CN103168102B - 通过连续发酵生产化学品的方法 - Google Patents
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Abstract
一种通过连续发酵而生产化学品的方法，包括：通过分离膜过滤含有发酵原料、化学品、微生物或培养细胞的培养介体；从滤液中采集化学品；使未过滤残余物保留或回流于培养介体中；和在连续发酵中从膜单元渗透物侧供应洗液以清洗膜，其中将发酵原料添加至培养介体中，其特征在于洗液具有高于培养介体的温度且为150℃或低于150℃的高温水，并且发酵罐中微生物浓度通过供应洗液而控制。通过使用所述生产方法，在使用分离膜采集发酵产物中，保持对高的细胞密度培养微生物混合物而言的过滤性能和控制微生物浓度可同时进行。
Description
技术领域
本发明涉及一种使用分离膜通过连续发酵而生产化学品的方法。
背景技术
分离膜已用于各领域，包括水处理如饮用水生产、水净化和废水处理领域，药物生产和食品工业领域，并且也已应用于发酵领域。在水处理如饮用水生产、水净化和废水处理领域中，分离膜作为常规砂滤和凝固沉降的替代方式而用于去除水杂质。废水处理和食品工业广泛地使用分离膜技术，其中大量高浓度废水或原料被装入加工容器中并在保持高浓度的微生物的同时进行处理，因为该技术提供高的去除率并产生高纯度的液体。
在使用分离膜的包括水处理和食品工业的该类领域中，对成本降低而言，对于改进渗透性能存在需求。为此，例如已进行尝试以在使用渗透性能优异的分离膜的情况下降低膜面积并缩减装置，从而减少设备费用、膜更换费用和安装面积。从成本方面考虑，单位安装面积的过滤面积大的中空纤维膜已受到关注。
近年来，包括培养微生物和培养细胞的连续生产方法已被积极地提出。在该技术中，微生物或培养细胞通过分离膜过滤，并且在从滤液中采集产物的同时，使经分离的微生物或培养细胞保留或回流于培养介体中。该技术由此可维持培养介体中高的微生物或细胞浓度。例如，专利文献1提出通过提高培养介体中微生物或细胞浓度并在用分离膜进行的连续发酵中维持高浓度而提高生产率。
尽管对于用于微生物培养和微生物分离的分离膜技术进行了积极的研究，但通过膜分离来处理待处理的生物液体如培养介体包括以下问题：膜被待处理液体中包含的微生物、糖、蛋白质、脂质等严重污染。这是成问题的，因为其快速地使膜渗透通量受损。
对微生物培养和微生物分离而言的膜分离技术的另一问题为控制微生物增殖。使用膜过滤的膜分离可维持高的微生物或细胞浓度并可由此用大量微生物在高生产率下得到产物。然而，增加发酵时间以利用连续发酵允许微生物连续增殖并过度地提高微生物浓度，从而提高可透性膜压。一个可能方案在于在操作期间抽取出一部分微生物并控制微生物浓度。然而，这可能导致抽取出的微生物处理中的问题或可能在微生物抽取期间或之后增加在发酵罐中被其他微生物污染的可能性。
在常规的膜分离工艺中，定期或非定期地清洗膜表面以去除附着或吸附至膜表面的材料(例如附着至膜表面的SS(悬浮固体))并保持过滤性能。例如，专利文献2提出通过使渗透物自渗透物侧进行预定的反渗透来清洗膜以维持过滤性能。专利文献3提出在用自过滤单元下方供应的空气清洗膜表面的同时进行过滤。专利文献4提出一种化学清洁过滤单元的方法以能够清洗不能通过专利文献2和3中公开的方法清洗的膜表面。然而，这些处理方法用于清洗膜表面，并不能控制微生物浓度。化学清洁特别成问题，因为其对发酵产物具有不利影响，使膜受损，缩短膜寿命并且需要处理通过化学清洁而产生的废液。
也可考虑的其他技术包括：当使用渗透物进行回洗时，通过使用高温水作为回洗水而提高清洗效果的技术(专利文献5)；包括浓缩步骤、膜分离步骤和温水清洗步骤的分离膜清洗操作技术(专利文献6)；和使用热水和水解酶的分离膜清洗方法(专利文献7)。然而，这些方法难以控制微生物增殖，水解酶昂贵并直接增加成本。
背景技术文献
专利文献
专利文献1：WO2007/097260
专利文献2：JP-A-8-141375
专利文献3：JP-A-2001-38177
专利文献4：JP-A-2002-126470
专利文献5：JP-A-2008-289959
专利文献6：日本专利号3577992
专利文献7：JP-A-2006-314883
发明概述
发明要解决的问题
如上所述，常规技术没有解决以下问题：复杂的清洗步骤、处理通过清洗所产生的废液、保持过滤性能和对高浓度培养微生物而言控制过度的微生物浓度。因此，对开发保持过滤性能的膜过滤操作方法和控制微生物浓度的方法存在需求。
本发明目的在于提供一种回洗方法，其能够保持对高浓度培养微生物混合物而言的过滤性能并同时使用分离膜控制通过发酵生产和采集产物中微生物浓度。
解决问题的手段
本发明可用以下方案(1)-(5)解决上述问题。
(1)一种通过连续发酵而生产化学品的方法，所述方法包括在连续发酵中用从膜单元渗透物侧供应的洗液清洗膜，包括：通过分离膜过滤含有发酵原料、化学品和微生物或培养细胞的培养介体；从滤液中采集化学品；使未过滤残余物保留或回流于培养介体中；和将发酵原料添加至培养介体中，其中洗液为温度高于培养介体温度且为150℃或低于150℃的高温水，并且发酵罐中微生物浓度通过供应洗液而控制。
(2)根据(1)的通过连续发酵而生产化学品的方法，其中洗液含有氧化剂。
(3)根据(2)的通过连续发酵而生产化学品的方法，其中氧化剂含有至少一种选自次氯酸盐、二氧化氯、臭氧和过氧化氢的物质。
(4)根据(1)的通过连续发酵而生产化学品的方法，其中洗液含有pH调节剂。
(5)根据(1)的通过连续发酵而生产化学品的方法，其中洗液含有发酵原料。
发明效果
本发明具有的优点在于进行连续发酵操作以用分离膜过滤发酵培养介体并取出含化学品的渗透物，同时连续地保留未过滤残余物于发酵罐中。具体而言，本发明有效地能够清洗来自膜过滤的膜污物并能够控制发酵罐中微生物浓度。本发明还可稳定和廉价地显著改进发酵生产效率并可防止产生废洗液和抽取出的培养介体，使得可通过减少处理费用而降低成本。本发明由此还可在广泛的发酵工业中以低成本稳定地生产发酵产物。
附图简述
[图1]图1为说明本发明中使用的膜分离连续发酵装置的实例的示意侧视图。
[图2]图2为表示用本发明中膜组件进行的回洗方法和程序的示意图。
[图3]图3为表示在根据实施例1-3和对比例1-2的连续发酵过滤试验中微生物浓度随着时间变化的示意图。
[图4]图4为表示在根据实施例1-3和对比例1-2的连续发酵过滤试验中可透性膜压随着时间变化的示意图。
[图5]图5为表示在根据实施例4-5和对比例3的连续发酵过滤试验中微生物浓度随着时间变化的示意图。
[图6]图6为表示在根据实施例4-5和对比例3的连续发酵过滤试验中可透性膜压随着时间变化的示意图。
本发明的实施方式
本发明在于一种在连续发酵中操作连续发酵装置的方法，其使用膜组件用于过滤，其中在连续保留未过滤残余物于发酵罐中的同时抽取出含化学品的渗透物。所述方法包括用自膜组件渗透物侧供应的高温水清洗膜并根据发酵罐中微生物浓度控制高温水供应条件。
用于本发明膜组件的分离膜可为有机膜或无机膜，条件是其具有耐化学性。其实例包括聚偏二氟乙烯、聚砜、聚醚砜、聚四氟乙烯、聚乙烯、聚丙烯和陶瓷膜。
本发明中使用的分离膜优选为具有0.01μm或更大且小于1μm的平均孔尺寸的多孔膜。分离膜可具有任意形状并且可例如为平坦膜或中空纤维膜。
分离膜的表面平均孔尺寸由通过在用扫描电子显微镜以60,000×放大率拍摄的膜表面照片中测量无规选取的20个孔径获得的数均值而测定。当孔不是圆形时，表面平均孔尺寸通过使用其中具有与所述孔相同的面积的圆(当量圆)的直径用作孔径的方法而测定，所述面积用装置如图像处理装置测定。
在本发明的优选实施方案中，分离膜可用于以0.1-20kPa的可透性膜压进行过滤。
本发明的膜组件不受特别限制，只要其由具有优异耐热性的材料制成并且成型以允许高温水从组件渗透物侧朝着进料侧注入。
