气保护条件下，向一个25mL圆底烧瓶中，加入单体1a(0.68g，0.45mmol)，苯甲醇(0.05mmol)以及磷酸二苯酯(12.5mg，0.05mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)(6mg，0.05mmol)，于65℃搅拌72小时，冷却到室温后，加入10mL二氯甲烷和三乙胺(0.15g)，旋转蒸发除去溶剂；粗产物转移入透析袋(截留分子量为1kDa)，在四氢呋喃溶液(含水20％)中透析1-7天，中间更换溶剂2次，最后将透析溶液冷冻干燥即得到聚酯产物0.51g，为淡黄色油状液体。凝胶渗透色谱(GPC)检测，Mn＝1106，Mw＝1117，PDI＝1.01，聚合度k为10。产物的1H NMR谱图见附图2。
实施例5合成单体1b与ε-己内酯的嵌段共聚物
在手套箱中，基本上无水无氧，氩气保护条件下，向一个25mL圆底烧瓶瓶中，加入单体1b(0.324g，1mmol)和苯甲醇(2.08μL，0.02mmol)，室温搅拌条件下，再向反应瓶中加入磷酸二苯酯(5mg，0.02mmol)，继续反应48h(单体1b转化率大于95％)。向其中加入2mL甲苯和ε-己内酯(CL，106.6μL，1mmol)，搅拌12小时(己内酯转化率100％)，加入15mL二氯甲烷，三乙胺(0.3克)，旋转蒸发除去溶剂；粗产物转移入透析袋(截留分子量为1kDa)，在四氢呋喃溶液(含水20％)中透析1-7天，中间更换溶剂3次，最后将透析溶液冷冻干燥，即得到两个嵌段的聚合度分别为50和50的两亲性两嵌段共聚物聚酯，为半透明白色固体。凝胶渗透色谱(GPC)检测，Mn＝7350，Mw＝7791，PDI＝1.06。产物的1HNMR谱图见附图3；聚合过程的GPC监测示例见附图4。
试验例1聚合物的亲水性实验
以1b为单体，以具有巯基官能团的醇类化合物(OH-CH2-CH2-CH2-CH2-SH)为引发剂，按照实施例3的方法聚合，得到Mn＝6880，PDI＝1.11的端基为巯基的具有亲水性侧链的聚酯例，将其接到金表面上，通过水接触角实验，该聚酯和mPEG-SH(Mn＝6500)修饰的金表面的水接触角度大小非常接近。试验表明，该具有亲水性侧链的聚酯类化合物的亲水性与分子量相当的PEG相比较，它们的亲水性大体相当。聚合物的亲水性实验结果见附图5。
试验例2聚合物的体外细胞毒性试验
利用MTT法测试聚合物的体外细胞毒性，以验证聚合物的生物相容性。
取长势较好的对数期HFF人包皮成纤维细胞，吸弃培养基，用1mL 1×的PBS洗去残留的培养基，吸弃PBS。加入2mL 25％消化液(0.05％胰蛋白酶+0.02％EDTA)，放入培养箱中消化4分钟后，待观察到消化液变黄，细胞缩皱变圆，大部分脱壁，轻摇培养皿，细胞基本全部脱壁，不对个别未脱壁的细胞进行吹打。在细胞悬液中加入2mL完全培养基(DMEM高糖培养基+10％的胎牛血清+1‰青链霉素)停止消化，可轻摇培养皿使液体混匀。将细胞悬液转入15mL离心管，900转/分钟离心5分钟，弃去上层液体。再加入2mL完全培养基(DMEM高糖培养基+10％的胎牛血清+1‰青链霉素)，洗并离心，弃去上层液体。加入2mL无双抗培养基(DMEM高糖培养基+10％的胎牛血清)，将细胞轻轻吹起，用细胞计数板计数，再稀释到需要的密度，接种到96孔板中。将96孔板置于37℃，5％CO2的培养箱中培养24小时。将每孔的培养液吸出，加入100μL配好的实施例3所制得的聚合物的水溶液。将96孔板置于37℃，5％CO2的培养箱中培养24小时。将每孔的样品溶液吸出，每孔加入100μL完全培养基(DMEM高糖培养基+10％的胎牛血清+1‰青链霉素)，再加入20μL MTT溶液，将96孔板置于37℃，5％CO2的培养箱中培养4小时。将每孔的样品溶液吸出，每孔加入150μL二甲基亚砜(DMSO)溶解甲瓒晶体。用酶标仪测出每个孔在490nm的光密度值(OD值)。没有细胞的孔板加入DMSO溶剂作为空白对照，最后计算采纳的OD值应该是直接所测的实验组OD值减去所测的DMSO空白对照值所得到的数值。细胞的存活率按照以下公式计算：
试验结果见附图6。图中，横坐标为聚合物的浓度，纵坐标为细胞存活率。试验结果表明，本发明公开的具有亲水性侧链的聚酯的体外细胞毒性与PEG相当，与PEG一样具有具有良好的生物相容性。
试验例3
抑制细胞黏附实验
将Raw 264.7细胞从培养瓶中取出，进行消化，使其漂浮在培养基中。用血球计数器对细胞进行过计数，然后将细胞稀释到5×105个/mL。分别使用试验例1中所述的端基为巯基的聚酯，和mPEG-SH(Mn＝6500)修饰镀金玻璃片，将修饰后的镀金玻璃分成相同的三份，放置在无菌培养皿中，并将其漫泡在4mL培养基中。再取1mL稀释过的细胞悬浮液加入到每个培养皿中，使细胞的最终密度为1×105个/mL。将样品放置到培养箱(37℃，5％CO2)中培养24h，取出后样品用基质冲洗以确保松散的细胞被除掉。吸附在金片上的细胞用钙黄绿素乙酰甲酯(Calcein-AM)染色，然后用荧光显微镜拍照测试细胞的活性，细胞的计数也是通过显微镜进行。试验结果见附图7，其中，图a和图b分别为修饰有本发明聚合物的金表面，和修饰有mPEG-SH的金表面的荧光显微照片。如图所示，修饰有聚酯和mPEG-SH(Mn＝6500)的金表面黏附的细胞数量均很少。试验表明，本发明的具有亲水性侧链的聚酯材料与分子量相近的PEG相比，具有相当的抑制细胞黏附性能
