CN103261427A - 通过连续发酵制造化学产品的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了在使用分离膜通过发酵连续性制造化学产品的连续发酵装置中、有效进行分离膜的清洗、且稳定地进行发酵的化学产品的制造方法。本发明的通过连续发酵制造化学产品的方法包含以下发酵工序和膜分离工序，发酵工序：将发酵原料通过微生物或培养细胞的发酵培养而转变成含有化学产品的发酵液；膜分离工序：通过2个以上的分离膜组件从该发酵液中回收作为滤过液的化学产品，并且使未滤过液返回到所述发酵槽。上述方法的特征在于，在所述膜分离工序中，多个分离膜组件进行过滤处理和过滤停止处理交替反复的间歇过滤处理之际，对各分离膜组件的过滤停止处理的时机进行控制。
Description
技术领域
本发明涉及使用分离膜通过发酵连续性地制造化学产品的、通过连续发酵制造化学产品的方法。
背景技术
作为伴随着微生物和培养细胞的培养的物质生产方法的发酵法，大体上能够分为两类：(1)分批发酵法(Batch发酵法)和流加发酵法(Fed-Batch发酵法)，(2)连续发酵法。
上述(1)的分批发酵法和流加发酵法具有以下优点：设备简单，培养在短时间结束，杂菌污染造成的危害少。但是，随着时间推移，在发酵培养液中的化学产品浓度变高，浸透压或化学产品的阻害等的影响使生产性和收率逐渐降低。因此，难以长时间稳定地保持高收率且高生产性。
此外，上述(2)的连续发酵法，特征在于，通过避免目标化学产品在发酵槽内以高浓度储存，能够长期保持高收率且高生产性。关于该连续发酵法，L-谷氨酸、L-赖氨酸的发酵的连续培养法已经被公开了(参照非专利文献1)。但是，在该例中，在对发酵培养液进行原料的连续供给的同时，要将含有微生物、培养细胞的发酵培养液取出，所以发酵培养液中的微生物、培养细胞被稀释，生产效率的提高有限度。
于是对于连续发酵法提出了以下方法：将微生物、培养细胞用分离膜过滤，在从滤液回收化学产品的同时，将浓缩液中的微生物、培养细胞保持或返回到发酵培养液中，从而将发酵培养液中的微生物、培养细胞浓度保持高浓度。已经提出了例如，在使用由有机高分子形成的平膜作为分离膜的连续发酵装置中进行连续发酵的技术。(参照专利文献1)。
另一方面，关于分离膜，包括用于上述发酵领域，还被用于饮用水的制造、净水处理、排水处理等的水处理领域、食品工业领域等各个方面。在饮用水制造、净水处理、排水处理等的水处理领域中，分离膜作为以往的砂过滤、凝聚沉淀过程的替代手段，用于除去水中的杂质。在净水处理、排水处理等的水处理领域中，处理水量大，所以要求提高透水性能，已经尝试了，通过用透水性能优异的分离膜减小膜面积，并且使用单位膜面积的设置面积小的中空丝膜组件、螺旋式组件，来实现装置的紧凑化、设备费和膜交换费的降低。
连续发酵装置中、为了更有效地通过连续发酵进行生产，公开了使用单位膜面积的设置面积小、分离膜组件的交换费用小的中空丝膜组件等的技术(参照专利文献2)。该技术中，对微生物、培养细胞使用中空丝膜作为分离膜，从滤液回收化学产品，同时将浓缩液中的微生物、培养细胞保持或返回到发酵培养液中，从而能够保持发酵培养液中的微生物、培养细胞浓度较高。采用了错流过滤即，将发酵培养液送给中空丝膜组件，将一部分过滤，使大部分返回到发酵槽，通过该错流的流动剪切力，能够除去膜表面的污垢，从而能够长期持续有效地进行过滤。
其中，在考虑到工业化中的设备应对时，大的可以想到使用数百m3的发酵槽进行发酵，但为了将含有高浓度的微生物的发酵液进行过滤，所以需要更大的膜面积，因此，要使用多个分离膜组件。例如在要过滤几百m3的发酵液的情形，虽然根据发酵液的过滤性、分离膜组件的性能不同而最佳数目也有变化，但在大多情形，需要几百个、几千个的大量分离膜组件。
关于分离膜组件的运转方法，为了在进行连续发酵的期间、保持良好的过滤性，公开了以下技术：进行间歇性过滤，借助错流流动的剪切力来除去分离膜表面的堆积物的技术(参照专利文献3)，在过滤停止时通过pH调整液进行反压清洗，除去分离膜内部的堆积物的技术(参照专利文献4)。
另一方面，在水处理领域已经公开了以下技术(专利文献5)：在过滤之际，对并联配置的各组件供给原液进行过滤，并且在清洗之间，将组件间用溢流管连接，通过设置在规定位置的开闭阀的开闭操作将组件串联配置，将中空丝膜进行溢流清洗，从而降低清洗液量、废液量、分离膜清洗用的气体量。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开2007-252367号公报
专利文献2:日本特开2008-237101号公报
专利文献3:日本特开2009-65966号公报
专利文献4:日本特开2008-161071号公报
专利文献5:日本特开2009-72708号公报
非专利文献
非专利文献1:Toshihiko Hirao等，Appl.Microbiol.Biotechnol.，32，269-273(1989)
发明内容
发明要解决的课题
但专利文献3中记载的间歇过滤，在进行例如9分钟的过滤和1分钟的过滤停止反复进行的间歇过滤的情形，过滤时的9分钟，要以在过滤中发酵液减少的量向发酵槽中添加原料，在过滤停止时的1分钟，由于发酵液不变少，所以不向发酵槽中添加原料。因此，在连续发酵装置通过多个分离膜单元进行错流过滤的情形，如果多个分离膜组件全都在同一时间进行9分钟过滤、1分钟过滤停止，则原料的添加变得间歇，不能使发酵槽中的原料浓度稳定，因此，有难以稳定发酵的悬念。
此外，在使专利文献4中记载的反压清洗在例如上述间歇过滤的过滤停止时进行的情形，在过滤时的9分钟，要以发酵液经过滤而减少的量向发酵槽中添加原料，在过滤停止中进行反压清洗的1分钟，由于反压清洗的清洗液流入发酵槽，所以发酵槽的发酵液量增加。因此，在过滤开始后、反压清洗液的增加量不消除之前，不向发酵槽添加原料。因此，如果多个分离膜组件全都在同一时间进行9分钟过滤和1分钟过滤停止?反压清洗，则原料的添加变得间歇，发酵槽中的原料浓度不稳定，有难以稳定发酵之虞。
此外，在使用含有碱或酸的水作为反压清洗液的情形，如果使多个分离膜组件同时进行逆液清洗，则有发酵液的pH一时间偏离合适范围、该期间的发酵成果降低、此外微生物的活性降低之虞。
进而，如专利文献5中的记载，在将分离组件串联配置进行发酵液的过滤的情形，能够降低错流流量的总和，抑制设备的大型化和成本提高，但在用串联配置的分离组件进行过滤处理时，与串联配置的前段的组件相比，后段的组件，1次侧的压力降低了向前段组件的1次侧通液之际的压力损失量，所以越后段的组件，分离膜压差越小，存在过滤量降低的问题。对于微生物浓度高的连续发酵的发酵液，需要将错流流量设定较高，因此，向分离膜1次侧通液之际的组件的压力损失也变大，所以该倾向变大。进而由于前段的组件过滤量变多，所以存在比后段的组件更容易发生膜堵塞的问题。此外，由于在连续发酵中，对浊质浓度高、含有微生物的发酵培养液进行过滤，所以需要在分离膜的1次侧的表面上通过错流的剪切力防止微生物等的堆积。
因而，本发明鉴于上述现状而完成，提供了一种化学产品制造方法，其在具有以下特征的化学产品制造中能够有效进行分离膜的清洗，且稳定地进行发酵：一边连续性进行培养，一边比微生物或培养细胞的培养液更有效地使含有生产物的液体通过分离膜、进行过滤?回收，并且将未滤过液返回到培养液中，使参与发酵的微生物浓度增加，从而得到高生产性。
解决课题的手段
为了解决上述课题、实现目的，本发明的通过连续发酵制造化学产品的方法，包含以下发酵工序和膜分离工序，发酵工序：用发酵槽将发酵原料通过微生物或培养细胞的发酵培养而转变成含有化学产品的发酵液；膜分离工序：通过多个分离膜组件从该发酵液中回收作为滤过液的化学产品，并且使未滤过液返回到所述发酵槽。上述方法的特征在于，在所述膜分离工序中，所述多个分离膜组件进行过滤处理和过滤停止处理交替反复的间歇过滤处理，在该间歇过滤处理之际，对各分离膜组件的过滤停止处理的时机进行控制。
此外，本发明的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在上述发明中，将所述分离膜组件的过滤停止处理控制成：至少1个分离膜组件的过滤运转的停止在其它分离膜组件的过滤运转过程中进行。
此外，本发明的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在上述发明中，将所述分离膜组件的过滤停止处理控制成：各分离膜组件的过滤停止处理不重叠进行。
此外，本发明的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在上述发明中，将所述分离膜组件的过滤停止处理的时机控制成：从所述分离膜组件返回到所述发酵槽中的每单位时间的未滤过液量的变化小。
此外，本发明的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在上述发明中，在所述膜分离工序中，在过滤停止处理中以水作为清洗液进行反压清洗。
此外，本发明的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在上述发明中，在所述膜分离工序中，在过滤停止处理中以含有氧化剂或还原剂的水作为清洗液进行反压清洗。
此外，本发明的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在上述发明中，在所述膜分离工序中，在过滤停止处理中以含有酸或碱的水作为清洗液进行反压清洗。
此外，本发明的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在上述发明中，在所述膜分离工序中，在过滤停止处理中用清洗液进行浸渍清洗。
所述分离膜组件的过滤停止处理的时机的特征在于，被控制成：从所述分离膜组件返回到所述发酵槽中的每单位时间的未滤过液量和反压清洗液量的变化小。
此外，本发明的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在上述发明中，在所述膜分离工序中，通过并联配置的所述多个分离膜组件进行间歇过滤运转。
此外，本发明的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在上述发明中，在所述膜分离工序中通过串联配置的所述多个分离膜组件进行间歇过滤运转。
此外，本发明的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在上述发明中，将所述串联配置的各分离膜组件中的分离膜的压差控制成固定。
此外，本发明的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在上述发明中，向所述串联配置的多个分离膜组件输送发酵液的送液顺序能够改变。
所述膜分离工序特征在于，在多个并联管线内、通过具有串联配置的多个分离膜组件的分离膜单元进行间歇过滤运转。
此外，本发明的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在上述发明中，在所述膜分离工序中，使供给到分离膜的一次侧的发酵液的压力变动而进行过滤处理。
发明效果
本发明能够一边有效地进行分离膜的清洗，一边稳定地进行发酵，所以能够在广泛的发酵工业中、以低成本稳定生产作为发酵生产物的化学产品。
附图说明
图1是本发明的实施方式1所涉及的、将分离膜组件并联配置而能够运转的膜分离型连续发酵装置的概略图。
图2是说明本发明的实施方式1所涉及的间歇过滤处理的流程图。
图3是用于说明本发明的实施方式1的变形例所涉及的间歇过滤处理的流程图。
图4是本发明的实施方式2所涉及的将分离膜组件串联配置而运转的膜分离型连续发酵装置的概略图。
图5是本发明的实施方式2的变形例所涉及的将分离膜组件串联配置而运转的膜分离型连续发酵装置的概略图。
图6是本发明的实施方式3所涉及的将多个分离膜组件串联配置、进而将串联配置的分离膜组件的多个系列并联配置而运转的膜分离型连续发酵装置的概略图。