本发明中使用的微生物和培养细胞发酵用原料不受特别限制，只要其可促进待发酵培养的微生物或待发酵培养的培养细胞的生长且可理想地产生作为发酵目标产物的化学品。发酵原料的优选实例包括适当地含有碳源、氮源、无机盐和需要的话痕量有机养分如氨基酸和维生素的普通液体介质。例如还可直接或与发酵原料一起使用废水或污水，条件是其为部分地含有可促进待发酵培养的微生物或待发酵培养的培养细胞的生长且可理想地产生作为发酵目标产物的化学品的材料的液体。
碳源的实例包括糖，例如葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖和乳糖；含有该类糖的淀粉和淀粉水解物；蕃薯糖浆；糖用甜菜糖浆；蔗汁；糖用甜菜糖浆或蔗汁的提取物或浓缩物；糖用甜菜糖浆或蔗汁的滤液；由糖浆(高级糖蜜)、糖用甜菜糖浆或蔗汁提纯或结晶的粗糖；由糖用甜菜糖浆或蔗汁提纯或结晶的精制糖；有机酸如乙酸和富马酸；醇如乙醇；和甘油。本文使用的糖是指初始的多元醇氧化产物和具有一个醛基或一个酮基的碳水化合物，在醛基的情况下归类为醛糖，或在酮基的情况下归类为酮糖。
氮源的实例包括铵盐、脲、硝酸盐和用作添加物的其他有机氮源。其他实例包括油粕、大豆水解物、分解酪蛋白、其他氨基酸、维生素、玉米浆、酵母或酵母提取物、肉提取物、肽如胨以及各种发酵微生物及其水解物。
材料如磷酸盐、镁盐、钙盐、铁盐和锰盐可适当地用作无机盐。
在本发明中，根据微生物物种和产物生产率而使微生物发酵培养具有合适的pH和温度。通常将微生物发酵培养设定为4-8的pH和15-65℃的温度。用材料如无机酸或有机酸、碱性物质、脲、氢氧化钙、碳酸钙和氨将发酵培养介体的pH调节至上述范围的预定值。
需要提高用于培养的氧气供应速率，这可通过使用各种方法实现，包括例如提高充气量、通过在空气中添加氧气而提高氧气浓度、向发酵培养介体施加压力和提高搅拌速率。另一方面，如果需要降低氧气供应速率，则这可通过降低充气量或通过供应气体如二氧化碳气体和不含氧气的气体如氮气和氩气与空气而实现。
在本发明中，含有微生物或培养细胞的发酵培养介体优选以根据发酵培养介体的OD600或MLSS(混合液悬浮固体)适当地调节的量抽取出，使得微生物或培养细胞的浓度不减少并且不降低发酵产物的生产率。
包括增殖能够产生发酵产物的新鲜微生物的连续培养程序通常优选在单一发酵罐中进行以用于控制培养。然而，发酵罐数目不受限制，只要使用通过微生物增殖产生产物的连续发酵培养方法。出于诸如小发酵罐体积的原因而可以使用一个以上发酵罐。在该情况下，可通过用多个相互平行或串联连接的发酵罐进行连续培养而获得高的发酵生产率。
真核细胞或原核细胞用作本发明中使用的微生物和培养细胞。具体地，使用常用于发酵工业中的那些，包括例如真菌如酵母和丝状菌，微生物如大肠杆菌(Escherichia coli)，乳酸菌，棒状杆菌和放线菌以及动物细胞和昆虫细胞。细菌和细胞可为从自然环境分离出的那些或性能通过突变或基因重组而部分改变的那些。
通过本发明生产方法获得的化学品为在发酵培养介体中由微生物或培养细胞产生的物质。化学品的实例包括在发酵工业中产生的物质，包括例如醇、有机酸、氨基酸和核酸。本发明还适用于生产诸如酶、抗生素和重组蛋白质的物质。醇的实例包括乙醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇和甘油。有机酸的实例包括乙酸、乳酸、丙酮酸、琥珀酸、苹果酸、衣康酸和柠檬酸。核酸的实例包括肌苷、鸟苷和胞苷。
通过本发明生产方法获得的化学品优选为含有至少一种选自化学产品、乳制品、药品和食品或酿造产品的产品的液体产品。化学产品的实例包括诸如有机酸、氨基酸和核酸的物质，其适用于通过进行膜分离过滤的步骤进行的化学品生产。乳制品的实例包括诸如低脂牛奶的物质，其适用于通过进行膜分离过滤的步骤进行的乳制品生产。药品的实例包括诸如酶、抗生素和重组蛋白质的物质，其适用于通过进行膜分离过滤的步骤进行的药品生产。食品的实例包括诸如乳酸饮料的物质，其适用于通过进行膜分离过滤的步骤进行的食品生产。酿造产品的实例包括诸如啤酒和烧酒(精馏酒精)，其适用于通过进行膜分离过滤的步骤进行的含酒精的饮料生产。
在本发明中，用膜组件的分离膜过滤微生物和培养细胞的发酵培养介体的可透性膜压不受限制，只要过滤在膜不易被微生物、培养细胞和介体组分堵塞的条件下进行。然而，重要的是过滤在0.1-20kPa的可透性膜压下进行。可透性膜压优选为0.1-10kPa，更优选0.1-5kPa。这些范围之外的可透性膜压可在连续发酵操作中造成麻烦，因为微生物和介体组分容易堵塞膜并降低渗透物的量。
过滤的驱动力可通过液面差(水头差)或通过用交叉流循环泵横过分离膜产生的可透性膜压而提供。或者，抽气泵可安装在分离膜的渗透物侧以提供过滤的驱动力。当使用交叉流循环泵时，可透性膜压可用吸气压力控制。可透性膜压还可通过对于发酵培养介体侧引入压力的气体或液体的压力控制。对于压力控制，发酵培养介体侧的压力和分离膜渗透物侧之间的压差可用作可透性膜压以控制可透性膜压。
本发明使用具有膜清洗效果且可降低微生物浓度的高温水。将高温水设定至高于培养介体温度且为150℃或低于150℃的温度。高温水优选具有比培养介体温度高5℃或更多且为小于100℃的温度，更优选比培养温度高至少10℃且为小于100℃的温度。低于培养介体温度的温度使得难以控制连续发酵中微生物浓度。另一方面，如果温度高于150℃，则需要施加非常高的压力以维持高温水呈液态。这些范围内的温度因此不实用。使用高温水回洗可使用具有高于上述条件中的温度的水。然而，因为其以取决于微生物特性的方式增加快速灭杀大量微生物的可能性，理想的是预先测量温度依赖性的微生物灭杀速率。
本文使用的回洗是指一种其中将液体从渗透物侧送至分离膜的进料侧从而从膜表面去除污物的方法。
用作回洗液的高温水不受特别限制，只要其不被微生物污染且不含有具有膜污染风险的物质。
高温水可使用恒温单元或使用具有水供应管路的加热器而供应。优选用温度计检查高温水的温度并将温度控制在预定温度的±1℃范围内。
高温水的供应速率理想地为膜渗透通量的1-3倍，或考虑到诸如微生物浓度和膜清洗效果的因素而可设定为更合适的速率。
本发明高温水可含有清洗剂，具体为氧化剂如次氯酸钠、二氧化氯、臭氧和过氧化氢以及pH调节剂如氢氧化钠、氢氧化钙、盐酸和硫酸，条件是该添加不会抑制本发明效果。此外，可使用含有发酵原料的高温水以防止培养介体中发酵原料浓度降低。
在本发明中，在维持高的回洗液温度的同时，将液体由渗透物侧送至膜组件的进料侧，从而清洗膜并控制微生物浓度。当高温回洗液为水时，高温水使得附着材料与分离膜脱离更容易并且微生物增殖通过与高温水接触而停止。
认为高温水有助于附着物质与分离膜脱离，并且当附着于膜的物质为碳水化合物衍生的物质时，高温水产生其中附着物质可容易地溶解的环境。附着于膜的物质可由此溶解于高温水中。另一方面，当附着于膜的物质为蛋白质衍生的物质时，高温水使蛋白质变性并改变膜附着的特性，使得物质与膜分离更容易。
当高温水为含有清洗剂的高温水时，可通过衍生自附着于膜的物质的组分而促进与膜脱离。例如，作为清洗剂实例的次氯酸钠为强氧化剂，并且当其作为高温氧化剂用于回洗时，促进了附着于膜的碳水化合物衍生的物质的氧化效果，从而获得高于通过高温水单独提供的膜清洗效果。另一方面，作为清洗剂实例的氢氧化钠和氢氧化钙为强碱性剂，并且当它们作为高温碱用于回洗时，促进了附着于膜的蛋白质衍生的物质的变性作用，从而获得高于通过高温水单独提供的膜清洗效果。应注意，虽然在高温下使用的这些强氧化剂和强碱性剂允许控制微生物增殖，但当浓度超过一定范围时，添加高温水可导致微生物失活或快速提高微生物灭杀速率的风险。因此，重要的是清洗剂以允许膜清洗和控制微生物浓度的浓度范围使用。
在本发明中，在不会抑制本发明效果的范围内使用清洗剂意味着使用优选例如在次氯酸钠情况下具有1-5,000ppm有效氯含量的洗液和优选例如在氢氧化钠和氢氧化钙情况下具有10-13的pH的洗液。高于该范围的浓度可能损害分离膜或可能不利地影响微生物。低于该范围的浓度使得对膜清洗效果降低的担忧增加。
用作回洗液的高温水的回洗循环可由可透性膜压和可透性膜压变化测定。回洗循环为0.1-12循环/小时，更优选3-6循环/小时。高于这些范围的回洗循环具有在添加高温水时使微生物失活或快速提高微生物灭杀速率的可能风险。低于这些范围，可能不会充分地获得清洗效果和微生物控制效果。
用作回洗液的高温水的回洗时间可由回洗循环、可透性膜压和可透性膜压变化测定。回洗时间为5-300秒/循环，更优选30-180秒/循环。高于这些范围的回洗时间具有在添加高温水时使微生物失活或快速提高微生物灭杀速率的可能风险。低于这些范围，可能不会充分地获得清洗效果和微生物控制效果。
用于恒温槽、高温水回洗泵和恒温槽与组件之间的管路和阀可选自具有优异耐热性的那些。可将高温水手动注入，或更理想地自动注入，通过控制过滤泵和过滤阀，和高温水回洗泵和高温水回洗阀，通过使用过滤和回洗控制单元，使用计时器等。
本发明需要监测微生物浓度以控制发酵罐中微生物浓度。微生物浓度可通过采集样品而测量。然而，更理想的是通过使用微生物浓度传感器如安装在发酵罐中的MLSS测量装置而连续监测微生物浓度变化。
本发明使用的连续发酵装置参考附图在下文描述。
图1为说明本发明供应高温水的方法中使用的连续发酵装置的实例的示意侧视图。示于图1中的连续发酵装置为其中分离膜组件安装于发酵罐之外的代表性实例。在图1中，连续发酵装置基本上由发酵罐1、分离膜组件2和高温水供应单元而构造。大量中空纤维膜并入分离膜组件2中。常温水供应单元由常温水回洗泵13和常温水回洗阀16构造。高温水供应单元由高温水回洗泵12和高温水回洗阀15构造。过滤单元由过滤泵11和过滤阀14构造。分离膜组件和高温水供应单元在下文详细地描述。分离膜组件2与发酵罐1经由循环泵8连接。
在图1中，水平传感器-控制单元6和介体供应泵9可将介体装入发酵罐1中以控制发酵罐中液面，并且需要的话搅拌器4可搅拌发酵罐1中培养介体。需要的话，气体供应单元17可供应需要的气体。这里，在采集和再循环之后可将供应的气体通过气体供应单元17再供应。此外，需要的话，pH传感器-控制单元5和pH调节剂供应泵10可调节发酵培养介体的pH以在高生产率下生产发酵产物。
在所述装置中，循环泵8使发酵培养介体在发酵罐1和分离膜组件2之间循环。含有发酵产物的发酵培养介体可在用分离膜组件2过滤和分离成微生物和发酵产物之后从所述装置中抽取出。分离出的微生物保留在所述装置中并可由此在其中维持在高浓度下，使得可以在高生产率下生产发酵产物。通过分离膜组件2过滤和分离可通过使用循环泵8的压力在无需特殊力下进行。然而，可任选提供过滤泵11，并且差压传感器-控制单元7可用于适当地调节滤液量。需要的话，温度控制单元3可用于维持发酵罐1中温度恒定并维持高的微生物浓度。
在本发明供应高温水的方法中使用的高温水供应单元由高温水回洗泵12和高温水回洗阀15构造。可在监测微生物浓度的同时引入高温水。
本发明操作方法中的控制根据图2表示的程序进行。
所述程序以培养介体的膜过滤开始并监测微生物浓度和可透性膜压变化。当可透性膜压由于在膜过滤中存在膜污物而提高时，检查微生物浓度，并且当浓度超过预期微生物浓度时，用高温水进行回洗。
当可透性膜压提高时，检查微生物浓度，并且当浓度低于预期微生物浓度时，用具有不高于培养温度的温度的常温水进行回洗。
在用高温水或温度不高于培养温度的常温水进行膜清洗之后，检查可透性膜压并确认清洗效果。当可透性膜压超过预期参考可透性膜压时，再检查微生物浓度。当可透性膜压低于预期参考可透性膜压时，可停止回洗。预期参考可透性膜压可通过分离膜性能和分离膜组件性能确定。
用高温水以上述方式进行的回洗使得可以清洗分离膜上的污物而不产生废液和可以控制过度增殖的微生物浓度。可进行能够保持过滤性能和控制微生物浓度的高温水供应方法以改进膜组件的过滤性能和能够在延长时间内在微生物培养介体过滤中实现稳定过滤操作。
实施例
实施例1
首先制备膜组件。通过将Toray压力聚偏二氟乙烯中空纤维膜组件HFS1020拆解并仅割去未附着和固定于组件的聚偏二氟乙烯中空纤维膜部分而制备用于制备膜组件的中空纤维膜。聚碳酸酯树脂的模制品用作分离膜组件单元。膜组件具有0.06L的体积和200cm2的有效过滤面积。如此制备的多孔中空纤维膜和膜组件用于进行连续发酵。除非另有说明，实施例1中使用的操作条件如下所述。
操作条件：
-发酵罐体积：2.0L
-发酵罐有效体积：1.5L
-所用分离膜：聚偏二氟乙烯中空纤维膜(60纤维)
-调节温度：37℃
-经过发酵罐的充气量：0.2L/min
-发酵罐搅拌速率：600rpm
-调节pH：pH6，用3N NaOH
-乳酸发酵介体供应速率：不定地控制在15-300mL/hr范围内
-用培养介体循环器的液体循环量：3.5L/min
-控制膜过滤流量：流量用抽气泵控制
-灭菌：发酵罐和介体，包括膜组件，全部用高压灭菌器在121℃下在高温蒸汽下灭菌20分钟。
Sprolactobacillus laevolacticus JCM2513(SL菌株)用作微生物并且表1中所列组成的乳酸发酵介体用作介体。产物乳酸的浓度在如下条件下使用如下HPLC评价。
表1
乳酸发酵介体
-柱：Shim-Pack SPR-H(Shimadzu)
-流动相：5mM对甲苯磺酸(0.8mL/min)
-反应相：5mM对甲苯磺酸，20mM2-[双(2-羟乙基)氨基]-2-羟甲基-1,3-丙二醇(bistris)，0.1mM EDTA·2Na(0.8mL/min)
-检测方法：导电性
-柱温：45℃
乳酸的光学纯度在以下条件下分析。
-柱：TSK-gel Enantio L1(Tosoh)
-流动相：1mM硫酸铜水溶液
-流量：1.0mL/min
-检测方法：UV254nm
-温度：30℃
L-乳酸的光学纯度根据如下方程式(i)计算。
光学纯度(%)=100×(L-D)/(D+L)(i)
D-乳酸的光学纯度根据如下方程式(ii)计算。
光学纯度(%)=100×(D-L)/(D+L)(ii)
在所述方程式中，L表示L-乳酸的浓度，D表示D-乳酸的浓度。
对于培养，在含有5-mL乳酸发酵介体的试管中振动SL菌株并培养过夜(第一次预培养)。将所得培养介体接种至新鲜乳酸发酵介体(100mL)中，在500mL-体积Sakaguchi烧瓶中在37℃下振动并培养24小时(第二次预培养)。将第二次预培养介体接种至在图1所示连续发酵装置的1.5-L发酵罐中的介体中并用搅拌器4搅拌。在调节经过发酵罐1的充气量、温度和pH之后，使培养生长50小时而不操作循环泵8(最后预培养)。在紧临最后预培养之后，操作循环泵8，并且在额外控制经过膜的渗透物的量同时，在最后预培养操作条件下连续供应乳酸发酵介体，使得膜分离连续发酵装置中培养介体的量变为1.5L。连续培养通过连续发酵而得到D-乳酸。在连续发酵试验中，经过膜的渗透物的量通过测量离开过滤泵11的滤液量和通过在可控条件下改变经过膜的滤液量而控制。适当地测量经膜过滤的培养介体中产物D-乳酸的浓度和光学纯度。
连续发酵过滤操作进行250小时。膜过滤操作用过滤泵11进行。过滤流量从第0小时至第50小时为0，从第50小时至第200小时为100mL/h，从第200小时至第250小时为135mL/h。过滤以重复循环进行9分钟，每次以1分钟间歇进行。回洗从过滤第50小时持续至第250小时，然后在过滤9分钟之后以600mL/h流量持续1分钟。用于回洗的高温水通过将蒸馏水装入恒温单元并保持水温恒定而制备。用于回洗的高温水根据恒温单元的温度调节而保持在90℃下并用于从第200小时连续发酵至第250小时。常温水用于在不使用高温水时的其他时间回洗。因为发酵罐中微生物浓度在提高时倾向于降低过滤性能，所以在预期适当地维持过滤速率和生产率的微生物浓度下进行操作。可透性膜压用差压计每天一次地测量，而微生物浓度通过记录OD600每天一次地测量。对于OD600测量，首先由发酵罐采集样品并用生理盐水稀释以使样品OD600为1或更小。在600-nm波长处的吸收随后用分光光度计(UV-2450；Shimadzu Corporation)测量。将测量值乘以用于用生理盐水稀释的因子，并且计算的乘积作为样品OD600获得。试验结果示于图3和4中。因此，可将微生物浓度降低至OD600为约20并稳定地维持可透性膜压。换言之，在可控微生物浓度下，有效的膜清洗是可以的。
实施例2
对D-乳酸而言的连续发酵试验以与实施例1中相同的方式进行，不同之处在于在根据恒温单元的温度调节维持温度在60℃之后，用于回洗的高温水用于从第200小时连续发酵至第250小时。结果示于图3和4中。因此，可将微生物浓度降低至OD600为约30并稳定地维持可透性膜压。换言之，在可控微生物浓度下，有效的膜清洗是可以的。
实施例3
对D-乳酸而言的连续发酵试验以与实施例1中相同的方式进行，不同之处在于在根据恒温单元的温度调节维持温度在45℃之后，用于回洗的高温水用于从第200小时连续发酵至第250小时。结果示于图3和4中。因此，可将微生物浓度降低至OD600为约40并稳定地维持可透性膜压。换言之，在可控微生物浓度下，有效的膜清洗是可以的。
实施例4
使用在实施例1中相同的膜组件对产生丙酮酸的微生物进行连续发酵。具体地，酵母-光滑球拟酵母(Torulopsis glabrata)的P120-5a菌株(FERMP-16745)用作产生丙酮酸的微生物。
用图1的连续发酵装置进行连续发酵试验。表2中所示组成的丙酮酸发酵介体用作发酵介体。丙酮酸发酵介体在121℃下在高压蒸汽下灭菌20分钟之后使用。除非另有说明，操作在如下条件下进行。
表2
丙酮酸发酵介体
*pH=5.5
操作条件：
-发酵罐体积：2.0L
-发酵罐有效体积：1.5L
-分离膜：聚偏二氟乙烯中空纤维膜(60纤维)
-调节温度：30℃
-经过发酵罐的充气量：1.5L/min
-发酵罐搅拌速率：800rpm
-调节pH：pH5.5，用4N NaOH
-丙酮酸发酵介体供应速率：不定地控制在15-300mL/hr范围内
-用培养介体循环器的液体循环量：3.5L/min
-控制膜过滤流量：流量用抽气泵控制
-灭菌：发酵罐和介体，包括膜组件，全部用高压灭菌器在121℃下在高温蒸汽下灭菌20分钟。
丙酮酸浓度通过在如下条件下进行的HPLC测量评价。
-柱：Shim-Pack SPR-H(Shimadzu)
-流动相：5mM对甲苯磺酸(流量0.8mL/min)
-反应液体：5mM对甲苯磺酸，20mM bistris，0.1mM EDTA·2Na(流量0.8mL/min)
-检测方法：导电性
-柱温：45℃
Glucose Test(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)用于测量葡萄糖浓度。
对于培养，在含有5-mL丙酮酸发酵介体的试管中振动P120-5a菌株并培养过夜(第一次预培养)。将所得培养介体接种至新鲜丙酮酸发酵介体(100mL)中，在500mL-体积Sakaguchi烧瓶中在30℃下振动并培养24小时(第二次预培养)。将第二次预培养介体接种至在图1所示连续发酵装置中的1.5-L丙酮酸发酵介体中并用搅拌器4搅拌发酵罐1。在调节经过发酵罐1的充气量、温度和pH之后，使培养生长24小时而不操作循环泵8(最后预培养)。在紧临最后预培养之后，操作循环泵8，并且在额外控制经过膜的渗透物的量同时，在最后预培养操作条件下连续供应丙酮酸发酵介体，使得连续发酵装置中培养介体的量变为1.5L。连续培养通过连续发酵而得到丙酮酸。在连续发酵试验中，经过膜的渗透物的量通过测量离开过滤泵11的滤液量和通过在可控条件下改变经过膜的滤液量而控制。适当地测量经膜过滤的培养介体中产物丙酮酸和残留葡萄糖的浓度。