试验例4
聚合物的降解试验
以1b为单体，以苯甲醇为引发剂，按照实施例3的方法聚合，得到聚酯(Mw＝5423，10mg)溶于甲醇(5mL)，向此溶液中加入甲醇钠的甲醇溶液(50mg，30wt％)，室温下搅拌30分钟，然后用适当浓度的盐酸(2M)调节溶液pH值到中性。旋转蒸发除去溶剂，加入四氢呋喃(2mL)溶解，用GPC对所得溶液进行分析，其结果与未降解聚酯的GPC结果进行对照，GPC曲线见附图8。试验结果表明，本发明公开的具有亲水性侧链的聚酯材料在碱性水溶液中可以降解。
试验例5
按照实施例5的步骤，合成单体1b与ε-己内酯的嵌段共聚物(P1b50-b-PCL100)。将10mg共聚物(P1b50-b-PCL100)溶于1mL的N，N-二甲基甲酰胺中，滴加到在冰浴中超声的1mL纯化水中，然后将该混合波装入分子截留量1000的透析袋中在水中透析1天即得到相应共聚物的胶束粒子溶液。测量胶束离子的粒径，如图9所示，粒径为90-110nm。
试验例6
按照实施例5的步骤，合成单体1b与ε-己内酯的嵌段共聚物(P1b50-b-PCL50)。将15mg共聚物(P1b50-b-PCL50)溶于1mL的N，N-二甲基甲酰胺中。将所得溶液按0.1mL每分钟的速率，注入到30mL温度为25℃的纯化水中，并搅拌直至乙醇完全挥发。得一乳白色液体。该溶液在1000转/分钟下离心1分钟，依次过0.8μm、0.45μm、0.22μm微孔滤膜即得到相应共聚物的囊泡溶液。测量囊泡粒子的粒径，如图10所示，粒径为150-250nm。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (13)

1.一种聚合物，其包含如式(I)所示的重复单元；
其中，X为-SO-或-SO2-；
m为1-100，例如1-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90或90-100；
n为1-10，例如2-5、3-7、4-6、5-10、6-8或7-10；
优选地，m为1-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，更优选地，m为3；
优选地，n为2-5，例如2、3、4或5，更优选地，n为3；
优选地，m＝3，并且n＝3；
优选地，所述聚合物为均聚物；
优选地，所述聚合物的数均分子量为400-300000。
2.权利要求1的聚合物，其具有通式(II)所示的结构：
其中，X、m和n如权利要求1所定义；
k为10-1000，例如10-50、10-100、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000；
优选地，k为10-100，例如10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-100、10-50或50-100；
W为端基，优选地，W为-OR，更优选地，-OR为引发剂残基；
优选地，R为v＝1-6，例如1、2、3、4、5或6；
优选地，R具有通式：其中i＝0，1，2，3或4，Z选自：-C≡CH、-NH2、-N3、-SH、-COOH、-CHO、-CH3、-NHNH2和苄基；更优选地，i＝0，并且Z为苄基；
优选地，m＝3，n＝3，并且k＝10-100；
优选地，m＝3，n＝3，k＝10-100，并且R为苄基。
3.制备权利要求1或2的聚合物的方法，其包括以化合物1为单体进行聚合反应的步骤；其中，化合物1的结构如式(III)所示；
其中，X和n如权利要求1所定义；
t＝1-10，例如1-4、2-5、3-7、4-6、5-10、6-8或7-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
优选地，所述聚合反应在引发剂存在的条件下进行；
优选地，所述引发剂具有通式其中，v＝1-6，例如1、2、3、4、5或6。
优选地，所述引发剂为醇类化合物；优选地，所述醇类化合物为ROH，R具有通式：其中i＝0，1，2，3或4，Z选自：-C≡CH、-NH2、-N3、-SH、-COOH、-CHO、-CH3、-NHNH2和苄基；优选地，ROH为苯甲醇；
优选地，所述聚合反应在催化剂存在的条件下进行；
优选地，所述催化剂选自1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、磷酸二苯酯、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、有机铝化合物、锡类化合物和稀土化合物，或其任意组合；