图7是用于说明本发明的实施方式3所涉及的间歇过滤处理的流程图。
图8是用于说明本发明的实施方式3所涉及的在过滤停止处理中进行反压清洗的间歇过滤处理的流程图。
具体实施方式
下面对实施本发明的方式予以说明。先对本发明所涉及的通过连续发酵制造化学产品的方法的概要予以说明，然后对具体的实施方式予以说明。
＜化学产品制造方法＞
1.发酵工序
本形态中化学产品制造方法包含通过微生物的发酵培养、将发酵原料转变成含有化学产品的发酵液的发酵工序。
(A)微生物和培养细胞
下面讲述微生物和培养细胞。
在化学产品制造中使用的微生物没有特殊限定，可以列举出例如，发酵工业中常用的面包酵母等酵母、和丝状菌等菌类；大肠杆菌和棒状细菌（coryneform of bacteria）等细菌；放线菌等。此外，作为培养细胞，可以列举出动物细胞和昆虫细胞等。此外，使用的微生物、培养细胞既可以是从自然环境分离出的，也可以是通过突然变异或基因重组而改变了部分性质的。
在制造乳酸的情形，如果是真核细胞则优选使用酵母、如果是原核细胞则优选使用乳酸菌。其中的酵母优选为在细胞中导入了编码乳酸脱氢酶的基因的酵母。其中的乳酸菌优选使用相对于消耗的葡萄糖、能够产生对糖收率为50%以上的乳酸的乳酸菌，进而优选是对糖收率为80%以上的乳酸菌。
作为制造乳酸时优选使用的乳酸菌，可以列举出例如，野生株中具有合成乳酸的能力的属于以下属的细菌：乳杆菌属(Lactobacillus)、芽孢杆菌属(Bacillus)、足球菌属(Pediococcus)、四体球菌属(GenusTetragenococcus)、肉食杆菌属(Genus Carnobacterium)、漫游球菌属(Genus Vagococcus)、明串珠菌属(Genus Leuconostoc)、酒类酒球菌属(Genus Oenococcus)、奇异菌属(Genus Atopobium)、链球菌属(GenusStreptococcus)、肠球菌属(Genus Enterococcus)、乳球菌属(GenusLactococcus)和芽孢乳杆菌属(Genus Sporolactobacillus)。
此外，可以选择使用乳酸的对糖收率、光学纯度高的乳酸菌，例如，作为具有选择性生产D-乳酸的能力的乳酸菌，可以列举出属于芽孢乳杆菌属的D-乳酸生产菌，作为优选具体例、可以使用左旋乳酸芽孢乳杆菌(Sporolactobacillus laevolacticus))或菊糖芽孢乳杆菌(Sporolactobacillusinulinus)。更优选列举出左旋乳酸芽孢乳杆菌ATCC23492、ATCC23493、ATCC23494、ATCC23495、ATCC23496、ATCC223549、IAM12326、IAM12327、IAM12328、IAM12329、IAM12330、IAM12331、IAM12379、DSM2315、DSM6477、DSM6510、DSM6511、DSM6763、DSM6764、DSM6771等和菊糖芽孢乳杆菌JCM6014等。
作为L-乳酸的对糖收率高的乳酸菌，可以列举出例如，果汁乳杆菌(Lactobacillus yamanashiensis)、动物乳杆菌(Lactobacillus animalis)、敏捷乳杆菌(Lactobacillus agilis)、鸟乳杆菌(Lactobacillus aviaries)、干酪乳杆菌(Lactobacillus casei)、德氏乳杆菌(Lactobacillusdelbruekii)、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)、鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)、瘤胃乳杆菌(Lactobacillus ruminis)、唾液乳杆菌(Lactobacillus salivarius)、沙氏乳杆菌(Lactobacillus sharpeae)、糊精片球菌(Pediococcus dextrinicus)、和乳酸乳杆菌(Lactococcuslactis)等，能够选择它们，在L-乳酸的生产中使用。
(B)发酵原料
作为发酵原料，只要是能够促进要培养的微生物和培养细胞的生育，良好地生产作为目标发酵生产物的化学产品即可。
作为发酵原料，可以使用液体培养基。虽然有时将作为培养基中的成分的、能够转变成目标化学产品的物质(即狭义的原料)称作原料，但在本说明书中，在不特别加以区分的情形、将培养基整体称作原料。狭义的原料是指，例如作为用于得到化学产品醇的发酵基质的葡萄糖、果糖、蔗糖等糖。
作为原料，适当地包含碳源、氮源、无机盐类、以及根据需要而含有的氨基酸、维生素等有机微量营养素。作为碳源，使用葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖、和乳糖等的糖类、含有这些糖类的淀粉糖化液、地瓜糖蜜、甜菜糖蜜、高级糖蜜、乙酸等的有机酸、乙醇等的醇类、和甘油等。作为氮源，使用氨气、氨水、铵盐类、尿素、硝酸盐类、以及其它辅助性使用的有机氮源、例如油粕类、大豆水解液、酪蛋白分解物、其它氨基酸、维生素类、玉米浆、酵母或酵母提取物、肉提取物、胨等的肽类、各种发酵菌体和其水解物等。作为无机盐类，还可以添加磷酸盐、镁盐、钙盐、铁盐和锰盐等。
在为了微生物或培养细胞生长发育而需要特定营养素的情形，以该营养物作为样品添加到原料中，或将含有该营养素的天然物添加到原料中。
原料，根据需要还可以含有消泡剂。
(C)培养液
培养液是指，在发酵原料中微生物或培养细胞增殖、结果得到的液体。
在连续发酵中，虽然能够在培养液中补加发酵原料，但补加的发酵原料的组成可以是将培养开始时的组成进行适当改变了的组成，以提高目标化学产品的生产性。例如，能够改变狭义的发酵原料的浓度、培养基中其它成分的浓度等。
(D)发酵液
发酵液是含有发酵结果生成的物质的液体，也可以含有原料、微生物或培养细胞、和化学产品。即，书面上「培养液」和「发酵液」有时以基本相同的含义使用。
(E)化学产品
本形态的方法，通过上述微生物或培养细胞在发酵液中生产化学产品即转变后的物质。作为化学产品，可以列举出例如，醇、有机酸、氨基酸和核酸等在发酵工业中大量生产的物质。例如，作为醇，可以列举出乙醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇和甘油等。此外，作为有机酸，可以列举出乙酸、乳酸、丙酮酸、琥珀酸、苹果酸、衣康酸和柠檬酸等，如果是核酸，则可以列举出肌苷、鸟苷和胞苷等。此外，本发明的方法还能够用于酶、抗生物质和重组蛋白质等物质的生产。
此外，本发明的制造方法能够用于化学产品、乳制品、医药品、食品或酿造品的制造。其中，作为化学产品，可以列举出例如，有机酸、氨基酸和核酸，作为乳制品，可以列举出例如，低脂肪牛奶等，作为食品，可以列举出例如，乳酸饮料等，作为酿造品，可以列举出例如，啤酒、白酒。此外，由本发明的制造方法制造出的酶、抗生素、重组蛋白质等能够用于医药品。
(F)培养
在通过连续发酵进行的化学产品制造中，也可以在培养初期进行分批(Batch)培养或分批补料(Fed-Batch)培养，在微生物浓度变高后开始进行连续发酵(即培养液的取出)。或、也可以在微生物浓度提高后，种植高浓度的菌体，与培养开始一起进行连续发酵。在通过连续发酵进行的化学产品制造中，能够从适当的时期开始进行原料培养液的供给和培养物的取出。原料培养液供给和培养液的取出的开始时期并不需要相同。此外，原料培养液的供给和培养液的取出可以是连续的，也可以是间歇的。
只要向培养液中添加菌体增殖所必要的营养素，使菌体增殖连续进行即可。培养液中的微生物或培养细胞的浓度，在不会因培养液的环境不适合微生物或培养细胞的增殖而死亡比率变高的范围保持在较高状态，这对于得到有效的生产率是优选形态。培养液中的微生物或培养细胞的浓度，作为一例、在使用SL乳酸菌的D-乳酸发酵中，保持微生物浓度为干燥重量5g/L以上，能够得到良好的生产效率。
在通过连续发酵进行的化学产品制造中，在原料使用糖类的情形，优选培养液中的糖类浓度保持在5g/L以下。优选将培养液中的糖类浓度保持在5g/L以下的理由是由于能够将培养液的取出造成的糖类的流失控制在最小限度的缘故。
微生物和培养细胞的培养通常在pH3以上8以下、温度20℃以上60℃以下的范围进行。培养液的pH，通过无机酸或有机酸、碱性物质、或尿素、碳酸钙和氨气等调节到通常pH3以上8以下的预定值。如果需要提高氧气的供给速度，则可以使用以下手段：在空气中加氧气、将氧气浓度保持在21%以上，对培养液加压，提高搅拌速度，或提高通气量，等等。
在连续发酵的运转过程中优选监测微生物发酵槽的微生物浓度。微生物浓度的测定，虽然能够采样进行测定，但优选在微生物发酵槽中设置MLSS测定器等微生物浓度传感器，连续监测微生物浓度的变化状况。
在通过连续发酵进行的化学产品制造中，根据需要还可以从发酵槽内取出培养液、微生物或培养细胞。例如，在发酵槽内的微生物或培养细胞浓度变得过高时，容易发生分离膜的堵塞，所以通过取出，能够避免堵塞。此外，有时发酵槽内的微生物或培养细胞浓度会造成化学产品的生产性能变化，所以通过以生产性能作为指标，将微生物或培养细胞取出，能够保持生产性能。
在通过连续发酵进行的化学产品制造中，一边使具有发酵生产能力的新鲜的菌体增殖、一边进行的连续培养操作，只要是一边使菌体增殖、一边使生产物生成的连续培养法即可，无论发酵槽的数量。在通过连续发酵进行的化学产品制造中，通常在培养管理上，优选使连续培养操作在单一的发酵槽中进行。基于发酵槽的容量小等的理由，也可以使用多个发酵槽。在这种情形、如果使用通过配管并联或串联连接的多个发酵槽进行连续培养，也可以得到发酵生产物的高生产率。
2.膜分离工序
(A)分离膜
对化学产品制造方法中的膜分离工序中使用的分离膜予以说明。
分离膜不论是有机膜、无机膜。为了使分离膜的清洗进行反压清洗、或药液浸渍清洗等，优选分离膜对这些清洗具有耐久性。
从分离性能和透水性能、进而耐污垢性的观点考虑，优选使用有机高分子化合物。可以列举出例如，聚乙烯系树脂、聚丙烯系树脂、聚氯乙烯系树脂、聚1,1-二氟乙烯系树脂、聚砜系树脂、聚醚砜系树脂、聚丙烯腈系树脂、纤维素系树脂和三乙酸纤维素系树脂等，也可以是以这些树脂作为主成分的树脂混合物。
优选容易用溶液制膜、且物理耐久性和耐药品性也优异的聚氯乙烯系树脂、聚1,1-二氟乙烯系树脂、聚砜系树脂、聚醚砜系树脂和聚丙烯腈系树脂，聚1,1-二氟乙烯系树脂或以其作为主成分的树脂，具有兼有化学强度(特别是耐药品性)和物理强度的特点，所以进而优选使用。
其中，作为聚1,1-二氟乙烯系树脂，优选使用1,1-二氟乙烯的均聚物。进而，聚1,1-二氟乙烯系树脂还可以使用1,1-二氟乙烯与能够共聚的乙烯基系单体的共聚物。作为能够与1,1-二氟乙烯共聚的乙烯基系单体，可以列举出四氟乙烯、六氟丙烯和三氯一氟乙烯等。
分离膜更优选含有氟树脂系高分子的中空丝膜，其具有三维网状结构和球状结构这两者，是通过在三维网状结构中具有选自脂肪酸乙烯基酯、乙烯基吡咯烷酮、氧化乙烯、氧化丙烯中的至少1种的亲水性高分子、或纤维素酯，而具有亲水性的中空丝膜。
其中，三维网状结构是指，固体成分三维立体地以网状扩展的结构。三维网状结构具有由形成网的固体成分划分的细孔和洞。
此外，球状结构是指，多个球状或大致球状的固体成分直接或介由筋状的固体成分连接而成的构造。
进而，只要具有球状结构层和三维网状结构层这两者就没有特殊限定，优选球状结构层和三维网状结构层层叠的结构。一般在将层多层重合时，在各层的界面，层彼此掺混，所以变得致密，透过性能降低。在层彼此不能掺混的情形、虽然透过性能不降低，但界面的剥离强度降低。因此，在考虑各层的界面的剥离强度和透过性能时，优选球状结构层和三维网状结构层的层叠数量少，特别优选将球状结构层1层和三维网状结构层1层、合计2层层叠在一起。