连续发酵过滤操作进行250小时。膜过滤操作用过滤泵11进行。过滤流量从第0小时至第50小时为0，从第50小时至第200小时为100mL/h，从第200小时至第250小时为135mL/h。过滤以重复循环进行9分钟，每个循环以1分钟间歇进行。回洗从过滤第50小时持续至第250小时，然后在过滤9分钟之后以600mL/h流量持续1分钟。用于回洗的高温水通过将蒸馏水装入恒温单元并保持水温恒定而制备。用于回洗的高温水根据恒温单元的温度调节而保持在50℃下并用于从第200小时连续发酵至第250小时。常温水用于在不使用高温水时的其他时间回洗。因为发酵罐中微生物浓度在提高时倾向于降低过滤性能，所以在预期适当地维持过滤速率和生产率的微生物浓度下进行操作。可透性膜压用差压计每天一次地测量，而微生物浓度通过记录OD600每天一次地测量。对于OD600测量，首先由发酵罐采集样品并用生理盐水稀释以使样品OD600为1或更小。在600-nm波长处的吸收随后用分光光度计(UV-2450；Shimadzu Corporation)测量。将测量值乘以用于用生理盐水稀释的因子，并且计算的乘积作为样品OD600获得。试验结果示于图5和6中。因此，可将微生物浓度降低至OD600为约55并稳定地维持可透性膜压。换言之，在可控微生物浓度下，有效的膜清洗是可以的。
实施例5
对丙酮酸而言的连续发酵试验以与实施例4中相同的方式进行，不同之处在于在根据恒温单元的温度调节维持温度在40℃之后，用于回洗的高温水用于从第200小时连续发酵至第250小时。结果示于图5和6中。因此，可将微生物浓度降低至OD600为约65并稳定地维持可透性膜压。换言之，在可控微生物浓度下，有效的膜清洗是可以的。
对比例1
对D-乳酸而言的连续发酵试验以与实施例1中相同的方式进行，不用高温水进行回洗。然而，为了考虑培养介体可能被用于回洗的高温水稀释，以与实施例1中在回洗中高温水用量相同的量通过介体入口引入水。结果示于图3和4中。在250小时连续发酵之后，OD600提高至约90并且不能控制微生物浓度。此外，可透性膜压提高，并且稳定的连续发酵过滤操作是不可能的。
对比例2
对D-乳酸而言的连续发酵试验以与实施例1中相同的方式进行，在将回洗水温设定为35℃之后使用高温水进行回洗。结果示于图3和4中。在250小时连续发酵之后，OD600提高至约70并且不能控制微生物浓度。此外，可透性膜压提高，并且稳定的连续发酵过滤操作是不可能的。
对比例3
对丙酮酸而言的连续发酵试验以与实施例4中相同的方式进行，不同之处在于在根据恒温单元的温度调节维持温度在25℃之后，用于回洗的高温水用于从第200小时连续发酵至第250小时。结果示于图5和6中。在250小时连续发酵之后，OD600提高至约85并且不能控制微生物浓度。此外，可透性膜压提高，并且稳定的连续发酵过滤操作是不可能的。
工业实用性
本发明提供一种简单的操作方法，其能够有效地清洗来自膜过滤的膜污物并控制发酵罐中微生物浓度。本发明还可既稳定又廉价地显著改进发酵生产效率并可通过减少来自废洗液和抽取出的培养介体的处理费用而降低成本。本发明由此可在广泛的发酵工业中以低成本稳定地生产发酵产物。
参考数字和符号说明
1 发酵罐
2 分离膜组件
3 温度控制单元
4 搅拌器
5 pH传感器-控制单元
6 水平传感器-控制单元
7 差压传感器-控制单元
8 循环泵
9 介体供应泵
10 pH调节剂供应泵
11 过滤泵
12 高温水回洗泵
13 常温水回洗泵
14 过滤阀
15 高温水回洗阀
16 常温水回洗阀
17 气体供应单元
Claims (5)
1.一种通过连续发酵而生产化学品的方法，所述方法包括在连续发酵中用从膜单元渗透物侧供应的洗液清洗膜，包括：通过分离膜过滤含有发酵原料、化学品和微生物或培养细胞的培养介体；从滤液中采集化学品；使未过滤残余物保留或回流于培养介体中；和将发酵原料添加至培养介体中，
其中当浓度超过预期微生物浓度时，洗液为温度高于培养介体温度5℃或更多且温度为小于100℃的高温水，并且发酵罐中微生物浓度通过供应洗液而控制。
2.根据权利要求1的通过连续发酵而生产化学品的方法，其中洗液含有氧化剂。
3.根据权利要求2的通过连续发酵而生产化学品的方法，其中氧化剂含有至少一种选自次氯酸盐、二氧化氯、臭氧和过氧化氢的物质。
4.根据权利要求1的通过连续发酵而生产化学品的方法，其中洗液含有pH调节剂。
5.根据权利要求1的通过连续发酵而生产化学品的方法，其中洗液含有发酵原料。
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