优选地，所述催化剂选自磷酸二苯酯和4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
4.权利要求3的方法，其包括以下步骤：
(1)将化合物1、引发剂与催化剂进行混合，化合物1、引发剂与催化剂的摩尔比为10-100:1:1-10；
优选地，所述引发剂为苯甲醇；
优选地，所述催化剂选自磷酸二苯酯和4-二甲氨基吡啶(DMAP)；
(2)步骤(1)的混合物在基本上无水无氧的条件下(例如，惰性气体保护下)进行聚合反应，反应温度为15℃-75℃，例如，15℃-25℃、25℃-45℃、45℃-65℃、25℃-65℃或65-75℃；反应时间为0.5-240小时，例如0.5-5小时、5-10小时、10-24小时、24-48小时、48-72小时、72-120小时、120-168小时或168-240小时；
(3)任选地，加入猝灭剂(例如，三乙胺)猝灭反应，优选地，所述猝灭剂的加入量为催化剂的2-10倍当量，例如2-5倍当量、5-8倍当量或8-10倍当量；
(4)纯化产物；优选地，通过浓缩、透析和/或冷冻干燥来纯化产物。
5.一种嵌段聚合物，其包含由式(I)所示的重复单元组成的链段；
优选地，所述聚合物为两嵌段共聚物，
优选地，所述两嵌段共聚物具有通式(IV)所示的结构：
其中，X、W、m、n、k如权利要求1或2所定义；
h为2-10，例如2-5、3-7、4-6、5-10、6-8或7-10；
j为10-1000，例如10-50、10-100、50-100、100-200、200-300、300-400、400-500、500-600、600-700、700-800、800-900或900-1000；
优选地，h为2-5，例如2、3、4或5，更优选地，h为4；
优选地，j为10-100，例如10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90、90-100、10-50或50-100；
优选地，m＝3，n＝3，k＝10-100，R为苄基，并且，h＝4；
优选地，m＝3，n＝3，k＝10-100，R为苄基，h＝4并且，j＝10-100。
6.制备权利要求5的嵌段共聚物的方法，包括使具有通式(II)所示结构的聚合物引发第二单体进行聚合反应的步骤；
优选地，所述聚合反应在催化剂存在的条件下进行；
优选地，所述第二单体选自具有4-13个环原子的内酯，例如ε-己内酯；
优选地，所述催化剂选自1,5,7-三氮杂二环[4.4.0]癸-5-烯(TBD)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、磷酸二苯酯、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、有机铝化合物、锡类化合物和稀土化合物，或其任意组合；
优选地，所述催化剂选自磷酸二苯酯和4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
优选地，所述方法包括以下步骤：
(1)合成具有通式(II)所示结构的聚合物，其经过或不经过纯化；
(2)加入第二单体进行聚合反应，优选地，所述聚合反应在基本上无水无氧的条件下(例如，惰性气体保护下)进行；
(3)任选地，加入猝灭剂猝灭反应；
(4)纯化产物，优选地，通过浓缩、透析和/或冷冻干燥来纯化产物。
7.一种胶束粒子，其包含权利要求5的嵌段共聚物；
优选地，所述胶束粒子的粒径为90-110nm；
优选地，所述胶束粒子负载有药物，例如多肽、DNA、RNA和/或小分子化合物；
优选地，所述胶束粒子由包含以下步骤的方法制得：
(1)将所述嵌段共聚物溶于有机溶剂得到溶液；
(2)将步骤(1)所得溶液滴加至水中，得到混合物；
(3)将步骤(2)所得混合液装入透析袋，在水中透析。
8.一种囊泡粒子，其包含权利要求5的嵌段共聚物。
优选地，所述囊泡粒子的粒径为150-250nm；
优选地，所述囊泡粒子负载有药物，例如多肽、DNA、RNA和/或小分子化合物；
优选地，所述囊泡粒子由包含以下步骤的方法制得：
(1)将权利要求3的嵌段共聚物溶于有机溶剂得到溶液；
(2)将步骤(1)所得溶液注入水中，并搅拌至有机溶剂完全挥发；
(3)将步骤(2)所得产物离心，之后过滤。
9.一种药物组合物，其含有权利要求1或2的聚合物、权利要求5的嵌段共聚物、权利要求7的胶束粒子和/或权利要求8的囊泡粒子，以及药物；
优选地，所述药物选自多肽、DNA、RNA和小分子化合物；
优选地，所述药物组合物以制剂的形式存在，例如药物制剂或免疫制剂。
10.一种组合物，其含有权利要求1或2的聚合物、权利要求5的嵌段共聚物、权利要求7的胶束粒子和/或权利要求8的囊泡粒子；
优选地，所述组合物为药学上可接受的辅料；
优选地，所述组合物为基因递送试剂，例如基因转染试剂；