此外，分离膜也可以含有球状结构层和三维网状结构层以外的层、例如多孔质基材等支持体层。作为多孔质基材，是有机材料、无机材料等、没有特殊限定，从容易轻量化的观点，优选有机纤维。多孔质基材更优选是纤维素系纤维、乙酸纤维素系纤维、聚酯系纤维、聚丙烯系纤维、聚乙烯系纤维等由有机纤维形成的织物或无纺布。
三维网状结构层和球状结构层的上下、内外的配置可以根据过滤方式而改变，为了使三维网状结构层承担分离功能、使球状结构层负责物理强度，优选将三维网状结构层配置在分离对象侧。特别是，为了抑制污垢物质附着造成的透过性能降低，优选将承担分离功能的三维网状结构层设置在分离对象侧的最表层。
此外平均细孔径，可以按照使用目的和状况来适当地决定，但优选在一定程度上较小的，通常0.01μm以上1μm以下为宜。中空丝膜的平均细孔径低于0.01μm时，糖、蛋白质等成分、其凝聚物等膜污垢成分会使细孔堵塞，不能稳定运转。在考虑与透水性能的平衡的情形、优选是0.02μm以上，更优选是0.03μm以上。此外，在大于1μm的情形、通过膜表面的平滑性和膜面的流动产生的剪切力、以及反洗、空气冲刷等物理清洗而从细孔剥离污垢成分变得不充分，不能稳定运转。进而在中空丝膜的平均细孔径接近微生物或培养细胞的大小时，有时它们会直接将孔塞住。此外有时发酵液中的微生物或培养细胞的部分死亡会造成细胞破碎物生成，为了避免这些破碎物造成中空丝膜堵塞，优选平均细孔径是0.4μm以下，如果为0.2μm以下则可以更好地实施。
其中，平均细孔径可以通过以倍率10,000倍以上的扫描电镜进行观察，测定多个细孔的直径，进行平均而求得。优选任意选出10个以上、优选是20个以上的细孔，测定这些细孔的直径，求出数量平均。在细孔不是圆状的情形等，优选通过以下方法求出：通过图像处理装置等求出具有与细孔所具有的面积相同面积的圆、即等效圆，将等效圆的直径作为细孔的直径。
(B)分离条件
用膜组件中的分离膜对微生物或培养细胞的发酵液进行过滤处理之际的膜间压差，只要是微生物和培养细胞、以及培养基成分不容易堵孔的条件即可。例如，可以在膜间压差为0.1kPa以上20kPa以下的范围进行过滤处理。膜间压差优选是0.1kPa以上10kPa以下的范围，更优选是0.1kPa以上5kPa的范围。如果在上述膜间压差的范围内，则能够抑制微生物(特别是原核生物)和培养基成分的堵孔、以及透过水量的降低，从而有效抑制连续发酵运转发生不良情况。
作为过滤的驱动力，可以通过利用发酵液和多孔性膜处理水的液位差的虹吸、或错流循环泵，使分离膜产生膜间压差。此外，还可以作为过滤的驱动力，在分离膜处理水侧设置吸引泵。此外，在使用错流循环泵的情形，能够通过吸引压力控制膜间压差。进而，能够通过导入发酵液侧的压力的气体或液体的压力来控制膜间压差。在进行这样的压力控制的情形，可以将发酵液侧的压力和多孔性膜处理水侧的压力之差作为膜间压差，用于膜间压差的控制。
(C)分离膜的样式
分离膜的形状可以采用平膜、中空丝膜、螺旋式等任一形状的，如果是中空丝膜组件，还可以采用外压式、内压式中的任一形状。
分离膜组件的长度、填充率、分离膜种类等的形态可以相同，也可以有变化。但若改变例如填充率，各组件的错流流量就会不同，发生由错流的剪切力产生的分离膜清洗效果也不同的现象。此外，需要一个一个地设定组件的过滤速度，且由于型号增加，所以库存管理也变得麻烦，从生产管理的观点考虑，优选形态相同。
3.分离膜的清洗工序
化学产品制造方法，还可以包含分离膜的清洗工序。清洗工序，虽然并不限定于具体的方法，但通过反复进行过滤处理和过滤停止处理的间歇过滤处理，在分离膜的1次侧的表面上、会借助错流的剪切力除去分离膜上的微生物等堆积物，而且通过反压清洗、以及使分离膜浸渍在反压清洗液中而得到清洗，所以优选。在使用多个分离膜组件进行间歇过滤处理的情形，优选控制成并联或串联配置的多个分离膜组件的过滤停止处理不重叠进行，使过滤不全都停止。
其中，分离膜的清洗是指以下方法：在停止过滤后从分离膜的2次侧向1次侧通清洗液的清洗(反压清洗)，并且在从分离膜的2次侧向1次侧通清洗液后对分离膜部分进行浸渍清洗；此外，还指以下方法：在停止过滤、从分离膜的2次侧向1次侧供给含有氧化剂的清洗液以实施反压清洗后，将含有还原剂的清洗液从分离膜的1次侧通向2次侧，或从分离膜的2次侧通向1次侧进行清洗的方法。
在停止过滤、清洗分离膜之际，也可以同时、连续性地或间歇性地向组件供给气体。需说明的是，在对分离膜反压清洗之际，错流的流动有或无均可，在有错流流动、进行反压清洗的情形，只要以比错流的压力和分离膜间压差的总和大的压力进行反压清洗即可。
其中，反压清洗是指，通过从作为分离膜的2次侧的滤过液侧向作为1次侧的发酵液侧输送清洗液，来除去膜面的污垢物质的方法。反压清洗可以通过水、或清洗液进行。清洗液，在不严重破坏发酵的限度内还可以使用含有碱、酸、氧化剂或还原剂的水。其中，作为碱的例子，可以列举出氢氧化钠、氢氧化钙等。作为酸的例子，可以列举出草酸、柠檬酸、盐酸、硝酸等。此外作为氧化剂的例子，可以列举出次氯酸盐、过氧化物等。作为还原剂的例子，可以列举出亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等的无机系还原剂等。
需说明的是，反压清洗，为了防止分离膜的膜间压差逐渐变大，优选以适当的时间间隔、周期性进行。在连续发酵的情形，由于发酵要连续性进行，所以在发酵造成pH值发生变化之际，任何时候添加pH调整液都是必要的，因此连续性添加pH调整液变得必要。虽然可以想到向反压清洗液中添加碱或酸，使其用于发酵液的pH调整，但由于反压清洗并限于在需要pH调整的时候进行，因此这种方法不适合用于pH调整。
此外，反压清洗中为了分离膜的清洗而添加的碱或酸、与在这时候pH调整所必要的碱或酸并不需要一定相同，有时需要在反压清洗中添加碱而在pH调整中添加酸。
进而，反压清洗中，为了从分离膜的2次侧向1次侧透过，优选碱或酸不含固体物，但在pH调整中，只要是在添加到发酵液中的状态能够溶解即可，所以能够使用浆液状的碱或酸。
例如在发酵得到的化学产品为乳酸的情形，为了保持适合发酵的pH值，有时需要用碱来中和由乳酸的生成造成的向酸性侧迁移的pH值，但在连续发酵中，由于发酵速度快，所以需要添加大量碱。在作为中和剂使用氢氧化钙的情形，由于在氢氧化钙高于约0.01Ｎ的浓度时，氢氧化钙不溶解而是以固体存在，所以作为反压清洗液不合适。因此，用约0.01Ｎ以下的氢氧化钙溶液进行中和，但在该情形、作为pH调整液添加的量变多，结果、发酵液被稀释，化学产品的浓度变小，在要从发酵液得到化学产品而在后面工序中进行蒸发等时，存在需要额外能量的课题。
即使发酵液的pH仅是一时间偏离合适的范围，该期间的发酵产量降低，此外有微生物活性降低的悬念。因此，即使向反压清洗中添加碱或酸，也难以同时具有作为反压清洗液和pH调整液的功能，为了将发酵液的pH控制在合适的范围，需要另外具有pH调整的控制装置。
在反压清洗液含有氧化剂的情形，清洗后在分离膜组件和作为2次侧的滤过侧配管内有残留氧化剂的可能性。因此可以在反压清洗后、使含有还原剂的水溶液从1次侧向2次侧过滤。此时，作为还原剂的浓度，可以是1ppm以上5000ppm以下的范围，进而优选是相对于推断的残留氧化剂，进行还原中和所需要的理论浓度的1倍～5倍左右。此外含有还原剂的水溶液的过滤周期，按照氧化剂的反压清洗周期来确定。考虑到对微生物的影响等，根据需要还可以在通过多种氧化剂进行反压清洗后、进行还原剂的清洗。
需说明的是，作为含有还原剂的水的滤过时间和注入速度，优选进行到分离膜组件中等的氧化剂被还原中和掉。例如在作为氧化剂使用次氯酸钠的情形，优选实施到滤过侧的2次配管中的游离氯浓度变为0.1ppm左右的程度。游离氯浓度的测定法可以使用DPD法、电流法、吸光光度计等。测定中适当地取水，通过DPD法和电流法进行游离氯浓度的测定，但也可以通过使用吸光光度计的连续自动测定机器进行游离氯浓度的测定。通过这些测定来监视游离氯浓度，确定添加有还原剂的水的滤过时间。
其中，不破坏发明效果的范围的清洗液，例如在次氯酸酸钠的情形、优选使用有效氯浓度为10～5000ppm的清洗液，例如在氢氧化钠和氢氧化钙的情形，优选使用pH为10～13的清洗液。可以想到，大于该范围的浓度会造成分离膜的损伤，对微生物有不良影响，而低于此的浓度有膜清洗效果降低之虞。
该反压清洗液还可以以高温使用。需说明的是，反压清洗液的反压清洗速度优选为膜过滤速度的0.5倍以上10倍以下的范围、进而优选为1倍以上5倍以下的范围。通过使反压清洗速度为膜过滤速度的10倍以下，能够降低分离膜受到损伤的可能性，此外通过为0.5倍以上，能够充分得到清洗效果。
反压清洗液的反压清洗周期，可以根据膜压差和膜压差的变化来决定。反压清洗周期在每小时0.5次以上12次以下的范围，进而优选是每小时1次以上6次以下的范围。在反压清洗周期多于该范围时，有分离膜受到损伤的可能性，过滤进行的时间变短。此外在多于该范围时，有时不能充分得到清洗效果。
反压清洗液的反压清洗时间，可以根据反压清洗周期、膜压差和膜压差的变化来决定。反压清洗时间是每次5秒以上300秒以下的范围，进而优选是每次30秒以上120秒以下的范围。反压清洗时间比该范围长时，有可能对分离膜造成损害，此外在比该范围短时，有时不能充分得到清洗效果。
此外，在进行反压清洗之际，可以暂时停止过滤，将分离膜浸渍在反压清洗液中。浸渍时间，可以根据浸渍清洗周期、膜压差和膜压差变化来决定。浸渍时间优选是每次1分钟以上24小时以下、进而优选是每次10分钟以上12小时以下的范围。
连续发酵装置中，在分离膜为多个系列、将分离膜用反压清洗液进行浸渍清洗之际，优选采用以下方式：以仅部分系列进行浸渍清洗的方式进行切换，使得过滤不都停止。
从清洗液保管罐(清洗液槽)、清洗液供给泵、清洗液保管罐到组件的配管和阀只要使用耐药品性优异的即可。虽然反压清洗液的注入可以手动进行，但优选设置过滤·反洗控制装置，通过定时器等自动控制过滤泵和滤过侧阀、清洗液供给泵和清洗液供给阀而进行注入。
＜化学产品制造装置＞
使用图来对本发明的实施方式中使用的连续发酵装置进行说明。以下的连续发酵装置是用于实施上述化学产品制造方法的装置的一个例子。因而，对于在制造方法的栏目中已经提及的、用于实施制造方法的装置的构造有时会省略说明。
(实施方式1)
图1是本发明的实施方式1所涉及的膜分离型连续发酵装置的概略图。本发明的实施方式1所涉及的膜分离型连续发酵装置100具备：用于通过微生物等的发酵培养将发酵原料转变成含有化学产品的发酵液的发酵槽1，和将发酵槽1中转变后的发酵液过滤，作为滤过液回收化学产品，并且使未滤过液返回到发酵槽1的分离膜单元30。本实施方式1的分离膜单元30中，将3个分离膜组件2A、2B和2C并联配置。
发酵槽1具备：用于控制发酵槽1内的温度的温度控制装置3，用于对发酵槽1内的发酵液进行搅拌的搅拌装置4，用于检测培养液的pH值、并根据该结果来控制中和剂供给泵10、使培养液的pH值显示设定范围内的pH值的pH传感器·控制装置5，用于探测发酵槽1内的液面高度，控制培养基供给泵9和水供给泵14、使之显示设定范围内的液面的水平面传感器·控制装置6，以及、向发酵槽1内供给气体的气体供给装置13。
发酵槽1内被投入原料和微生物或培养细胞。发酵工序在发酵槽1内进行。最开始通过培养基供给泵9将原料从原料槽投到发酵槽1中。中和剂供给泵10，与储存中和剂的中和剂槽连接，中和剂槽中储存了根据使用的原料和微生物或培养细胞而适当选择的酸性水溶液或碱性水溶液。pH传感器·控制装置5，通过驱动中和剂供给泵10向发酵槽1中添加中和剂，来将培养液的pH值调节到设定的pH值。通过使培养液的pH值保持在一定的范围内，能够生产性高地进行发酵生产。中和剂、即酸性水溶液和碱性水溶液相当于pH值调整液。
温度控制装置3具备：用于检测温度的温度传感器、加热部、冷却部、和控制部。温度控制装置3，通过温度传感器来检测发酵槽1内的温度，并根据检测结果来通过控制部控制加热部和冷却部温度，使温度显示一定范围内的值。通过这样使发酵槽1的温度保持一定水平，来保持高微生物浓度。
发酵槽1，能够向其中直接或间接地添加水。水供给泵14能够向发酵槽1直接供给水。间接性水的供给包括原料的供给和pH调整液的添加等。添加到连续发酵装置中的物质，为了防止污物造成污染，有效进行发酵，优选进行灭菌。例如，培养基，也可以通过在混合培养基原料后进行加热来灭菌。此外，添加到培养基、pH调整液和发酵槽中的水，也可以根据需要、从灭菌用过滤器等通过而被无菌化。
水平面传感器·控制装置6具有能够探测发酵槽1内的液面高度的传感器、和控制装置。控制装置，基于该传感器的探测结果来控制培养基供给泵9、水供给泵14等，从而控制流入发酵槽1内的液量，使发酵槽1内的液面的高度保持在一定的范围内。
在好氧性发酵中，通过气体供给装置13向发酵槽1供给气体，使氧气溶解在发酵液中而进行发酵，但在连续发酵法中，在将微生物、培养细胞用分离膜组件2过滤之际，为了在从滤液回收化学产品的同时使浓缩液中的微生物、培养细胞保持或返回到发酵培养液中，而使发酵液在分离膜组件2中进行错流循环。通过向进行该循环的送液管线、分离膜组件2供给气体，还可以在发酵槽1以外的位置使氧气溶解在发酵液中，且能够通过气体的剪切力除去堆积在分离膜表面上的微生物等。
其中，关于气体，在好氧性发酵的情形，必须是含有氧气的气体，可以用纯氧进行供给，也可以是混合了对发酵没有不良影响的气体例如空气、氮气、二氧化碳、甲烷、或上述气体的混合气体等调节了氧气浓度的气体。另一方面，在厌氧性发酵的情形，如果需要降低氧气的供给速度，则也可以在空气中混合二氧化碳、氮气、甲烷和氩气等不含氧气的气体，然后进行供给。
气体供给源，可以是能够将气体压缩、然后以一定的压力供给气体的装置、或气体已经被压缩、能够以一定的压力供给气体的罐。可以使用由气缸、送风机、压缩机、或配管供给的压缩气体等。
此外，在从气体供给源到气体供给口的配管上设置流量计等，从而能够测定气体供给量，在所述配管上设置阀等，来控制供给流量。阀能够调节气体的流量，所以通过设置自动阀，能够间歇性地进行气体供给。气体供给也可以使用阀、手动进行，但优选设置用于控制气体供给量的装置，通过定时器等自动控制过滤泵和滤过侧阀、气体供给阀和流量计进行供给。如果不设置所述流量计、阀、控制装置，只要是能够确认供给气体的流量、并控制该流量即可，也没有特殊限定。
在从气体供给源到气体供给口的配管上，为了不使杂菌进入发酵体系中，优选设置灭菌用装置或灭菌用过滤器等。
气体供给口，只要是能够从气体供给源向分离膜组件2的1次侧供给气体即可。气体供给口也可以设置在分离膜组件2的下部，进而还可以设置在将发酵槽1和分离膜组件2连通起来的配管20上。在使用循环泵8从发酵槽1向分离膜组件2输送发酵液之际，可以将气体供给口设置在发酵液和循环泵8之间、或循环泵8和分离膜组件2之间。
气体供给口的大小，只要是能够供给所需的气体供给量、且、发酵液不会造成堵塞的大小即可。为了使杂菌不进入发酵体系中，还可以设置灭菌用过滤器等。
需说明的是，如果对分离膜组件2A、2B、2C中的每一个都设置气体供给管线，则气体供给可以对分离膜组件2A、2B、2C中的每一个都进行。借助通过气体的剪切力除去堆积在分离膜表面上的微生物等的效果，在间歇性供给气体时，还能够抑制气体的使用量。
分离膜单元30具备：分离膜组件2、向分离膜组件2输送发酵液的循环泵8、进行分离膜组件2的反压清洗的分离膜清洗装置40、以及控制分离膜单元30的各部分的控制装置50。
分离膜组件2中装入了大量中空丝膜。优选对分离膜组件2均等地输送发酵液，为此，优选通过输送来的发酵液的粘度、送液管线的配管长度和粗度使送液阻力相对于送液压力较小。本实施方式1中，3个分离膜组件2A、2B和2C并联配置，只要分离膜组件2的个数是多个，并没有特殊限定。分离膜组件2的系列数量，除了考虑后述的分离膜组件2的运转方法，优选还考虑使用的循环泵的形态来决定。
分离膜组件2A、2B和2C的长度、填充率、分离膜种类等形态可以相同，也可以不同。但在改变例如填充率时，由于分离膜组件2每一个的错流流量都不同，所以会发生错流的剪切力产生的分离膜清洗效果不同的现象。此外，需要分别设定分离膜组件2的过滤速度，并且因类型增加、所以库存管理也麻烦，所以从生产管理的观点考虑，优选分离膜组件2A、2B和2C的形态相同。
循环泵8，介由配管20将发酵槽1内的发酵液输送给分离膜组件2A、2B、2C。在循环泵8与分离膜组件2A、2B、2C之间配置有送液阀28。配管20分支成配管20A、配管20B、配管20C，在配管20A、配管20B、配管20C上分别配置了阀19A、阀19B、阀19C。
作为从发酵槽1向分离膜组件2供给发酵液的供给管线的配管20，包含：不经由分离膜组件2就循环到发酵槽1的作为旁路的配管27和阀17，以及循环到循环泵8的进入管线中的作为旁路的配管29和阀18。通过设置循环的旁路管线，在过滤性恶化的情形等停止分离膜组件2的一部分的情形，能够使停止的分离膜组件2那部分的错流流量在旁路中流动，从而抑制错流的压力变动。
分别由分离膜组件2A、2B、2C过滤后的滤过液，介由配管21A、配管21B、配管21C输送到滤过液回收部。配管21A、配管21B、配管21C上分别配置了过滤阀15A、过滤阀15B、过滤阀15C、和过滤泵11A、过滤泵11B、过滤泵11C。此外，分离膜组件2A、2B、2C上设置了测定发酵液供给来的1次侧、和滤过液过滤出的2次侧的压差的压差传感器7A、7B、7C。
控制装置50，通过使送液阀28、阀19和过滤阀15打开，通过循环泵8向分离膜组件2A、2B、2C输送发酵液，通过过滤来回收作为发酵生产物的化学产品。过滤之际，也可以通过压差传感器7，测定1次侧和2次侧的压差，驱动过滤泵11进行吸滤，但不设置压差传感器7和过滤泵11也可以回收滤过液。
没有被分离膜组件2A、2B、2C滤过去的发酵液(未滤过液)，通过配管23A、配管23B、配管23C返回到发酵槽1。配管23A、配管23B、配管23C上分别配置了阀22A、阀22B、阀22C。
分离膜清洗装置40具备：用于储存清洗液的清洗液槽，分别向分离膜组件2A、2B、2C输送清洗液的配管24A、配管24B、配管24C，以及供给泵12A、供给泵12B、供给泵12C。此外，配管24A、配管24B、配管24C上分别配置了清洗液阀16A、清洗液阀16B、清洗液阀16C。
清洗液槽和供给泵12、以及从清洗液槽到分离膜组件2的配管24和清洗液阀16，只要使用耐药品性优异的即可。反压清洗液的注入可以手动进行，但优选通过控制装置50用定时器等自动控制过滤泵11和过滤阀15、供给泵12和清洗液阀16而进行注入。
分离膜组件2A、2B、2C的反压清洗的条件可以相同，也可以各自改变。例如，通过压差传感器7测定分离膜间压差，对堵塞大(压差大的)分离膜组件2可以加快反压清洗速度，或延长反压清洗时间。反之，对于分离膜组件2堵塞小的分离膜组件2，可以减小反压清洗速度，或缩短反压清洗时间，延长过滤时间。
此外，通过变动供给到分离膜组件2的一次侧的发酵液的压力，能够良好地保持分离膜的过滤性能。通过变动循环泵8的排出压力，能够制造局部性的紊流区域，增大错流的发酵液的剪切力，除去堆积在分离膜表面的微生物等堆积物。
循环泵8的排出压力的变动也可以连续性变动。通常、以循环泵8的排出压力基本保持恒定地进行运转，但通过操作控制阀等，仅改变设定的时间，也可以断续性地变动循环泵8的排出压力。
循环泵8的排出压力的变动过小时，堆积物的除去效果小，此外压力变动过大时，有送液配管的爆管造成从连接部漏液的悬念。因此，优选循环泵8的压力变动的大小相对于排出压力为3%以上20%以下。
此外，在变动循环泵8的排出压力之际，通过向错流循环的送液管线、例如配管20和/或分离膜组件2同时供给气体，能够在供给的发酵液中混入气体，通过混入发酵液中的气体增加剪切力。通过这样，能够进一步增大堆积在分离膜表面上的微生物等的除去效果。
控制装置50，通过使清洗液阀16打开，借助供给泵12向作为分离膜组件2的2次侧的滤过液侧输送清洗液，来进行分离膜组件2的反压清洗。此时，使用于将发酵液供给到分离膜组件2的配管20上的阀19是关闭，使用于将未滤过液返回到发酵槽1的配管23上的阀22为打开。此外，为了防止清洗液混入滤过液回收部，控制成过滤阀15是关闭。
本实施方式1所涉及的膜分离型连续发酵装置100中，通过使含有发酵生产物的发酵液被分离膜组件2过滤，分离成微生物或培养细胞、和发酵生产物，从装置体系取出。此外，由于分离出的微生物或培养细胞被返回到发酵槽1，保留在装置体系内，所以装置体系内的微生物浓度保持地较高。结果、能够进行生产性高的发酵生产。
分离膜单元30，可以通过错流的流动剪切力去除分离膜表面的堆积物。优选进行过滤处理和过滤停止处理交替反复进行的间歇过滤，特别是通过在停止过滤的过滤停止处理时使错流的流动剪切力变大，来除去分离膜表面的堆积物。例如在9分钟的过滤处理和1分钟的过滤停止处理反复进行的间歇过滤中，在过滤时的9分钟、以发酵液经过滤而减少的量向发酵槽中添加原料，但在过滤停止时的1分钟，由于发酵液通过循环泵8全量返回到发酵槽1，发酵液不减少，所以不向发酵槽中添加原料。膜分离型连续发酵装置100，如果使分离膜组件2A、2B、2C都在同一时候进行9分钟的过滤处理、和1分钟的过滤停止处理，则在进行过滤之时要添加原料，但在过滤停止处理之际不添加原料。当原料的添加变得间歇性时，发酵槽1中的原料浓度不稳定，因此有难以稳定发酵之虞。因此，本实施方式1中，不使分离膜组件2A、2B、2C同时进行过滤停止，而是控制成分离膜组件2的过滤停止处理不重叠进行，这样能够有效地调整成过滤量均等化。
参照图2对实施方式1所涉及的间歇过滤处理予以说明。图2是对实施方式1所涉及的间歇过滤处理予以说明的流程图。实施方式1中、在多个分离膜组件2A、2B、2C进行间歇过滤处理的情形，优选控制分离膜组件2A、2B、2C的过滤停止处理的时机来进行间歇过滤处理。实施方式1中控制过滤停止处理的时机是指，例如，使至少1个分离膜组件2的过滤停止处理在其它分离膜组件2的过滤处理中进行，优选控制成分离膜组件2A、2B、2C的过滤停止处理不重叠进行。在以分离膜组件2A、2B、2C的过滤停止处理不重叠进行的方式进行间歇过滤的情形，首先，使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理(步骤S1)。为了使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理，将过滤阀15A、15B和15C打开，使过滤泵11A、11B和11C运转，同时通过循环泵8向分离膜组件2A、2B和2C供给发酵液而进行过滤。需说明的是，在以下所有的工序中、循环阀28、阀19A、阀19B、和阀19C、阀22A、阀22B、阀22C都是打开的状态，没有被分离膜组件2A、2B、2C滤过去的发酵液在发酵槽1中错流流动。
在过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2A进行过滤停止处理(步骤S2)。在要使分离膜组件2A进行过滤停止处理、且其它分离膜组件2B和2C进行过滤处理的情形，将过滤阀15B和15C打开，关闭15A，使过滤泵11B和11C运转，停止11A，同时通过循环泵8向分离膜组件2A、2B和2C供给发酵液，从而仅被分离膜组件2B和2C过滤。分离膜组件2A变为过滤停止处理，通过在分离膜组件2A内错流流动的发酵液除去膜的堆积物。
在过了规定时间后(例如1分钟后)，结束分离膜组件2A的过滤停止处理，使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理(步骤S3)。将过滤阀15A切换到打开，使过滤泵11A运转，从而使所有的分离膜组件2A、2B和2C进行过滤处理
在过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2B进行过滤停止处理(步骤S4)。在要使分离膜组件2B进行过滤停止处理、且其它分离膜组件2A和2C进行过滤处理的情形，将过滤阀15B切换到关闭，停止过滤泵11B，从而仅使分离膜组件2A和2C进行过滤，使分离膜组件2B变为过滤停止处理。在分离膜组件2B内，通过错流的发酵液除去膜的堆积物。
在过了规定时间后(例如1分钟后)，结束分离膜组件2B的过滤停止处理，使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理(步骤S5)。将过滤阀15B切换到打开，使过滤泵11B运转，从而使所有的分离膜组件2A、2B和2C进行过滤处理。
在过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2C进行过滤停止处理(步骤S6)。在要使分离膜组件2C进行过滤停止处理、且其它分离膜组件2A和2B进行过滤处理的情形，将过滤阀15C切换到关闭，停止过滤泵11C，从而仅使分离膜组件2A和2B进行过滤，使分离膜组件2C变为过滤停止处理。在分离膜组件2C内通过错流的发酵液除去膜的堆积物。
通过反复进行这种间歇过滤处理，能够控制成分离膜组件2A、2B、2C的过滤停止处理不重叠进行。
需说明的是，在上述流程中，通过循环泵8也向进行过滤停止的分离膜组件2通发酵液，但也可以使进行过滤停止的分离膜组件2的阀19关闭，使循环泵8的通液停止。由于能够期待借助通过循环泵8产生的错流流动的剪切力，除去分离膜组件2的膜表面的污垢，所以优选在过滤停止中也进行错流流动。
此外，在过滤停止处理中，也可以进行膜的反压清洗。
在过滤停止时进行反压清洗的情形，例如，在过滤时的9分钟，以发酵液经过滤减少的量向发酵槽中添加原料，但在过滤停止时进行反压清洗的1分钟，由于反压清洗的清洗液流入发酵槽1，所以发酵槽1的发酵液量增加。在发酵槽1的液量大于设定值的情形，不向发酵槽1中添加原料，直至反压清洗液的增加量被消除。在多个分离膜组件2全都在相同的时候反复进行9分钟过滤和1分钟的过滤停止·反压清洗的情形，原料的添加变得间歇，发酵槽1中的原料浓度不稳定，因此有难以稳定发酵之虞。因此，使分离膜组件2A、2B、2C时间错开、不同时进行反压清洗，这对于调整过滤量均等化是有效的。
参照图3，对本实施方式1中、在过滤停止处理中进行反压清洗的情形的间歇过滤处理予以说明。图3是对本发明的实施方式1的变形例所涉及的间歇过滤处理予以说明的流程图。在使多个分离膜组件2A、2B、2C在过滤停止中进行反压清洗的情形，优选控制分离膜组件2A、2B、2C的反压清洗的时机而进行间歇过滤处理。实施方式1中控制反压清洗的时机是指，例如，使至少1个分离膜组件2的反压清洗处理在其它分离膜组件2的过滤处理中进行，优选控制成分离膜组件2A、2B、2C的反压清洗处理不重叠进行。在以分离膜组件2A、2B、2C的反压清洗处理不重叠进行的方式进行间歇过滤的情形，首先，使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理(步骤S11)。为了使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理，将过滤阀15A、15B和15C打开，使过滤泵11A、11B和11C运转，同时通过循环泵8向分离膜组件2A、2B和2C供给发酵液进行过滤。需说明的是，在以下的所有工序中、循环阀28、阀19A、阀19B、和阀19C、阀22A、阀22B、阀22C均为打开状态，没有被分离膜组件2A、2B、2C滤过去的发酵液在发酵槽1中错流。
在过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2A进行反压清洗处理(步骤S12)。在要使分离膜组件2A进行反压清洗处理、且其它分离膜组件2B和2C进行过滤处理的情形，将过滤阀15B和15C打开，关闭15A，使过滤泵11B和11C运转，停止11A，同时通过循环泵8向分离膜组件2A、2B和2C供给发酵液。进而将清洗液阀16B和16C关闭、将16A打开，停止供给泵12B和12C，使12A运转，从而使分离膜组件2B、2C进行过滤、使2A变为反压清洗。在分离膜组件2A中，通过供给泵12A将清洗液供给到分离膜组件2A的2次侧，将清洗液过滤到1次侧，从而除去膜的堆积物。
在过了规定时间后(例如1分钟后)，结束分离膜组件2A的反压清洗处理，使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理(步骤S13)。将清洗液阀16A切换到关闭，停止供给泵12A，同时将过滤阀15A切换到打开、使过滤泵11A运转，从而使所有的分离膜组件2A、2B和2C进行过滤处理。
在过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2B进行反压清洗处理(步骤S14)。在要使分离膜组件2B进行反压清洗处理、且其它分离膜组件2A和2C进行过滤处理的情形，将过滤阀15B切换到关闭，停止过滤泵11B，同时将清洗液阀16B切换到打开、使供给泵12B运转，从而使分离膜组件2A、2C进行过滤、使2B变为反压清洗。对于分离膜组件2B，通过供给泵12B将清洗液供给到分离膜组件2B的2次侧，将清洗液过滤到1次侧，从而除去膜的堆积物。
在过了规定时间后(例如1分钟后)，结束分离膜组件2B的反压清洗处理，使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理(步骤S15)。将清洗液阀16B切换到关闭、并停止供给泵12B，同时将过滤阀15B切换到打开、使过滤泵11B运转，从而使所有的分离膜组件2A、2B和2C进行过滤处理。
在过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2C进行反压清洗处理(步骤S16)。在要使分离膜组件2C进行反压清洗处理、且其它分离膜组件2A和2B进行过滤处理的情形，将过滤阀15C切换到关闭、并停止过滤泵11C，同时将清洗液阀16C切换到打开、使供给泵12C运转，由此使分离膜组件2A、2B进行过滤、2C变为反压清洗。对于分离膜组件2C，通过供给泵12C将清洗液供给到分离膜组件2C的2次侧，将清洗液过滤到1次侧，由此除去膜的堆积物。
通过反复进行这种间歇过滤处理，能够控制成分离膜组件2A、2B、2C的反压清洗处理不重叠进行。
在上述中、对在间歇过滤处理的过滤停止处理中进行膜的反压清洗的情形予以说明，但并不需要在间歇过滤处理的所有的过滤停止处理中进行反压清洗，只要能够防止分离膜的堵塞，仅在部分过滤停止处理中进行反压清洗即可。例如，也可以使图2所示的间歇过滤处理1(控制成分离膜组件2A、2B、2C的过滤停止处理不重叠进行)、和图3所示的间歇过滤处理2(控制成分离膜组件2A、2B、2C的反压清洗处理不重叠进行)交替反复进行，或连续2次进行间歇过滤处理1、然后进行1次间歇过滤处理2，反复进行这样的步骤；只要考虑分离膜组件的性能、过滤处理对象、过滤处理量等的过滤条件等来决定即可。或者控制成在间歇过滤处理的过滤停止处理中不进行逆液清洗，而在其它工序中进行逆液清洗，从而使分离膜组件2的反压清洗工序不重叠进行。
本实施方式1中，通过以上述方式那样控制成分离膜组件2A、2B、2C的过滤停止处理或反压清洗处理的时间错开，能够使发酵液量的变动、培养基供给量的变动变小，所以能够稳定地进行发酵，且以高回收率回收化学产品。
需说明的是，在实施方式1中使用的膜分离型连续发酵装置100中，3个分离膜组件2A、2B、2C并联配置，成为3系列、能够运转的形态，但只要是分离膜组件2的数量是2根以上就没有特殊限定。例如，在将几十个分离膜组件2并联配置进行膜分离工序的情形，只要使至少1个分离膜组件2的过滤停止处理(反压清洗处理)在其它分离膜组件的过滤处理中进行即可。
此外，在使用的分离膜组件2的数量多的情形，也可以控制各分离膜组件2的过滤停止处理和反压清洗处理的时机，使返回到发酵槽1的未滤过液量、清洗液量的单位时间的变化量较小。为了使返回到发酵槽1的未滤过液量和清洗液量的单位时间的变化量较小，只要控制成进行过滤停止处理或反压清洗处理的分离膜组件2的数量均等地错开、进行间歇过滤处理即可。例如，在20个分离膜组件2并联配置、进行9分钟的过滤和1分钟的过滤停止反复进行的间歇过滤处理的情形，通过例如，2根2根地依次进行1分钟的过滤停止处理，能够减小发酵液量和培养基供给量的变动，稳定地进行发酵。这在1分钟的过滤停止处理中进行反压清洗的情形也同样，通过这样，能够减小发酵液量和培养基供给量的变动，同时减小发酵液的pH值的变动。
进而，例如，在将12个分离膜组件2并联配置，进行9分钟的过滤和1分钟的过滤停止反复进行的间歇过滤处理的情形，不可能控制成在1个间歇处理工序(10分钟)中12个分离膜组件2的过滤停止处理不重叠进行。此外，也不可能控制成在1个间歇处理工序中所有的分离膜组件2均等地进行过滤停止处理，所以在这种情形，只要2根2根地依次进行1分钟的过滤停止处理，在6次间歇过滤处理中所有的分离膜组件2都均等(所有的分离膜组件2为1分钟×5次)地进行过滤停止处理即可。
实施方式1中，优选对各分离膜组件2均等地输送发酵液，因此，优选通过输送的发酵液的粘度、送液管线的配管长度和粗度使送液阻力相对于送液压力较小；系列数量，优选除了考虑分离膜组件2的运转方法以外，还考虑所使用的循环泵8的形态来决定。
(实施方式2)
图4是本发明的实施方式2中使用的膜分离型连续发酵装置的概略图。本发明的实施方式2所涉及的膜分离型连续发酵装置200，具有用于将3个分离膜组件2A、2B和2C串联配置的配管26A、26B和26C，在这一点上与实施方式1所涉及的膜分离型连续发酵装置100不同。下面，对实施方式2所涉及的膜分离型连续发酵装置200予以说明。
膜分离单元30A具有分别从配管23A、配管23B、配管23C分支出的配管26A、配管26B、配管26C。配管26A、配管26B、配管26C上分别配置有阀25A、25B和25C。配管26A将分离膜组件2A的1次侧和分离膜组件2B的1次侧连接起来，配管26B将分离膜组件2B的1次侧和分离膜组件2C的1次侧连接起来，配管26C将分离膜组件2C的1次侧和分离膜组件2A的1次侧连接起来。
分离膜单元30A，通过使循环阀28、阀19A、阀25A和25B以及阀22C打开，使阀19B、19C、阀22A和22B、以及阀25C关闭，而从发酵槽1通过循环泵8将发酵液输送给分离膜组件2A，没有被分离膜组件2A滤过去的发酵液介由配管26A被输送给分离膜组件2B。进而，没有被分离膜组件2B滤过去的发酵液介由配管26B被输送给分离膜组件2C，没有被分离膜组件2C滤过去的发酵液介由配管23C返回到发酵槽1。在将分离膜组件2A、2B和2C3根串联配置的情形，与3根并联配置的情形相比，能够一边保持同样的错流流量，一边将错流流量的总量削减到1/3程度。
在错流流量变大时，需要从发酵槽1向分离膜组件2A、2B和2C送液的配管、阀和送液泵等机器、设备大型化，因此，送液配管等的容量增加。通过这样，在发酵槽1中进行原料的供给、且在好氧性发酵时进行氧气供给，能够将发酵培养的环境调整到合适，但由于相对于该发酵槽1的容量，发酵槽1以外的送液配管等的容量相对变大，所以有发酵效率降低的悬念。进而有以下严重问题：机器、设备的大型化造成设备费用增加、此外错流流量的增加造成送液泵电力增加，成本提高。本实施方式2所涉及的膜分离型连续发酵装置200，通过将分离膜组件2A、2B和2C串联配置，从而削减了错流流量，改善了上述课题。
此外，分离膜单元30A，能够通过改变各阀的开闭，来改变向分离膜组件2A、2B和2C输送发酵液的送液顺序。例如，在要先向分离膜组件2B输送发酵液时，只要将循环阀28、阀19B、阀25B和25C以及阀22A打开，将阀19A、19C、阀22B和22C、以及阀25A关闭即可。通过这样，能够从发酵槽1通过循环泵8先向分离膜组件2B输送发酵液，将没有被分离膜组件2B滤过去的发酵液介由配管26B输送给分离膜组件2C。进而，将没有被分离膜组件2C滤过去的发酵液介由配管26C输送给分离膜组件2A，将没有被分离膜组件2A滤过去的发酵液介由配管23A返回到发酵槽1。
同样，在最先向分离膜组件2C输送发酵液的情形，只要将循环阀28、阀19C、阀25A和25C以及阀22B打开，将阀19A、19B、阀22A和22C、以及阀25B关闭即可。通过这样，能够从发酵槽1通过循环泵8先向分离膜组件2C输送发酵液，将没有被分离膜组件2C滤过去的发酵液介由配管26C输送给分离膜组件2A。进而，将没有被分离膜组件2A滤过去的发酵液介由配管26A输送给分离膜组件2B，将没有被分离膜组件2B滤过去的发酵液介由配管23B返回到发酵槽1。
在将分离膜组件2A、2B、2C串联配置的情形，以错流造成的分离膜组件的压力损失的量、后段的分离膜组件的分离膜1次侧的发酵液供给压力降低。因此，在不进行分离膜2次侧的压力控制的情形，与后段的分离膜组件相比，前段的分离膜组件的分离膜的压差变大，所以如果前段和后段的分离膜组件的形状、膜面积相同，则在过滤的初期阶段，前段的分离膜组件的过滤速度更高，与后段的分离膜组件相比，前段的分离膜组件有分离膜的堵塞更快进行的可能性。实施方式2所涉及的分离膜单元30A，通过改变向分离膜组件2A、2B、2C输送发酵液的送液顺序进行运转，能够使分离膜组件2A、2B、2C的滤过量齐整，防止分离膜组件2A、2B、2C的分离膜堵塞。
改变向分离膜组件2A、2B、2C输送发酵液的送液顺序的时机可以适当地设定。或者也可以通过压差传感器7A、7B、7C对分离膜组件2A、2B、2C测定分离膜的压差，在通过该压差判断出分离膜的堵塞进行了时，改变送液的顺序。
接下来，对实施方式2所涉及的分离膜单元30A的间歇过滤处理予以说明。分离膜单元30A的间歇过滤处理可以以实施方式1的间歇过滤处理同样的工序进行(参照图2)。在以分离膜组件2A、2B、2C的过滤停止处理不重叠进行的方式进行间歇过滤的情形，先使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理(步骤S1)。为了使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理，使过滤阀15A、15B和15C打开，使过滤泵11A、11B和11C运转，同时通过循环泵8以分离膜组件2A、2B和2C的顺序供给发酵液，从而使发酵液被分离膜组件2A、2B和2C过滤。需说明的是，在以下的所有工序中，阀19A、阀25A和25B以及阀22C是打开，阀19B、19C、阀22A和22B、以及阀25C是关闭，发酵液依次被输送给分离膜组件2A、2B、2C，没有被分离膜组件2C滤过去的发酵液被返回到发酵槽1。
过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2A进行过滤停止处理(步骤S2)。在要使分离膜组件2A进行过滤停止处理、且其它分离膜组件2B和2C进行过滤处理的情形，使过滤阀15B和15C打开、使15A关闭，使过滤泵11B和11C运转、使11A停止，同时通过循环泵8向分离膜组件2A、2B、2C供给发酵液，从而使发酵液仅被分离膜组件2B和2C过滤。分离膜组件2A变为过滤停止处理，通过在分离膜组件2A内进行错流的发酵液除去膜的堆积物。
过了规定时间后(例如1分钟后)，使分离膜组件2A的过滤停止处理结束，所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理(步骤S3)。使过滤阀15A切换到打开、使过滤泵11A运转，从而被所有的分离膜组件2A、2B和2C进行过滤处理。
过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2B进行过滤停止处理(步骤S4)。在要使分离膜组件2B进行过滤停止处理、且其它分离膜组件2A和2C进行过滤处理的情形，使过滤阀15B切换到关闭、使过滤泵11B停止，由此使发酵液仅被分离膜组件2A和2C过滤，分离膜组件2B变为过滤停止处理。在分离膜组件2B内，通过进行错流的发酵液除去膜的堆积物。
过了规定时间后(例如1分钟后)，结束分离膜组件2B的过滤停止处理，使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理(步骤S5)。使过滤阀15B切换到打开、使过滤泵11B运转，从而使发酵液被所有的分离膜组件2A、2B和2C过滤处理。
过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2C进行过滤停止处理(步骤S6)。在要使分离膜组件2C进行过滤停止处理、且其它分离膜组件2A和2B进行过滤处理的情形，使过滤阀15C切换到关闭、使过滤泵11C停止，从而使发酵液仅被分离膜组件2A和2B过滤，分离膜组件2C变为过滤停止处理。在分离膜组件2C内，通过进行错流的发酵液除去膜的堆积物。
通过反复进行这种间歇过滤处理，能够控制成分离膜组件2A、2B、2C的过滤停止处理不重叠进行。
优选通过各阀的开闭改变向分离膜组件2A、2B、2C输送发酵液的送液顺序而依次进行上述间歇过滤处理。
此外，实施方式2所涉及的分离膜单元30A，与实施方式1同样、能够在间歇过滤处理的过滤停止处理中进行膜的反压清洗。含有膜分离单元30A的反压清洗工序的间歇过滤处理，可以以与实施方式1的间歇过滤处理同样的工序进行(参照图3)。
在以分离膜组件2A、2B、2C的反压清洗处理不重叠进行的方式进行间歇过滤的情形，首先，使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理(步骤S11)。为了使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理，使过滤阀15A、15B和15C打开，使过滤泵11A、11B和11C运转，同时通过循环泵8按照分离膜组件2A、2B和2C的顺序供给发酵液，从而使发酵液被分离膜组件2A、2B和2C过滤。需说明的是，在以下的所有工序中、使阀19A、阀25A和25B以及阀22C打开，使阀19B、19C、阀22A和22B、以及阀25C关闭，发酵液依次被输送给分离膜组件2A、2B、2C，没有被分离膜组件2C滤过去的发酵液被返回到发酵槽1。
过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2A进行反压清洗处理(步骤S12)。在要使分离膜组件2A进行反压清洗处理、且其它分离膜组件2B和2C进行过滤处理的情形，使过滤阀15B和15C打开、使15A关闭，使过滤泵11B和11C运转、使11A停止，同时通过循环泵8向分离膜组件2A、2B和2C供给发酵液。进而使清洗液阀16B和16C关闭、使16A打开，使供给泵12B和12C停止，使12A运转，从而使分离膜组件2B、2C进行过滤、使2A进行反压清洗。在分离膜组件2A中，通过供给泵12A将清洗液供给分离膜组件2A的2次侧，清洗液被过滤到1次侧，从而除去膜的堆积物。
过了规定时间后(例如1分钟后)，使分离膜组件2A的反压清洗处理结束，使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理(步骤S13)。使清洗液阀16A切换到关闭、使供给泵12A停止，同时使过滤阀15A切换到打开、使过滤泵11A运转，从而使所有的分离膜组件2A、2B和2C进行过滤处理。
过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2B进行反压清洗处理(步骤S14)。在使分离膜组件2B进行反压清洗处理、且其它分离膜组件2A和2C进行过滤处理的情形，使过滤阀15B切换到关闭、使过滤泵11B停止，同时将清洗液阀16B切换到打开、使供给泵12B运转，从而使分离膜组件2A、2C进行过滤、2B变为反压清洗。在分离膜组件2B中，通过供给泵12B将清洗液供给分离膜组件2B的2次侧，清洗液被过滤到1次侧，从而除去膜的堆积物。
过了规定时间后(例如1分钟后)，结束分离膜组件2B的反压清洗处理，使所有的分离膜组件2A、2B、2C进行过滤处理(步骤S15)。将清洗液阀16B切换到关闭，停止供给泵12B，同时将过滤阀15B切换到打开，使过滤泵11B运转，从而使所有的分离膜组件2A、2B和2C进行过滤处理。
过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2C进行反压清洗处理(步骤S16)。在要使分离膜组件2C进行反压清洗处理、且其它分离膜组件2A和2B进行过滤处理的情形，将过滤阀15C切换到关闭，停止过滤泵11C，同时将清洗液阀16C切换到打开，使供给泵12C运转，从而使分离膜组件2A、2B进行过滤、2C变为反压清洗。在分离膜组件2C中，通过供给泵12C将清洗液供给到分离膜组件2C的2次侧，清洗液被过滤到1次侧，从而除去膜的堆积物。
通过反复进行这种间歇过滤处理，能够控制成分离膜组件2A、2B、2C的反压清洗处理不重叠进行。
上述间歇过滤处理，优选通过各阀的开闭来改变向分离膜组件2A、2B、2C输送发酵液的顺序而依次进行。
在上文中对在间歇过滤处理的过滤停止处理中进行膜的反压清洗的情形予以说明，但并没有必要在间歇过滤处理的所有的过滤停止处理中都进行反压清洗，只要能够防止分离膜的堵塞，也可以仅在过滤停止处理的一部分中进行反压清洗。或者、也可以在间歇过滤处理的过滤停止处理中不进行逆液清洗，而在其它工序中进行逆液清洗，只要是控制成分离膜组件2的反压清洗工序不重叠进行即可。
此外，膜分离型发酵装置200中，通过培养基供给泵9将培养基投入发酵槽1中，根据需要还可以用搅拌装置4搅拌发酵槽1内的发酵液，此外，根据需要还可以通过气体供给装置13供给必要的气体。还可以将气体供给到分离膜组件2A、2B、2C，借助气体的剪切力来除去分离膜表面的堆积物。特别是在好氧发酵的情形，能够提高氧气溶解效率。
在串联配置分离膜组件2A、2B、2C的情形，既可以从串联的打头的组件供给气体，也可以从串联的中途的分离膜组件供给气体。在向分离膜组件2供给气体的情形，根据气体产生的分离膜清洗效果，优选从串联的打头的分离膜组件2供给气体。此时，可以将供给进的气体回收利用，再次供给气体供给装置13。
实施方式2中，通过以上述方式控制成分离膜组件2A、2B、2C的过滤停止处理和反压清洗处理的时间错开，能够减小发酵液量的变动和培养基供给量的变动，因此能够稳定地进行发酵，且以高回收率回收化学产品。此外，通过将分离膜组件2A、2B、2C串联配置，能够降低在装置内循环的发酵液的错流量的总和，所以能够实现装置的小型化、以及运营成本的降低。
实施方式2所涉及的膜分离型连续发酵装置200，3个分离膜组件2A、2B、2C串联配置，形成3系列、能够运转的形态，但分离膜组件2的数量只要是2根以上，就没有特殊限定。例如，在将数十个分离膜组件2并联配置进行膜分离工序的情形，只要能够使至少1个分离膜组件2的过滤停止处理(反压清洗处理)在其它分离膜组件的过滤处理中进行即可。
此外，在使用的分离膜组件2的数量多的情形，也可以以返回到发酵槽1的未滤过液量、清洗液量的单位时间的变化量很小的方式控制各分离膜组件2的过滤停止处理和反压清洗处理的时机。为了减小返回到发酵槽1的未滤过液量和清洗液量的单位时间的变化量，只要控制成进行过滤停止处理或反压清洗处理的分离膜组件2的数量均等地错开、进行间歇过滤处理即可。
实施方式2中的各分离膜组件2，优选通过调节送液的顺序、分离膜的压差来均等地过滤发酵液。分离膜组件2的设置数量，优选除了考虑分离膜组件2的运转方法以外，还考虑使用的循环泵8的形态来决定。
此外，作为将分离膜组件2A、2B、2C串联配置的膜分离型连续发酵装置，可以使用图5所示的装置。图5是本发明的实施方式2的变形例所涉及的膜分离型连续发酵装置的概略图。变形例所涉及的膜分离型连续装置200A，以能够将发酵液从循环泵8以分离膜组件2A、2B、2C的顺序送液的方式将各组件串联配置。膜分离型连续装置200A中，没有设置用于改变分离膜组件2A、2B、2C的送液顺序的配管等，所以不能改变送液的顺序。
变形例所涉及的膜分离型连续发酵装置中，发酵液的送液顺序固定，所以前段的分离膜组件2A的分离膜容易堵塞。为了防止分离膜组件2A的分离膜堵塞，优选通过压差传感器7A、7B、7C测定分离膜组件2A、2B、2C的分离膜的压差，控制成各分离膜的压差为基本恒定。为了控制分离膜组件2A、2B、2C的分离膜的压差恒定，例如，可以调整阀15A、15B、15C的开度，自动或手动控制阀开度，使每个分离膜组件的过滤流量恒定。
变形例所涉及的膜分离型连续发酵装置200A，由于没有没使用的送液管线，所以能够防止发酵液的滞留造成微生物死亡、防止分离膜的污垢物质产生、防止过滤性能降低。
(实施方式3)
图6是能够在本发明的实施方式3中使用的膜分离型连续发酵装置的概略图。本发明的实施方式3所涉及的膜分离型连续发酵装置300将由3个分离膜组件2A、2B和2C串联配置而成的分离膜管线X、和由3个分离膜组件2D、2E和2F串联配置而成的分离膜管线Y并联配置。
分离膜管线X由3个分离膜组件2A、2B和2C构成，通过循环泵8介由配管20A供给来的发酵液先被输送给分离膜组件2A。被分离膜组件2A过滤了的发酵液介由配管21A排到装置外。没有被分离膜组件2A滤过去的发酵液介由配管26A被输送给分离膜组件2B。供给分离膜组件2B，并被其过滤了的发酵液介由配管21B排到装置外，没被滤过去的发酵液介由配管26B被输送给分离膜组件2C。被供给分离膜组件2C、并被其过滤了的发酵液介由配管21C排到装置外，没被滤过去的发酵液介由配管23C返回到发酵槽1。
分离膜管线Y由3个分离膜组件2D、2E和2F构成，通过循环泵8介由配管20B供给来的发酵液先被输送给分离膜组件2D。被分离膜组件2D过滤了的发酵液介由配管21D被排到装置外。没有被分离膜组件2D滤过去的发酵液介由配管26D被输送给分离膜组件2E。被供给到分离膜组件2E、并被其过滤了的发酵液介由配管21E排到装置外，没被滤过去的发酵液介由配管26E被输送给分离膜组件2F。被供给到分离膜组件2F、并被其过滤了的发酵液介由配管21F被排到装置外，没被滤过去的发酵液介由配管23F返回到发酵槽1。
在分离膜管线X和分离膜管线Y中，针对于对串联配置的后段的分离膜组件2供给的发酵液的压力降低，也可以通过压差传感器7、过滤泵11和过滤阀15进行分离膜的2次侧的压力控制，使串联配置的分离膜组件2的过滤量整齐。在不进行串联配置的分离膜组件2的2次侧的压力控制的情形，优选将串联配置的分离膜组件2的数量限制在一定数量以下。
接下来，参照图7来说明实施方式3所涉及的分离膜单元30C的间歇过滤处理。图7是说明实施方式3所涉及的间歇过滤处理的流程图。在分离膜组件2A～2F的过滤停止处理不重叠进行地、进行间歇过滤的情形、首先，使所有的分离膜组件2A～2F进行过滤处理(步骤S21)。
过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2A和2D进行过滤停止处理(步骤S22)。在要使分离膜组件2A和2D进行过滤停止处理、且其它分离膜组件2B、2C、2E和2F进行过滤处理的情形，使过滤阀15A和15D关闭，停止过滤泵11A和11D。
过了规定时间后(例如1分钟后)，结束分离膜组件2A和2D的过滤停止处理，使所有的分离膜组件2A～2F进行过滤处理(步骤S23)。
过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2B和2E进行过滤停止处理(步骤S24)。在分离膜组件2B和2E进行过滤停止处理、且其它分离膜组件2A、2C、2D和2F进行过滤处理的情形、使过滤阀15E和15E关闭，停止过滤泵11B和11E。
过了规定时间后(例如1分钟后)，结束分离膜组件2B和2E的过滤停止处理，使所有的分离膜组件2A～2F进行过滤处理(步骤S25)。
过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2C和2F进行过滤停止处理(步骤S26)。在要使分离膜组件2C和2F进行过滤停止处理、且其它分离膜组件2A、2B、2D和2E进行过滤处理的情形，使过滤阀15C和15F关闭，停止过滤泵11C和11F。
通过反复进行这种间歇过滤处理，能够控制成分离膜组件2A～2F的过滤停止处理不重叠进行。
此外，实施方式3所涉及的分离膜单元30C，能够在过滤停止处理中进行膜的反压清洗。图8是说明实施方式3所涉及的分离膜单元C中、在过滤停止处理中进行反压清洗的间歇过滤处理的流程图。
在使分离膜组件2A～2F的反压清洗处理不重叠进行地、进行间歇过滤的情形，首先，使所有的分离膜组件2A～2F进行过滤处理(步骤S31)。
过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2A和2D进行反压清洗处理(步骤S32)。在要使分离膜组件2A和2D进行反压清洗处理、且其它分离膜组件2B、2C、2E和2F进行过滤处理的情形，使过滤阀15A和15D关闭，停止过滤泵11A和11D，同时使清洗液阀16A和16D打开、使供给泵12A和12D运转。
过了规定时间后(例如1分钟后)，结束分离膜组件2A和2D的反压清洗处理，使所有的分离膜组件2A～2F进行过滤处理(步骤S33)。
过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2B和2E进行反压清洗处理(步骤S34)。在分离膜组件2B和2E进行反压清洗处理、且其它分离膜组件2A、2C、2D和2F进行过滤处理的情形，使过滤阀15B和15E关闭、停止过滤泵11B和11E，同时使清洗液阀16B和16E打开、使供给泵12B和12E运转。
过了规定时间后(例如1分钟后)，结束分离膜组件2B和2E的反压清洗处理，使所有的分离膜组件2A～2F进行过滤处理(步骤S35)。
过了规定时间后(例如2分钟后)，使分离膜组件2C和2F进行反压清洗处理(步骤S36)。在要使分离膜组件2C和2F进行反压清洗处理、且其它分离膜组件2A、2B、2D和2E进行过滤处理的情形，使过滤阀15C和15F关闭，停止过滤泵11C和11F，同时使清洗液阀16C和16F打开、使供给泵12C和12F运转。
通过反复进行这种间歇过滤处理，能够控制成分离膜组件2A～2F的反压清洗处理不重叠进行。
本实施方式3中，通过以上述方式那样，控制成分离膜组件2A～2F的过滤停止处理或反压清洗处理的时间错开，能够使发酵液量的变动和培养基供给量的变动小，稳定地进行发酵，且以高回收率回收化学产品。此外，通过将串联配置有多个分离膜组件2的分离膜管线多个并联配置，能够防止分离膜的堵塞的进行，稳定地回收化学产品，并且能够抑制装置的大型化和运营成本的上升。
此外，在实施方式3中，对构成2个并联配置的分离膜管线的多个分离膜组件2中的一个同时进行过滤停止处理的例子进行了说明，但只要是控制成所有的分离膜组件2的过滤停止处理的时机不重叠即可。例如，在数十个分离膜组件2并联配置进行膜分离工序的情形，只要使至少1个分离膜组件2的过滤停止处理(反压清洗处理)在其它分离膜组件的过滤处理中进行就可以。
实施例
下面具体说明本发明的效果，选择D-乳酸作为上述化学产品，列举实施例进行说明，但本发明并不受以下实施例限定。
(参考例1)中空丝膜的制作
将质均分子量41.7万的1,1-二氟乙烯均聚物和γ-丁内酯分别以38质量%和62质量%的比例在170℃的温度溶解。伴随着以γ-丁内酯作为中空部形成液体、将该高分子溶液从模头排出，在温度20℃的由80质量%γ-丁内酯的水溶液构成的冷却浴中固化，制作出具有球状结构的中空丝膜。接下来，以质均分子量28.4万的1,1-二氟乙烯均聚物14质量%、乙酸丙酸纤维素(イーストマンケミカル公司制、CAP482-0.5)1质量%、Ｎ-甲基-2-吡咯烷酮77质量%、T-20C5质量%、水3质量%的比例在95℃的温度下混合溶解，配制出高分子溶液。将该制膜原液均匀地涂布在具有球状结构的中空丝膜的表面上，然后马上使其在水浴中凝固，制作出在球状结构层上形成三维网状结构的中空丝膜。得到的中空丝膜的被处理水侧表面的平均细孔径是0.04μm。接下来，对作为上述分离膜的中空丝多孔性膜评价纯水透水量，结果为5.5×10-9m3/m2/s/Pa。透水量的测定，是使用通过反渗透膜得到的温度25℃的精制水，以头高(head height)1m进行的。
(实施例1)
使用参考例1的中空丝膜制作分离膜组件。使用聚砜树脂制筒状容器的成型品作为分离膜组件的壳来制作中空丝膜组件。使用制作出的多孔性中空丝膜和膜过滤组件进行实施例1。实施例1中运转条件，只要没有特别说明，就是以下那样的。
发酵槽容量:2(L)
发酵槽有效容积:1.5(L)
使用分离膜:聚1,1-二氟乙烯中空丝膜22根(有效长8cm、总有效膜面积0.023(m2))
中空丝膜组件个数：3个。并联设置成3系列。
温度调整:37(℃)
发酵槽通气量:氮气0.2(L/min)
发酵槽搅拌速度:600(rpm)
pH调整:3N通过Ca(OH)2调整到pH6
乳酸发酵培养基的供给:发酵槽液量为约1.5L，控制成保持恒定而添加。
发酵液循环装置的错流流量:0.3(m/s)
膜过滤流量控制:吸引泵的流量控制
间歇性过滤处理：过滤处理(9分钟)～过滤停止处理(1分钟)的周期运转
膜过滤流量：保持在0.01(m/day)以上0.3(m/day)以下的范围、膜间压差为20kPa以下而可以变化。在膜间压差大于该范围、继续上升的情形、结束连续发酵。
培养基，在121℃的饱和水蒸气下蒸气灭菌20分钟后再使用。作为微生物使用左旋乳酸芽孢乳杆菌（Sporolactobacillus laevolacticus)JCM2513(SL菌株)，作为培养基使用表1所示组成的乳酸发酵培养基，对生产物乳酸的浓度评价，使用下述所示的HPLC在以下的条件下进行。
(表1)
柱：Shim-Pack SPR-H(岛津公司制)
移动相：5mM对甲苯磺酸(0.8mL/min)
反应相：5mM对甲苯磺酸，20mM Bis-Tris(二（2-羟乙基）亚胺基三（羟甲基）甲烷)，0.1mM EDTA·2Na(0.8mL/min)
检测方法：电导率
柱温度：45℃
需说明的是，乳酸的光学纯度(镜像体过剩率)的分析在以下的条件下进行。
柱：TSK-gel Enantio L1(东ソー公司制)
移动相：1mM硫酸铜水溶液
流量：1.0mL/分
检测方法：UV254nm
温度：30℃
L-乳酸的光学纯度用下式(5)计算。
光学纯度(%)＝100×(L-D)/(D＋L)···(5)
此外，D-乳酸的光学纯度用下式(6)计算。
光学纯度(%)＝100×(D-L)/(D＋L)···(6)
其中，L表示L-乳酸的浓度，D表示D-乳酸的浓度。
培养，先将SL菌株在试管中、5mL的乳酸发酵培养基中振动培养一夜(最前预培养)。将得到的培养液在新鲜的乳酸发酵培养基100mL中植菌，在500mL容量的坂口烧瓶（Sakaguchi flask）中30℃下振动培养24小时(前预培养)。在图1所示的膜分离型连续发酵装置100的1.5L发酵槽中放入培养基，将前预培养液在其中植菌，将发酵槽1用附带的搅拌装置4进行搅拌，调整发酵槽1的通气量、调整温度、调整pH、不启动发酵培养液循环泵8地进行24小时培养(预培养)。预培养完成后马上启动发酵培养液循环泵8，以预培养时的运转条件进行乳酸发酵培养基的连续供给，一边控制膜透水量使连续发酵装置的发酵液量为1.5L，一边进行连续培养，通过连续发酵进行D-乳酸制造。进行连续发酵试验时膜透水量的控制，是通过过滤泵11A、11B、11C控制成过滤量与发酵培养基供给流量相同。适当地、测定在膜透过发酵液中生产出的D-乳酸浓度和残存葡萄糖浓度。
在膜分离型连续发酵装置100中、以图2所示流程，进行间歇过滤处理，但使分离膜组件2A、2B、2C的过滤停止处理不重叠进行。间歇过滤处理中，使分离膜组件2全都进行2分钟过滤处理运转，然后，仅使分离膜组件2A进行1分钟过滤停止处理。再次使分离膜组件2全都进行2分钟过滤处理运转，然后仅使分离膜组件2B进行1分钟过滤停止处理。然后再次使分离膜组件2全都进行2分钟过滤处理运转，然后仅使分离膜组件2C进行1分钟过滤停止处理。通过连续反复地进行该间歇过滤处理，从而一边连续发酵、一边回收生产的D-乳酸。
上述间歇过滤处理的连续发酵试验的进行结果如表2所示。图1所示的膜分离型连续发酵装置100，能够进行380小时连续发酵，D-乳酸生产速度最大为2.8g/L/小时。需说明的是，循环泵流量是2.5L/min。
(实施例2)
实施例2，在膜分离型连续发酵装置100中、在间歇过滤处理的过滤停止处理中，一边进行反压清洗、一边进行D-乳酸的连续发酵。间歇过滤处理，通过图3所示的流程，控制成分离膜组件2A、2B、2C的反压清洗处理不重叠进行。间歇过滤处理中，使分离膜组件2全都进行2分钟过滤处理运转，然后仅使分离膜组件2A进行1分钟反压清洗处理。然后，再次使分离膜组件2全都进行2分钟运转，然后仅使分离膜组件2B进行1分钟反压清洗处理。再次使分离膜组件2全都进行2分钟运转，然后仅使分离膜组件2C进行1分钟反压清洗处理。通过连续反复地进行该间歇过滤处理，从而一边进行连续发酵，一边回收生产出的D-乳酸。反压清洗的流量设定成过滤流量的2倍，使用蒸留水进行反压清洗。其它条件与实施例1同样。
如上述那样、在过滤停止处理中一边进行能够实施反压清洗处理的间歇过滤处理，一边进行连续发酵试验的结果如表2所示。图1所示的膜分离型连续发酵装置100能够进行420小时连续发酵，D-乳酸生产速度最大是4.0g/L/小时。需说明的是，循环泵流量是2.5L/min。
(比较例1)
比较例1是在膜分离型连续发酵装置100中，一边使分离膜组件2A、2B、2C进行同时实施过滤停止处理的间歇过滤处理，一边进行D-乳酸的连续发酵。间歇过滤处理中，使分离膜组件2全都运转2分钟，然后使分离膜组件2全都进行1分钟过滤停止处理，再次使分离膜组件2全都进行6分钟过滤运转。通过连续反复地进行该间歇过滤处理来一边进行连续发酵，一边回收生产出的D-乳酸。其它条件与实施例1同样。
实施上述间歇过滤处理的连续发酵试验的进行结果如表2所示。图1所示的膜分离型连续发酵装置100，能够进行340小时连续发酵，D-乳酸生产速度最大是2.4g/L/小时。需说明的是，循环泵流量是2.5L/min。
(实施例3)
在图4所示的膜分离型连续发酵装置200中，将分离膜组件2A、2B、2C串联配置，一边以分离膜组件2A、2B、2C的过滤停止处理不重叠进行的方式进行间歇过滤处理，一边进行连续发酵试验。其它条件与实施例1同样。
膜分离型连续发酵装置200，以图2所示流程，进行分离膜组件2A、2B、2C的过滤停止处理不重叠进行的间歇过滤处理。间歇过滤处理中，使分离膜组件2全都进行2分钟过滤处理运转，然后，仅使分离膜组件2A进行1分钟过滤停止处理。再次使分离膜组件2全都进行2分钟过滤处理运转，然后仅使分离膜组件2B进行1分钟过滤停止处理。然后，再次使分离膜组件2全都进行2分钟过滤处理运转，然后仅使分离膜组件2C进行1分钟过滤停止处理。通过连续反复进行该间歇过滤处理，从而一边进行连续发酵，一边回收生产出的D-乳酸。
实施上述间歇过滤处理的连续发酵试验的进行结果如表2所示。图4所示的膜分离型连续发酵装置200，能够进行370小时连续发酵，D-乳酸生产速度最大是3.8g/L/小时、循环泵流量是0.9L/min。
(实施例4)
在图4所示的膜分离型连续发酵装置200中，分离膜组件2A、2B、2C串联配置，实施在过滤停止处理中进行反压清洗处理的间歇过滤处理，一边以分离膜组件2A、2B、2C的反压清洗处理不重叠进行的方式进行间歇过滤处理，一边进行连续发酵试验。反压清洗的流量设定成过滤流量的2倍，使用蒸留水进行反压清洗。其它条件与实施例1同样。
膜分离型连续发酵装置200中、通过图3所示流程，以分离膜组件2A、2B、2C的反压清洗处理不重叠进行的方式进行间歇过滤处理。在间歇过滤处理中，使分离膜组件2全都进行2分钟过滤处理运转，然后，仅使分离膜组件2A进行1分钟反压清洗处理。再次使分离膜组件2全都进行2分钟过滤处理运转，然后仅使分离膜组件2B进行1分钟反压清洗处理。然后再次使分离膜组件2全都进行2分钟过滤处理运转，然后仅使分离膜组件2C进行1分钟反压清洗处理。通过连续反复进行该间歇过滤处理，来一边进行连续发酵，一边回收生产出的D-乳酸。
实施上述间歇过滤处理的连续发酵试验的进行结果如表2所示。图4所示的膜分离型连续发酵装置200，能够进行400小时连续发酵，D-乳酸生产速度最大是4.2g/L/小时、循环泵流量是0.9L/min。
(比较例2)
使图1所示的膜分离型连续发酵装置100中中空丝膜组件数量为1个(仅有分离膜组件2A，去掉了2B和2C)，进行连续发酵试验。间歇过滤处理中，进行过滤处理2分钟、过滤停止处理1分钟、过滤6分钟，通过反复进行该间歇过滤处理来一边进行连续发酵，一边回收生产出的D-乳酸。其它条件与实施例1同样。
实施上述间歇过滤处理的连续发酵试验的进行结果如表2所示。图1所示的膜分离型连续发酵装置100，通过制造化学产品，能够进行320小时连续发酵，D-乳酸生产速度最大是0.7g/L/小时，比实施例1还低。由于组件个数为1个，所以循环泵流量是0.9L/min。
(实施例5)
在图1的膜分离型连续发酵装置100的循环泵8的排出侧设置循环阀28，以使循环泵8的排出压力的变动幅度为10%、变动周期是2秒的方式输送发酵液。其它条件与实施例2同样。
连续发酵试验的进行结果如表2所示。图1所示的膜分离型连续发酵装置100，能够进行400小时连续发酵，D-乳酸生产速度最大是4.5g/L/小时。需说明的是，循环泵流量是2.5L/min。
(实施例6)
实施例6，在膜分离型连续发酵装置100中、在间歇过滤处理的过滤停止处理中，一边进行反压清洗，一边进行D-乳酸的连续发酵。间歇过滤处理中，以图3所示的流程，控制成分离膜组件2A、2B、2C的反压清洗处理不重叠进行。间歇过滤处理中，使分离膜组件2全都进行2分钟过滤处理运转，然后仅使分离膜组件2A进行1分钟反压清洗处理。然后，再次使分离膜组件2全都进行2分钟运转，然后仅使分离膜组件2B进行1分钟反压清洗处理。再次使分离膜组件2全都进行2分钟运转，然后仅使分离膜组件2C进行1分钟反压清洗处理。通过连续反复进行该间歇过滤处理，来一边进行连续发酵，一边回收生产出的D-乳酸。反压清洗的流量设定成过滤流量的2倍，使用0.005N的氢氧化钙水溶液进行反压清洗。其它条件与实施例1同样。
如上述那样、一边进行在过滤停止处理中实施反压清洗处理的间歇过滤处理、一边进行连续发酵试验的结果如表2所示。图1所示的膜分离型连续发酵装置100能够进行420小时连续发酵，D-乳酸生产速度最大是4.4g/L/小时。需说明的是，循环泵流量是2.5L/min。
产业可利用性
本发明的方法，能够以简便的运转条件、长时间稳定地保持高生产性进行连续发酵，所以能够在广泛的发酵工业中、以低成本稳定生产作为发酵生产物的化学产品。
符号说明
1：发酵槽
2A、2B、2C：分离膜组件
3：温度控制装置
4：搅拌装置
5：pH传感器·控制装置
6：水平面传感器·控制装置
7A、7B、7C：压差传感器
8：循环泵
9：培养基供给泵
10：中和剂供给泵
11A、11B、11C：过滤泵
12A、12B、12C：供给泵
13：气体供给装置
14：水供给泵
15A、15B、15C：过滤阀
16A、16B、16C：清洗液阀
30、30A、30B、30C：分离膜单元
40、40C：分离膜清洗装置
50、50A、50B、50C：控制装置
100、200、200A、300：膜分离型连续发酵装置
Claims (15)
1.一种通过连续发酵制造化学产品的方法，包含以下发酵工序和膜分离工序，
发酵工序：用发酵槽将发酵原料通过微生物或培养细胞的发酵培养而转变成含有化学产品的发酵液，
膜分离工序：通过多个分离膜组件从该发酵液中回收作为滤过液的化学产品，并且使未滤过液返回到所述发酵槽，
上述方法的特征在于，在所述膜分离工序中，所述多个分离膜组件进行过滤处理和过滤停止处理交替反复的间歇过滤处理，在该间歇过滤处理之际，对各分离膜组件的过滤停止处理的时机进行控制。
2.如权利要求1所述的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，将所述分离膜组件的过滤停止处理控制成：至少1个分离膜组件的过滤运转的停止在其它分离膜组件的过滤运转过程中进行。
3.如权利要求1或2所述的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，将所述分离膜组件的过滤停止处理控制成：各分离膜组件的过滤停止处理不重叠进行。
4.如权利要求1所述的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，将所述分离膜组件的过滤停止处理的时机控制成：从所述分离膜组件返回到所述发酵槽中的每单位时间的未滤过液量的变化小。
5.如权利要求1～4的任一项所述的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在所述膜分离工序中，在过滤停止处理中以水作为清洗液进行反压清洗。
6.如权利要求1～4的任一项所述的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在所述膜分离工序中，在过滤停止处理中以含有氧化剂或还原剂的水作为清洗液进行反压清洗。
7.如权利要求1～4的任一项所述的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在所述膜分离工序中，在过滤停止处理中以含有酸或碱的水作为清洗液进行反压清洗。
8.如权利要求1～4的任一项所述的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在所述膜分离工序中，在过滤停止处理中用清洗液进行浸渍清洗。
9.如权利要求5～7的任一项所述的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，将所述分离膜组件的过滤停止处理的时机控制成：从所述分离膜组件返回到所述发酵槽中的未滤过液、和反压清洗中使用的清洗液的量大致相等。
10.如权利要求1～4的任一项所述的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在所述膜分离工序中，通过并联配置的所述多个分离膜组件进行间歇过滤运转。
11.如权利要求1～4的任一项所述的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在所述膜分离工序中通过串联配置的所述多个分离膜组件进行间歇过滤运转。
12.如权利要求11所述的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，将所述串联配置的各分离膜组件中的分离膜的压差控制成固定。
13.如权利要求11或12所述的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，向所述串联配置的多个分离膜组件输送发酵液的送液顺序能够改变。
14.如权利要求11～13的任一项所述的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在所述膜分离工序中，在多个并联管线内、通过具有串联配置的多个分离膜组件的分离膜单元进行间歇过滤运转。
15.如权利要求1～14的任一项所述的通过连续发酵制造化学产品的方法，其特征在于，在所述膜分离工序中，使供给到分离膜的一次侧的发酵液的压力变动而进行过滤处理。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150408 |