优选地，所述组合物为免疫佐剂。
11.一种化合物，其结构如通式(III)所示
其中，X为-SO-或-SO2-；
m为1-100，例如1-10、10-20、20-30、30-40、40-50、50-60、60-70、70-80、80-90或90-100；
t＝1-10，例如1-4、2-5、3-7、4-6、5-10、6-8或7-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
优选地，m为1-10，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，更优选地，m为3；
优选地，t为2-5，例如2、3、4或5，更优选地，t为3。
12.一种聚合物，其以具有式(III)所示结构的化合物为单体制成；
优选地，所述聚合物为均聚物、无规共聚物、嵌段共聚物、接枝共聚物或交替共聚物；
优选地，所述聚合物具有式(I)、式(II)或式(IV)所示的结构。
13.制备权利要求11的化合物的方法，包括将如式(V)所示结构的化合物进行氧化反应；
其中，m和t如权利要求11所定义；
优选地，所述氧化反应以过氧化氢或间氯过氧苯甲酸(mCPBA)为氧化剂；
优选地，使用过氧化氢为氧化剂，以得到式(III)中X为-SO-的化合物；
优选地，使用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)为氧化剂，以得到式(III)中X为-SO2-的化合物。
CN201511021362.XA 2015-12-31 2015-12-31 一种亲水性聚酯及其嵌段共聚物 Active CN106939075B (zh)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201511021362.XA CN106939075B (zh) 2015-12-31 2015-12-31 一种亲水性聚酯及其嵌段共聚物
EP16880892.1A EP3398981A4 (en) 2015-12-31 2016-12-06 HYDROPHILIC POLYESTER AND BLOCK COPOLYMER COMPRISING SAME
PCT/CN2016/108636 WO2017114102A1 (zh) 2015-12-31 2016-12-06 一种亲水性聚酯及其嵌段共聚物
JP2018553284A JP6940519B2 (ja) 2015-12-31 2016-12-06 親水性ポリエステル及びそのブロックコポリマー
US16/067,270 US10814004B2 (en) 2015-12-31 2016-12-06 Hydrophilic polyester and a block copolymer thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201511021362.XA CN106939075B (zh) 2015-12-31 2015-12-31 一种亲水性聚酯及其嵌段共聚物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106939075A true CN106939075A (zh) 2017-07-11
CN106939075B CN106939075B (zh) 2019-09-17

Family

ID=59224494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201511021362.XA Active CN106939075B (zh) 2015-12-31 2015-12-31 一种亲水性聚酯及其嵌段共聚物

Country Status (5)

Country Link
US (1) US10814004B2 (zh)
EP (1) EP3398981A4 (zh)
JP (1) JP6940519B2 (zh)
CN (1) CN106939075B (zh)
WO (1) WO2017114102A1 (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110358063A (zh) * 2019-04-19 2019-10-22 深圳诺坦药物技术有限公司 嵌段共聚物mPEG-b-PLA的制备方法
CN110917149A (zh) * 2018-12-26 2020-03-27 银谷制药有限责任公司 一种包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂
WO2020063419A1 (zh) * 2018-09-28 2020-04-02 银谷制药有限责任公司 一种聚酯-聚酯型生物可降解两亲性嵌段共聚物、其制备方法及应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020123476A1 (en) * 1991-03-19 2002-09-05 Emanuele R. Martin Therapeutic delivery compositions and methods of use thereof
WO2013004296A1 (en) * 2011-07-04 2013-01-10 Ssens B.V. Method for making a polymer, a polymer article, a biodevice, and cyclic carbonate
CN103288788A (zh) * 2013-05-09 2013-09-11 北京师范大学 一种δ-戊内酯类化合物、制备方法和应用

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4532169A (en) * 1981-10-05 1985-07-30 Ppg Industries, Inc. High performance fiber ribbon product, high strength hybrid composites and methods of producing and using same
JPS63310821A (ja) 1987-06-05 1988-12-19 ジー．ディー．サール　アンド　カンパニー ５−リポキシゲナーゼの阻害剤としてのフエノール性チオエーテル、スルホキサイドおよびジスルフアイド
US5002967A (en) 1987-06-05 1991-03-26 G. D. Searle & Co. Phenolic thioethers, sulfoxides, and disulfides as inhibitors of 5-lipoxygenase
JP3446253B2 (ja) * 1993-07-09 2003-09-16 大日本インキ化学工業株式会社 熱硬化性樹脂組成物及びその施工方法
DE60307506T2 (de) 2002-12-03 2007-04-05 Dow Global Technologies, Inc., Midland Sulfonate-gruppen enthaltende polyesterpolyole
JP5171146B2 (ja) * 2007-07-27 2013-03-27 学校法人 関西大学 温度応答性を有する生分解性ポリマー及びその製造方法
US8323696B2 (en) 2008-08-29 2012-12-04 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Nanoparticles for immunotherapy

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020123476A1 (en) * 1991-03-19 2002-09-05 Emanuele R. Martin Therapeutic delivery compositions and methods of use thereof
WO2013004296A1 (en) * 2011-07-04 2013-01-10 Ssens B.V. Method for making a polymer, a polymer article, a biodevice, and cyclic carbonate
CN103288788A (zh) * 2013-05-09 2013-09-11 北京师范大学 一种δ-戊内酯类化合物、制备方法和应用

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "Facile synthesis of well-difined hydrophilic polyesters as degradable poly(ethylene glycol)-like biomaterials", 《POLYMER CHEMISTRY》 *
ASSALA AL SAMAD ET AL: "From nanospheres to micelles:silmple control of PCL-g-PEG thiol-yne photografting", 《POLYMER CHEMISTRY》 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020063419A1 (zh) * 2018-09-28 2020-04-02 银谷制药有限责任公司 一种聚酯-聚酯型生物可降解两亲性嵌段共聚物、其制备方法及应用
CN110964187A (zh) * 2018-09-28 2020-04-07 银谷制药有限责任公司 一种聚酯-聚酯型生物可降解两亲性嵌段共聚物、其制备方法及应用
CN110917149A (zh) * 2018-12-26 2020-03-27 银谷制药有限责任公司 一种包载难溶性抗肿瘤药物的聚合物胶束冻干制剂
CN110358063A (zh) * 2019-04-19 2019-10-22 深圳诺坦药物技术有限公司 嵌段共聚物mPEG-b-PLA的制备方法
CN110358063B (zh) * 2019-04-19 2021-10-19 深圳普洛美康材料有限公司 嵌段共聚物mPEG-b-PLA的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3398981A4 (en) 2019-07-24
JP2019504177A (ja) 2019-02-14
CN106939075B (zh) 2019-09-17
US10814004B2 (en) 2020-10-27
JP6940519B2 (ja) 2021-09-29
US20190231879A1 (en) 2019-08-01
WO2017114102A1 (zh) 2017-07-06
EP3398981A1 (en) 2018-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6246421B2 (ja) 側鎖にジチオ五員環官能基を有するカーボネートポリマー及びその応用
CN103554508B (zh) 酸敏感两亲性星状嵌段共聚物、其制备方法及应用
CA3016655C (en) Ovarian cancer specifically targeted biodegradable amphiphilic polymer, polymer vesicle prepared thereby and use thereof
JP6768069B2 (ja) 生分解性両親媒性ポリマー、それにより製造されるポリマーベシクル、及び肺がん標的治療薬の製造における使用
CN104672199B (zh) 一种含双碘环碳酸酯化合物及其制备方法
CN107141323B (zh) 还原/pH双重响应性阿霉素前药及其制备方法与应用
CN104610538B (zh) 一种侧链含双碘功能基团的生物可降解聚合物及其应用
CN106939075B (zh) 一种亲水性聚酯及其嵌段共聚物
CN107641201A (zh) 快速氧化/还原双重响应性含双硒键的嵌段共聚物制备方法及其应用
WO2014094539A1 (zh) 基于分子胶的aba型三嵌段共聚物及其合成、用途
Hu et al. Synthesis and micellization of redox-responsive dynamic covalent multi-block copolymers
CN105949467B (zh) 一种pH敏感两亲性接枝共聚物POEAd-g-MPEG、制备方法及其应用
US20190160007A1 (en) Integrated Nano System for Liver-Targeting Co-Delivery of Genes/Drugs and Preparation Method
He et al. Design and synthesis of redox and oxidative dual responsive block copolymer micelles for intracellular drug delivery
CN106750343B (zh) Y型两亲嵌段共聚物及其制备方法和以该共聚物为载体靶向胞内释药的载药胶束
CN106177978B (zh) 一种具有靶向和示踪功能的抗肿瘤高分子键合药及其制备方法
CN104173282A (zh) 基于聚磷酸酯的叶酸靶向酸敏感核交联载药胶束及其制备方法
CN108283720A (zh) 同时键合喜树碱和阿霉素的聚磷酸酯前药及其制备方法与应用
TWI415624B (zh) Sulfated chondroitin - polycaprolactone graft copolymer, preparation and application thereof
CN111704682B (zh) 一种化合物和纳米胶束
CN116554485A (zh) 一种双响应性多嵌段聚合物、合成方法及可生物降解聚合物胶束和抗癌药物载体应用
CN118440362A (zh) 一种酸碱度响应型姜黄素交联胶束及其制备方法和应用
CN103601859A (zh) Aba型三嵌段脂肪族聚酯共聚物及其制备方法和应用
CN108503844A (zh) 基于聚二硫醚和聚磷酸酯的还原敏感型共聚物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant