TW201307549A - 經由連續發酵之化學品的製造方法 - Google Patents

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Makoto Nishida
Satoko Kanamori
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Abstract

本發明提供一種化學品之製造方法，係於使用分離膜利用發酵連續製造化學品之連續發酵裝置中，有效率地洗滌分離膜並穩定地進行發酵。本發明之經由連續發酵之化學品之製造方法，包含以下步驟：發酵步驟，其係將發酵原料利用微生物或培養細胞之發酵培養變換為含有化學品的發酵液；及膜分離步驟，其係從該發酵液利用2根以上的分離膜模組回收化學品當做過濾液，且同時使非過濾液回流到前述發酵液；其特徵為：前述膜分離步驟，係針對多數分離膜模組實施交替反覆進行過濾處理與過濾停止處理之間歇過濾運轉時，控制各分離膜模組之過濾停止處理之時點。

Description

經由連續發酵之化學品的製造方法
本發明係關於使用分離膜利用發酵連續製造化學品之經由連續發酵之化學品之製造方法。
伴隨微生物或培養細胞之培養的物質生產方法即發酵法，可分為兩大類：(1)批次發酵法(Batch發酵法)及饋加發酵法(Fed-Batch發酵法)、與(2)連續發酵法。
上述(1)之批次發酵法及饋加發酵法，設備簡單，且有短時間結束培養，由於雜菌汚染導致的受害少的優點。但是隨著時間經過，發酵培養液中之化學品濃度增高，由於滲透壓或化學品抑制等影響會使生產性及產率降低。所以，難以長時間安定而維持高產率及高生產性。
又，上述(2)之連續發酵法，特徵為藉由避免目的化學品在發酵槽內以高濃度累積，能長時間維持高產率及高生產性。針對該連續發酵法，已有人揭示針對L-麩胺酸或L-離胺酸之發酵的連續培養法(參照非專利文獻1)。但是該例中，在對於發酵培養液連續供給原料的同時，會將含微生物或培養細胞之發酵培養液抽出，因此發酵培養液中之微生物或培養細胞會稀釋，故生產效率的提高受限。
而有人提出：於連續發酵法，將微生物或培養細胞以分離膜過濾，並從濾液回收化學品，同時使濃縮液中之微生物或培養細胞保持或回流到發酵培養液，藉此維持發酵培養液中之微生物或培養細胞濃度為高之方法。例如：有人提出在使用包含有機高分子而構成的平膜當做分離膜之連續發酵裝置中，進行連續發酵之技術。(參照專利文獻1)。
另一方面，針對分離膜，包含應用在如上述發酵領域，已利用在飲料水製造、淨水處理、排水處理等水處理領域、食品工業領域等各種方面。飲料水製造、淨水處理、排水處理等水處理領域中，分離膜係當做習知砂過濾、凝集沉澱過程的替代品，用於去除水中雜質。於淨水處理或排水處理等水處理領域，由於處理水量大，要求透水性能提高，有人嘗試以透水性能優良的分離膜減少膜面積，並使用單位膜面積的設置面積小的中空絲膜模組或螺旋式模組，以求裝置之緻密化、減低設備費及膜更換費。
連續發酵裝置中，為了更有效率的經由連續發酵進行生產，有人揭示使用單位膜面積之設置面積小、且分離膜模組之更換費用少的中空絲膜模組等的技術(參照專利文獻2)。該技術中，係將微生物或培養細胞以中空絲膜當做分離膜，從濾液回收化學品，並同時使濃縮液中之微生物或培養細胞保持或回流到發酵培養液，藉此可維持發酵培養液中之微生物或培養細胞濃度為高。已有人採用將發酵培養液輸送到中空絲膜模組，將一部分過濾而大部分回流到發酵槽之交叉流(crossflow)過濾，利用該交叉流流動的剪切力，能去除膜表面的污垢，且長時間持續有效率的過濾。
在此，若考量工業化的設備因應，推想大型者也有以數百m3之發酵槽進行發酵者，但為了過濾含有高濃度微生物的發酵液需要許多膜面積，因此，分離膜模組係使用多根。例如過濾百m3之發酵液時，會視發酵液之過濾性、分離膜模組性能，其最適數有所變動，但多的時候，需要數百根、數千根的多數的分離膜模組。
針對分離膜模組之運轉方法，為了於進行連續發酵之期間維持良好過濾性，有人揭示間歇過濾而利用交叉流流動的剪切力去除分離膜表面之堆積物之技術(參照專利文獻3)，或於過濾停止時利用pH調整液進行逆壓洗滌，去除分離膜內部之堆積物之技術(參照專利文獻4)。
另一方面，於水處理領域，有人揭示以下技術：過濾時對於並列配置的各模組供給原液而進行過濾，同時，於洗滌時將模組間以沖洗管連接，藉由設置於既定位置之開閉閥的開閉操作，將模組串列配置，而沖洗洗滌中空絲膜，藉此減少洗滌液量或廢液量、分離膜洗滌用之空氣量(專利文獻5)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特開2007-252367號公報
[專利文獻2]日本特開2008-237101號公報
[專利文獻3]日本特開2009-65966號公報
[專利文獻4]日本特開2008-161071號公報
[專利文獻5]日本特開2009-72708號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Toshihiko Hirao et al.,Appl. Microbiol. Biotechnol.,32,269-273(1989)
但是專利文獻3記載之間歇過濾，若反覆進行例如9分鐘之過濾與1分鐘之過濾停止的間歇過濾時，過濾時的9分鐘會對於發酵槽添加發酵液於過濾減少的份量的原料，但是，過濾停止時的1分鐘由於發酵液不會減少，故不對於發酵槽添加原料。因此，當連續發酵裝置由多數分離膜單元進行交叉流過濾時，多數分離膜模組若全在相同時點進行9分鐘過濾及1分鐘過濾停止，則原料添加會變成間歇的，發酵槽中之原料濃度不安定，故會有難以安定發酵的顧慮。
又，專利文獻4記載之逆壓洗滌，例如於上述間歇過濾之過濾停止時進行時，過濾時之9分鐘會對於發酵槽添加發酵液於過濾減少的份量的原料，但是過濾停止時進行逆壓洗滌之1分鐘，由於逆壓洗滌之洗滌液會流入發酵槽，故發酵槽之發酵液量會增加。所以，過濾開始後、直到逆壓洗滌液之增加份量消除為止，不對於發酵槽添加原料。因此，若多數分離膜模組全在相同時點反覆進行9分鐘過濾與1分鐘過濾停止‧逆壓洗滌，則原料添加會變成間歇的，發酵槽中之原料濃度不安定，有難以安定發酵的顧慮。
又，使用含鹼或酸之水當做逆壓洗滌液時，若以多數分離膜模組同時進行逆液洗滌，則發酵液之pH可能會暫時性落於適當範圍外，在此期間之發酵成績低落，且有微生物活性降低的顧慮。
再者，如專利文獻5所記載，當將分離模組串列配置並進行發酵液之過濾時，能減少交叉流流量之總和，且能抑制設備之大型化或成本增加，但是若以串列配置之分離模組進行過濾處理，比起串列配置之前段的模組，後段的模組其在1次側的壓力會以液體通過前段模組之1次側時損失的壓力份量而有降低，愈到後段的模組，分離膜差壓變得愈小，會有過濾量降低的問題。於高微生物濃度之連續發酵之發酵液中，必需將交叉流流束設定為高，所以液體通過分離膜1次側時，模組之壓力損失也會增大，故此傾向會變大。再者，由於愈在前段的模組的過濾量愈多，故比起後段的模組，前段的模組會有容易發生膜堵塞的問題。又，連續發酵的濁質濃度高、為了過濾含微生物之發酵培養液，需要在分離膜之1次側的表面防止由於交叉流之剪切力造成微生物等堆積。
而，本發明係有鑑於上述情事而生，係關於一種化學品之製造方法，其特徵為：當一面連續進行培養時，一面由微生物或培養細胞之培養液通過分離膜將含生產物之液體以良好效率過濾‧回收及使非過濾液回到培養液，藉此使參與發酵的微生物濃度增加，而獲得高生產性，其中，分離膜之洗滌係有效率的進行，且發酵係安定的進行。
為了解決上述課題並達成目的，本發明之經由連續發酵之化學品之製造方法，包含以下步驟：發酵步驟，其係於發酵槽藉由微生物或培養細胞之發酵培養將發酵原料變換為含有化學品之發酵液；及膜分離步驟，其係藉由多數分離膜模組從前述發酵液回收化學品當做過濾液，且同時將非過濾液回流到該發酵槽；其特徵為：前述膜分離步驟，係針對前述多數分離膜模組交替反覆進行過濾處理與過濾停止處理的間歇過濾處理，該間歇過濾處理時，控制各分離膜模組之過濾停止處理之時點。
又，本發明之上述經由連續發酵之化學品之製造方法，其中前述分離膜模組之過濾停止處理，係控制成使得至少1根分離膜模組之過濾運轉的停止係在其他分離膜模組之過濾運轉中進行。
又，本發明之上述經由連續發酵之化學品之製造方法，其中前述分離膜模組之過濾停止處理，係控制成各分離膜模組之過濾停止處理不重複。
又，本發明之上述經由連續發酵之化學品之製造方法，其中前述分離膜模組之過濾停止處理之時點，係控制成使非過濾液從前述分離膜模組回流到該發酵槽之單位時間之量變化減小。
又，本發明之上述經由連續發酵之化學品之製造方法，其中前述膜分離步驟係於過濾停止處理中以水當做洗滌液進行逆壓洗滌。
又，本發明之上述經由連續發酵之化學品之製造方法，其中前述膜分離步驟係於過濾停止處理中以含氧化劑或還原劑之水當做洗滌液進行逆壓洗滌。
又，本發明之上述經由連續發酵之化學品之製造方法，其中前述膜分離步驟係於過濾停止處理中以含酸或鹼之水當做洗滌液進行逆壓洗滌。
又，本發明之上述經由連續發酵之化學品之製造方法，其中前述膜分離步驟係於過濾停止處理中以洗滌液進行浸漬洗滌。
前述分離膜模組之過濾停止處理之時點，控制成使非過濾液從前述分離膜模組回流到前述發酵槽之單位時間之量及逆壓洗滌液量之變化減小。
又，本發明之上述經由連續發酵之化學品之製造方法，其中前述膜分離步驟係利用並列配置之前述多數分離膜模組進行間歇過濾運轉。
又，本發明之上述經由連續發酵之化學品之製造方法，其中前述膜分離步驟係利用串列配置之前述多數分離膜模組進行間歇過濾運轉。
又，本發明之上述經由連續發酵之化學品之製造方法，其中係控制成使前述串列配置之各分離膜模組中之分離膜之差壓成為固定。
又，本發明之上述經由連續發酵之化學品之製造方法，其中對於前述串列配置之多數分離膜模組輸送發酵液之順序可改變。
前述膜分離步驟，係於多數並列的列內，利用具有串列配置之多數分離膜模組的分離膜單元進行間歇過濾運轉。
又，本發明之上述經由連續發酵之化學品之製造方法，其中前述膜分離步驟係使對於分離膜之一次側供給之發酵液之壓力變動而進行過濾處理。
依照本發明，能有效率地進行分離膜之洗滌，且同時安定的進行發酵，於廣泛的發酵工業，能以低成本安定的生產為發酵生產物之化學品。
 [實施發明之形態]
以下針對用於實施本發明之形態加以說明。首先，針對本發明之經由連續發酵之化學品之製造方法的概要說明後，針對具體的實施形態說明。
＜化學品之製造方法＞ 1.發酵步驟
本形態中，化學品之製造方法包含將發酵原料藉由微生物之發酵培養而變換為含有化學品之發酵液的發酵步驟。
(A)微生物及培養細胞
以下針對微生物及培養細胞敘述。
化學品之製造使用之微生物，無特別限制，例如發酵工業常使用的麵包酵母等酵母、及絲狀菌等菌類；大腸菌及棒狀桿菌型細菌等細菌；放線菌等。又，培養細胞例如動物細胞及昆蟲細胞等。又，使用之微生物或培養細胞可為從自然環境單離者，也可為藉由突變或基因重組而改變一部分性質者。
製造乳酸時，若為真核細胞使用酵母、若為原核細胞使用乳酸菌較佳。其中，酵母又以對於細胞導入有編碼為乳酸脫氫酵素之基因而得的酵母為較佳。其中，乳酸菌使用對於消耗的葡萄糖，就對糖產率而言產生50%以上之乳酸之乳酸菌較佳，又更佳為就對糖產率而言為80%以上之乳酸菌。
製造乳酸時較佳使用的乳酸菌，例如：野生型株中，例如具有乳酸合成能力之乳酸桿菌屬(Lactobacillus)、桿菌屬(Bacillus)屬、小球菌(Pediococcus)、四聯球菌屬(Genus Tetragenococcus)、肉品桿菌屬(Genus Carnobacterium)、漫遊球菌屬(Genus Vagococcus)、明串珠球菌屬(Genus Leuconostoc)、酒酒球菌屬(Genus Oenococcus)、奇異菌屬(Genus Atopobium)、鏈球菌屬(Genus Streptococcus)、腸球菌屬(Genus Enterococcus)、乳球菌屬(Genus Lactococcus)及芽孢乳桿菌屬(Genus Sporolactobacillus)所屬之細菌。
又，可選用乳酸之對糖產率或光學純度高之乳酸菌，例如：就具有選擇生產D-乳酸之能力的乳酸菌而言，例如屬於芽孢乳桿菌屬之D-乳酸生產菌，較佳具體例可使用Sporolactobacillus laevolacticus(Sporolactobacillus laevolacticus)或菊糖芽孢乳桿菌(Sporolactobacillus inulinus)。更佳為、Sporolactobacillus laevolacticus ATCC 23492、ATCC 23493、ATCC 23494、ATCC 23495、ATCC 23496、ATCC 223549、IAM12326、IAM 12327、IAM 12328、IAM 12329、IAM 12330、IAM 12331、IAM 12379、DSM 2315、DSM 6477、DSM 6510、DSM 6511、DSM 6763、DSM 6764、DSM 6771等，及菊糖芽孢乳桿菌(Sporolactobacillus inulinus)JCM 6014等。
L-乳酸之對糖產率高之乳酸菌，例如：Lactobacillus yamanashiensis(Lactobacillus yamanashiensis)、動物乳桿菌(Lactobacillus animalis)、敏捷乳桿菌(Lactobacillus agilis)、鳥乳桿菌(Lactobacillus aviaries)、凱氏乳桿菌(Lactobacillus casei)、德氏乳桿菌(Lactobacillus delbruekii)、副乾酪乳桿菌(Lactobacillus paracasei)、鼠李糖乳桿菌(Lactobacillus rhamnosus)、瘤胃乳桿菌(Lactobacillus ruminis)、唾液乳桿菌(Lactobacillus salivarius)、沙氏乳桿菌(Lactobacillus sharpeae)、糊精小球菌(Pediococcus dextrinicus)、及乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)等，可選擇該等並用於L-乳酸之生產。
(B)發酵原料
發酵原料只要可促進培養之微生物及培養細胞生長，且良好地為生產目的之發酵生產物的化學品者即可。
發酵原料可使用液體培養基。有時會將為培養基中之成分且能變換為目的化學品之物質(亦即狹義的原料)稱為原料，但本說明書中無特別區別時，係將培養基全體稱為原料。狹義原料，例如為獲得醇當做化學品之發酵基質即葡萄糖、果糖、蔗糖等糖。
原料適當含有碳源、氮源、無機鹽類、及視需要的胺基酸或維生素等有機微量營養素。碳源可使用葡萄糖、蔗糖、果糖、半乳糖及乳糖等糖類、含有該等糖類之澱粉糖化液、甘藷糖蜜、甜菜糖蜜、高級糖蜜(Hi Test molasses)、乙酸等有機酸、乙醇等醇類、及甘油等。氮源可使用氨氣、氨水、銨鹽類、尿素、硝酸鹽類、其他輔助性使用之有機氮源、例如油粕類、大豆水解液、酪蛋白分解物、其他胺基酸、維生素類、玉米浸液、酵母或酵母萃取物、肉萃取物、蛋白腖等胜肽類、各種發酵菌體及其水解物等。就無機鹽類而言，也可添加磷酸鹽、鎂鹽、鈣鹽、鐵鹽及錳鹽等。
微生物或培養細胞生長需要特定營養素時，將該營養物以標準品或含有該營養物之天然物的形式添加到原料中。
原料也可視需要含有消泡劑。
(C)培養液
培養液，係指微生物或培養細胞於發酵原料中增殖而得到之液體。
連續發酵時，可於培養液追加發酵原料，但追加發酵原料之組成，宜從培養開始時之組成適當改變以提高目的化學品之生產性。例如可改變狹義之發酵原料之濃度、培養基中其他成分之濃度等。
(D)發酵液
發酵液係含有發酵的結果所產生之物質的液體，也可含有原料、微生物或培養細胞、及化學品。亦即，有時在文義上將「培養液」與「發酵液」以大致相同含意使用。
(E)化學品
依照本形態之方法，係藉由上述微生物或培養細胞，使發酵液中生產化學品亦即變換後之物質。化學品，例如：醇、有機酸、胺基酸及核酸等發酵工業中大量生產的物質。例如就醇而言，可舉例如乙醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇及甘油等。又，有機酸例如：乙酸、乳酸、丙酮酸、琥珀酸、蘋果酸、衣康酸及檸檬酸等，核酸則可舉例如肌苷、鳥苷及胞苷等。又，本發明之方法可應用在酵素、抗生物質及重組蛋白質之類的物質的生產。
又，本發明之製造方法可應用於製造化成品、乳製品、醫藥品、食品或釀造品。在此，化成品，例如：有機酸、胺基酸及核酸，乳製品可舉例如：低脂肪牛乳等，食品可舉例如：乳酸飲料等，釀造品可舉例如：啤酒、燒酒。又，依照本發明之製造方法所製造之酵素、抗生物質、重組蛋白質等可應用於醫藥品。
(F)培養
經由連續發酵之化學品之製造，也可於培養初期進行批次(Batch)培養或饋加(Fed-Batch)培養，當微生物濃度提高之後，再開始連續發酵(亦即抽掉培養液)。或，可於微生物濃度提高之後，以高濃度菌體當做種菌，開始培養並且同時進行連續發酵。經由連續發酵之化學品之製造中，可從適當的時期開始供給原料培養液及抽掉培養物。原料培養液供給與培養液抽掉的開始時期不一定要相同。又，原料培養液之供給與培養液之抽掉可為連續也可為間歇。
只要在培養液添加對於菌體增殖所必要的營養素，並使菌體增殖連續進行即可。培養液中之微生物或培養細胞之濃度，可在培養液之環境不高於對於微生物或培養細胞增殖而言不適而死滅之比率之範圍下，維持高的狀態，但以獲得良好效率之生產性為較佳態樣。培養液中之微生物或培養細胞之濃度，舉例而言，於使用SL乳酸菌之D-乳酸發酵中，藉由就乾燥重量而言，維持微生物濃度為5g/L以上，可獲得良好的生產效率。
經由連續發酵之化學品之製造中，原料使用糖類時，培養液中之糖類濃度保持在5g/L以下較佳。培養液中之糖類濃度保持在5g/L以下較佳的理由，係在於使由於培養液抽掉造成的糖類流失為最小限度。
微生物及培養細胞之培養，通常係於pH3以上8以下、溫度20℃以上60℃以下之範圍進行。培養液之pH通常藉由無機酸或有機酸、鹼性物質、以及尿素、碳酸鈣及氨氣等，而調整在pH3以上8以下之預先設定的值。若需要提高供氧速度時，可使用對於空氣添加氧而保持氧濃度在21%以上，並將培養液加壓、提高攪拌速度、或提高通氣量等方法。
連續發酵運轉時，理想為監控微生物發酵槽之微生物濃度。微生物濃度之測定可以採樣並測定，但理想為在微生物發酵槽設置MLSS測定器等、微生物濃度感測器，並且連續監控微生物濃度之變化狀況。
經由連續發酵之化學品之製造，視需要可從發酵槽內抽掉培養液、微生物或培養細胞。例如若發酵槽內之微生物或培養細胞濃度過高，容易發生分離膜之堵塞，故藉由抽掉可以避免堵塞。又，有時會由於發酵槽內之微生物或培養細胞濃度而造成化學品之生產性能改變，但是藉由以生產性能當做指標而抽掉微生物或培養細胞，能維持生產性能。
經由連續發酵之化學品之製造中，使具有發酵生產能力的新鮮菌體增殖的狀態進行的連續培養操作，只要是使菌體於增殖狀態生成生產物之連續培養法即可，不論其發酵槽的數目。經由連續發酵之化學品之製造中，連續培養操作通常在培養管理上以單一發酵槽進行較佳。由於發酵槽容量小等理由，也可使用多數發酵槽。於此情形，使用以管路並列或串列連接的多數發酵槽進行連續培養也可獲得發酵生產物之高生產性。
2.膜分離步驟 (A)分離膜
針對化學品之製造方法中在膜分離步驟使用之分離膜加以說明。
分離膜不拘有機膜、無機膜。分離膜之洗滌由於進行逆壓洗滌或利用藥液浸漬之洗滌等，故分離膜宜具有對於此等洗滌之耐久性較佳。
從分離性能及透水性能、以及耐污性之觀點，宜使用有機高分子化合物。例如：聚乙烯系樹脂、聚丙烯系樹脂、聚氯乙烯系樹脂、聚偏二氟乙烯系樹脂、聚碸系樹脂、聚醚碸系樹脂、聚丙烯腈系樹脂、纖維素系樹脂及纖維素三乙酸酯系樹脂等，也可為以該等樹脂當做主成分之樹脂之混合物。
較佳為使用容易以溶液製膜且物理性耐久性或耐藥品性也優異的聚氯乙烯系樹脂、聚偏二氟乙烯系樹脂、聚碸系樹脂、聚醚碸系樹脂及聚丙烯腈系樹脂，其中聚偏二氟乙烯系樹脂或以其為主成分之樹脂，由於同時具有化學強度(尤其耐藥品性)及物理強度的特徵，故為更佳。
在此，聚偏二氟乙烯系樹脂較佳為使用偏二氟乙烯之均聚物。再者，聚偏二氟乙烯系樹脂，也可使用與可和偏二氟乙烯共聚合之乙烯基系單體的共聚物。可和偏二氟乙烯共聚合之乙烯基系單體，例如：四氟乙烯、六氟丙烯及三氯化氟化乙烯等。
分離膜，更佳為含有氟樹脂系高分子之中空絲膜，係具有三維網目構造與球狀構造兩者且於三維網目構造中含有選自於脂肪酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、環氧乙烷(ethylene oxide)、環氧乙烷(propylene oxide)當中至少1種之親水性高分子、或纖維素酯藉此而具有親水性之中空絲膜。
在此，三維網目構造，係指固體成分以三維的網目狀擴展的構造。三維網目構造，係有區隔形成網之固體成分的細孔及空隙。
又，球狀構造，係指多數球狀或大致球狀的固體成分直接或經由條紋狀固體成分而連結的構造。
再者，只要具有球狀構造層與三維網目構造層兩者即可，不特別限定，但以球狀構造層與三維網目構造層疊層而成者較佳。一般而言，若層重疊多層，在各層的界面，層彼此會嵌入因而變得緻密，透過性能降低。當層彼此未嵌入的時候，透過性能不會降低，但是界面的剝離強度會下降。因此，若考慮各層的界面的剝離強度與透過性能，球狀構造層與三維網目構造層的疊層數以少者較佳，球狀構造層1層與三維網目構造層1層合計2層疊層時尤佳。
又，分離膜，也可含有球狀構造層與三維網目構造層以外之層，例如多孔質基材等支持體層。多孔質基材，為有機材料、無機材料等，不特別限定，但從容易輕質化的觀點，有機纖維為較佳。多孔質基材更佳為包含纖維素系纖維、乙酸纖維素系纖維、聚酯系纖維、聚丙烯系纖維、聚乙烯系纖維等有機纖維而構成的織布或不織布。
三維網目構造層與球狀構造層的上下或內外的配置，可視過濾方式改變，但由於三維網目構造層擔當分離機能、球狀構造層擔當物理強度，因此將三維網目構造層配置於分離對象側較佳。尤其，為了抑制由於污垢物質的附著造成透過性能下降，擔當分離機能的三維網目構造層配置於分離對象側之最表層較佳。
又，平均細孔徑，可視使用目的或狀況適當決定，但以小某個程度者較佳，通常可為0.01μm以上1μm以下。中空絲膜之平均細孔徑若小於0.01μm，糖或蛋白質等成分或其凝集體等膜污垢成分會堵塞細孔而無法安定運轉。考慮與透水性能之均衡性時，較佳為0.02μm以上，更佳為0.03μm以上。又，超過1μm時，由於膜表面之平滑性以及膜面流動造成的剪切力、或由於逆洗或空氣擦磨等物理洗滌造成污垢成分從細孔的剝離不充分，而無法安定運轉。而且，若中空絲膜之平均細孔徑接近微生物或培養細胞的大小，其有可能直接塞住孔。又，有時發酵液中之微生物或培養細胞的一部分會因為死滅而生成細胞的破碎物，為了避免該等破碎物造成中空絲膜之堵塞，平均細孔徑為0.4μm以下較佳，若為0.2μm以下則可更理想地實施。
在此，平均細孔徑，可藉由測定以倍率10,000倍以上的掃描型電子顯微鏡觀察所觀察到的多數細孔的直徑並求平均以求得。較佳為隨機選取10個以上，較佳為20個以上的細孔並測定該等細孔的直徑，求取數量平均為較佳。細孔不是圓狀等時，使用影像處理裝置等，求取與細孔具有之面積為相等面積之圓，亦即等價圓，並以等價圓直徑當做細孔直徑之方法也可理想地採用。
(B)分離條件
微生物或培養細胞之發酵液於膜模組中之分離膜進行過濾處理時，膜間之差壓只要是微生物及培養細胞、及培養基成分不容易堵塞的條件即可。例如膜間差壓可定為0.1kPa以上20kPa以下之範圍並進行過濾處理。膜間差壓較佳為0.1kPa以上10kPa以下之範圍，更佳為0.1kPa以上5kPa以下之範圍。若在上述膜間差壓之範圍內，則可藉由抑制微生物(尤其原核生物)及培養基成分的堵塞，並抑制及透過水量的降低，而有效抑制連續發酵運轉發生不良現象。
過濾的驅動力，可使用利用發酵液與多孔性膜處理水的液位差(水頭差)之虹吸、或利用交叉流循環泵浦使分離膜產生膜間差壓。又，也可在分離膜處理水側設置抽吸泵浦當做過濾的驅動力。又，使用交叉流循環泵浦時，可利用抽吸壓力控制膜間差壓。再者，也可藉由導入的氣體或液體壓力，利用發酵液側之壓力以控制膜間差壓。進行該等壓力控制時，可採用發酵液側之壓力與多孔性膜處理水側之壓力差當做膜間差壓，並用於膜間差壓之控制。
(C)分離膜之様式
分離膜之形狀可採用平膜、中空絲膜、螺旋式等任一形狀，若為中空絲膜模組，可採用外壓式、內壓式之任一形狀。
分離膜模組之長度、充填率、分離膜種類等規格可以相同也可改變。惟，若改變例如充填率，則每個模組的交叉流流束會不同，會發生交叉流的剪切力所為之分離膜之洗滌效果不同的現象。又，需要個別設定模組之過濾速度，會增加品項，庫存管理也會增加煩雜度，從生產管理之觀點以規格相同較佳。
3.分離膜之洗滌步驟
化學品之製造方法也可包含分離膜之洗滌步驟。洗滌步驟的具體方法不限定，但除了利用反覆過濾處理與過濾停止處理之間歇過濾處理在分離膜之1次側的表面利用交叉流的剪切力去除分離膜上的微生物等堆積物以外，尚利用逆壓洗滌或以逆壓洗滌液浸漬而洗滌分離膜較佳。使用多數分離膜模組進行間歇過濾處理時，較佳為控制使得並列或串列配置之多數分離膜模組之過濾停止處理不會重複，而使得過濾不會完全停止為妥當。
在此，分離膜之洗滌係指：停止過濾並使洗滌液從分離膜之2次側通往1次側之洗滌(逆壓洗滌)、及使洗滌液從分離膜之2次側通往1次側而於分離膜部分進行浸漬洗滌之方法，又，係指停止過濾而從分離膜之2次側往1次側提供含有氧化劑的洗滌液並實施逆壓洗滌之後，將含有還原劑的洗滌液從分離膜之1次側通往2次側、或從分離膜之2次側通往1次側而進行洗滌之方法。
停止過濾並洗滌分離膜時，可以將氣體以同時連續的或間歇的對於模組供給。又，將分離膜進行逆壓洗滌時，可以有或沒有交叉流的流動，於有交叉流流動之下進行逆壓洗滌時，以比起交叉流的壓力與分離膜間差壓的總和為大的壓力進行逆壓洗滌即可。
在此，逆壓洗滌，係指從分離膜之2次側過濾液側往1次側發酵液側輸送洗滌液，藉此去除膜面的污垢物質的方法。逆壓洗滌可利用水、或洗滌液進行。洗滌液在對於發酵不造成大的妨礙的範圍，可使用含鹼、酸、氧化劑或還原劑的水。在此，鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鈣等。酸，例如草酸、檸檬酸、鹽酸、硝酸等。又，氧化劑，例如：次亞氯酸鹽、過氧化物等。還原劑，例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉等無機系還原劑等。
又，逆壓洗滌係為了防止分離膜之膜間差壓逐漸變大而進行，故宜以適當時間間隔周期的進行。連續發酵時，由於發酵係連續進行，故當由於發酵產生pH變化時，需要也一併添加pH調整液，需要連續添加pH調整液。也考慮將鹼或酸添加到逆壓洗滌液並將其用於調整發酵液之pH，但是需要進行pH調整的時點，不限於逆壓洗滌，不適於使用在pH調整。
又，於逆壓洗滌為了洗滌分離膜而添加之鹼或酸、以及於此時點對於進行pH調整為必要之鹼或酸，不限於要一致，有時會於逆壓洗滌添加鹼、並於pH調整時需要添加酸。
再者，逆壓洗滌時，由於係使從分離膜之2次側透過到1次側，故鹼或酸較佳為不含固體物，但pH調整時，只要是於添加到發酵液的狀態能溶解即可，故也可使用漿狀的鹼或酸。
例如發酵獲得之化學品為乳酸時，為了維持適於發酵的pH，需要將由於乳酸生成而偏移到酸性側的pH以鹼中和，但連續發酵時由於發酵速度加快，需要添加多量的鹼。中和劑使用氫氧化鈣時，氫氧化鈣於比約0.01N更濃的濃度時，氫氧化鈣不會溶解而以固體存在，故不適於當做逆壓洗滌液。所以，係以約0.01N以下之氫氧化鈣溶液進行中和，但此情形添加當做pH調整液的量會變多，結果會造成發酵液稀釋，化學品的濃度減小，為了從發酵液獲得化學品，於後步驟進行蒸發等時，會有需要多餘能量的課題。
發酵液之pH若有暫時性落於適當範圍外時，在此期間之發酵成績會降低而且微生物的活性有降低的顧慮。因此，即使於逆壓洗滌添加鹼或酸，仍難以兼顧逆壓洗滌液與pH調整液的機能，為了將發酵液之pH控制在適當範圍，需要另外具備pH調整的控制裝置。
逆壓洗滌液含有氧化劑時，洗滌後在分離膜模組及2次側過濾側管路內有可能會殘留氧化劑。所以，逆壓洗滌後，可以使含還原劑之水溶液從1次側往2次側過濾。此時，還原劑之濃度可為1ppm以上5000ppm以下之範圍，相對於據認為有殘留的氧化劑，較佳為還原中和必要的理論濃度的1倍到5倍以下程度。又，過濾含有還原劑的水溶液的周期，可配合利用氧化劑進行逆壓洗滌的周期決定。考慮到對於微生物的影響等，視需要也可進行利用多數氧化劑的逆壓洗滌後，進行還原劑之洗滌。
又，過濾含有還原劑之水的時間及注入速度，宜進行直到分離膜模組之中等氧化劑被還原中和為止。例如氧化劑使用次亞氯酸鈉時，理想為實施到過濾側之2次管路中之游離氯濃度約為0.1ppm之程度為止。游離氯濃度之測定法可使用DPD法、電流法、吸光光度計等。測定係適當採水，雖可按照DPD法及電流法測定游離氯濃度，但使用按照吸光光度計之連續自動測定設備，測定游離氯濃度。利用該等測定，監視游離氯濃度，並決定過濾添加有還原劑之水之時間。
在此，不妨礙發明效果之範圍的洗滌液，例如為次亞氯酸鈉的情形，使用有效氯濃度為10~5000ppm之洗滌液較佳，例如氫氧化鈉及氫氧化鈣宜使用pH為10~13的洗滌液。如於超過此範圍之濃度，據認為會損傷分離膜、對於微生物造成不利影響，低於此範圍的濃度，有膜洗滌效果降低的顧慮。
該逆壓洗滌液也可於高溫使用。又，逆壓洗滌液之逆壓洗滌速度，宜為膜過濾速度之0.5倍以上10倍以下之範圍較佳，1倍以上5倍以下之範圍更佳。藉由使逆壓洗滌速度為膜過濾速度之10倍以下，可減少對於分離膜帶來損傷的可能性，又藉由為0.5倍以上，可獲得充分的洗滌效果。
逆壓洗滌液之逆壓洗滌周期，可視膜差壓及膜差壓之變化決定。逆壓洗滌周期，為單位時間0.5次以上12次以下之範圍，更佳為單位時間1次以上6次以下之範圍。逆壓洗滌周期若比此範圍多，可能造成分離膜損傷，進行過濾的時間縮短。又，若比此範圍少，有可能無法獲得充分的洗滌效果。
逆壓洗滌液之逆壓洗滌時間，可視逆壓洗滌周期、膜差壓及膜差壓的變化決定。逆壓洗滌時間，為每1次5秒以上300秒以下之範圍，更佳為每1次30秒以上120秒以下之範圍。逆壓洗滌時間若較此範圍為長，可能損傷分離膜，又，若比此範圍短，有時無法獲得充分的洗滌效果。
又，進行逆壓洗滌時，可以先暫時停止過濾，以逆壓洗滌液浸漬分離膜。浸漬時間，可由浸漬洗滌周期、膜差壓及膜差壓的變化決定。浸漬時間較佳為每1次1分鐘以上24小時以下，更佳為每1次10分鐘以上12小時以下之範圍。
連續發酵裝置中，當分離膜有多排，以逆壓洗滌液浸漬洗滌分離膜時，宜採用只切換一部分排的分離膜進行浸漬洗滌，使成為過濾不完全停止的狀態。
洗滌液保管槽(洗滌液槽)、洗滌液供給泵浦、洗滌液保管槽至模組的管路及閥，使用耐藥品性優異者即可。逆壓洗滌液之注入可以手動，但是理想為設置過濾.逆洗控制裝置，利用計時器自動控制並注入過濾泵浦及過濾側閥、洗滌液供給泵浦及洗滌液供給閥。
＜化學品之製造裝置＞
針對本發明之實施形態使用之連續發酵裝置，使用圖加以說明。以下的連續發酵裝置，係實施上述化學品之製造方法用之裝置之一例。因此，針對實施製造方法用之裝置之構成在製造方法項目已提及的構成，有些說明會省略。
(實施形態1)
第1圖顯示本發明之實施形態1之膜分離型連續發酵裝置之概略圖。本發明之實施形態1之膜分離型連續發酵裝置100，具備：發酵槽1，其係將發酵原料利用微生物等發酵培養變換為含有化學品之發酵液；分離膜單元30，其係將於發酵槽1經變換之發酵液過濾而將化學品回收當過濾液，且同時使非過濾液回流到發酵槽1。本實施形態1之分離膜單元30，並列配置著3根分離膜模組2A、2B及2C。
發酵槽1，具備：控制發酵槽1內之溫度的溫度控制裝置3；攪拌發酵槽1內之發酵液之攪拌裝置4；pH感測器‧控制裝置5，其檢測培養液之pH，並因應其結果控制中和劑供給泵浦10，其使得培養液之pH顯示設定範圍內之pH；水位感測器‧控制裝置6，檢測發酵槽1內之液面之高度，並控制培養基供給泵浦9及供水泵浦14，使呈現設定範圍內的液面；及對於發酵槽1內供給氣體的氣體供給裝置13。
對於發酵槽1內投入原料及微生物或培養細胞。發酵步驟係於發酵槽1內進行。首先，利用培養基供給泵浦9將原料從原料槽投入發酵槽1。中和劑供給泵浦10連接於貯藏中和劑的中和劑槽，中和劑槽中貯藏著使用之原料及因應微生物或培養細胞而適當選擇的酸性水溶液或鹼性水溶液。pH感測器‧控制裝置5，藉由驅動中和劑供給泵浦10並對於發酵槽1添加中和劑而將培養液之pH調整為設定的pH。藉由保持培養液之pH為固定範圍內，可進行高生產性之發酵生產。中和劑，亦即酸性水溶液及鹼性水溶液，係相當於pH調整液。
溫度控制裝置3，具備：進行溫度檢測之溫度感測器、加熱部、冷卻部、與控制部。溫度控制裝置3，藉由溫度感測器檢測發酵槽1內的溫度，並因應檢測結果，以控制部控制加熱部及冷卻部溫度，使溫度呈現固定範圍內之值。如此，藉由維持發酵槽1之溫度為固定，可維持微生物濃度為高。
可以於發酵槽1直接或間接的加水。供水泵浦14對於發酵槽1直接供水。間接的供水，包含供給原料及添加pH調整液。對於連續發酵裝置添加的物質，為了防止污染並且以良好效率進行發酵，經過滅菌較佳。例如：培養基可藉由混合培養基原料後加熱以滅菌。又，培養基、pH調整液及對於發酵槽添加的水，也可視需要通過滅菌用濾器而使無菌化。
水位感測器‧控制裝置6，具備：檢測發酵槽1內之液面高度的感測器、及控制裝置。控制裝置，基於該感測器之檢測結果，控制培養基供給泵浦9、供水泵浦14等，以控制對於發酵槽1內流入之液量，藉此維持發酵槽1內之液面高度為固定範圍內。
好氣發酵時，係對於發酵槽1由氣體供給裝置13供給氣體，並使氧溶解於發酵液而進行發酵，但於連續發酵法，當以分離膜模組2過濾微生物或培養細胞時，為了從濾液回收化學品，並且同時使濃縮液中之微生物或培養細胞保持於或回流到發酵培養液，故於分離膜模組2使發酵液以交叉流循環。藉由對於進行該循環之輸液列或分離膜模組2供給氣體，能在與發酵槽1不同的處所，也能使氧溶解於發酵液，且能利用氣體的剪切力去除朝分離膜表面堆積的微生物等。
在此，關於氣體，當為好氣性發酵時，需要含氧的氣體，可供給純氧，也可以供給對於發酵無不利影響的氣體，例如：空氣、氮氣、二氧化碳、甲烷、或混合前述氣體之混合氣體等而調整氧濃度之氣體。另一方面，進行嫌氣性發酵時，若需要降低氧氣的供給速度，也可將二氧化碳、氮氣、甲烷及氬氣等不含氧氣的氣體混合於空氣後供給。
氣體供給源，可為能壓縮氣體後以固定壓力供給氣體的裝置、或能將氣體壓縮並以固定壓力供給氣體的槽。可使用利用高壓氣體罐、增壓器(blower)、壓縮機、或管路供給的壓縮氣體等。
又，可於氣體供給源至氣體供給口的管路設置流量計等，以能夠測定氣體供給量，並於前述管路設置閥等，並控制供給流量。閥係能調整氣體流量者，設有自動閥，可間歇供給氣體。氣體供給，也可使用閥而以手動進行，但是理想為設置控制氣體供給量之裝置，以計時器自動控制過濾泵浦及過濾側閥、氣體供給閥及流量計並供給。即使不設置前述流量計、閥、控制裝置，只要能確認供給之氣體之流量，並能控制其流量，即不特別限定。
氣體供給源至氣體供給口的管路，宜設置滅菌用裝置或滅菌用濾器等，以防發酵系中有雜菌進入。
氣體供給口，只要能將氣體從氣體供給源對於分離膜模組2之1次側供給即可。氣體供給口可以設置在分離膜模組2的下部，且也可進一步設置於連通發酵槽1與分離膜模組2的管路20。當使用循環泵浦8從發酵槽1將發酵液輸往分離膜模組2時，可於發酵液與循環泵浦8之間、或循環泵浦8與分離膜模組2之間設置氣體供給口。
氣體供給口的大小，只要能供給氣體供給量且不會因為發酵液堵塞的大小即可。也可設置滅菌用濾器等，以防發酵系中有雜菌進入。
又，若在分離膜模組2A、2B、2C分別設置氣體的供給列，則可於分離膜模組2A、2B、2C分別進行氣體的供給。利用氣體的剪切力將朝分離膜表面堆積的微生物等除去的效果，可以間歇的供給氣體也可抑制氣體之使用量。
分離膜單元30，具備：分離膜模組2、對於分離膜模組2輸送發酵液的循環泵浦8、進行分離膜模組2之逆壓洗滌之分離膜洗滌裝置40、控制分離膜單元30之各部分的控制裝置50。
分離膜模組2中納入有多數中空絲膜。分離膜模組2宜將發酵液均勻地輸送，所以，取決於輸液之發酵液之黏度、輸液列之管路長度及粗度，輸液阻力相對於輸液壓力較小者為佳。本實施形態1中，係將3根分離膜模組2A、2B及2C並列配置，但是分離膜模組2的數只要是多數即可，無特殊限制。分離膜模組2之排數，可考慮後述分離膜模組2之運轉方法，並且也考慮使用之循環泵浦的規格後決定較佳。
分離膜模組2A、2B及2C的長度、充填率、分離膜種類等規格可以相同也可不同。惟，例如改變充填率，每個分離膜模組2的交叉流流束會有不同，會發生交叉流的剪切力所致的分離膜之洗滌效果不同的現象。又，需要個別設定分離膜模組2之過濾速度，會增加品項，庫存管理也會增加煩雜度，從生產管理之觀點，分離膜模組2A、2B及2C的規格相同較佳。
循環泵浦8，將發酵槽1內之發酵液經由管路20輸送到分離膜模組2A、2B、2C。在循環泵浦8與分離膜模組2A、2B、2C之間，配置著輸液閥28。管路20，分支為管路20A、管路20B、管路20C，於管路20A、管路20B、管路20C各配置著閥19A、閥19B、閥19C。
發酵槽1到分離膜模組2之發酵液之供給列管路20，具有：不經由分離膜模組2而繞道循環到發酵槽1的管路27及閥17、以及繞道循環到循環泵浦8的進入列的管路29及閥18。藉由設置循環的繞道列，當過濾性惡化時等分離膜模組2有一部分停止時，可將停止的分離膜模組2的份量的交叉流流量以繞道流動，能夠抑制交叉流的壓力變動。
於分離膜模組2A、2B、2C各自經過濾的過濾液，經由管路21A、管路21B、管路21C而輸往過濾液回收部。管路21A、管路21B、管路21C，各配置著過濾閥15A、過濾閥15B、過濾閥15C、以及過濾泵浦11A，過濾泵浦11B、過濾泵浦11C。又，於分離膜模組2A、2B、2C，設置著計測發酵液所供給之1次側、與過濾液經過濾之2次側之間的差壓的差壓感測器7A、7B、7C。
控制裝置50，將輸液閥28、閥19及過濾閥15設為開啟，並以循環泵浦8對於分離膜模組2A、2B、2C輸送發酵液，藉此以過濾回收發酵生產物化學品。過濾時，可利用差壓感測器7計測1次側與2次側的差壓，並以過濾泵浦11進行過濾抽吸，但是即使不設置差壓感測器7及過濾泵浦11仍能回收過濾液。
未被分離膜模組2A、2B、2C過濾的發酵液(非過濾液)，經由管路23A、管路23B、管路23C而回流到發酵槽1。於管路23A、管路23B、管路23C，各配置著閥22A、閥22B、閥22C。
分離膜洗滌裝置40，具備：貯藏洗滌液的洗滌液槽、對於分離膜模組2A、2B、2C各自輸送洗滌液的管路24A、管路24B、管路24C、與供給泵浦12A、供給泵浦12B、供給泵浦12C。又，在管路24A、管路24B、管路24C上，各自配置著洗滌液閥16A、洗滌液閥16B、洗滌液閥16C。
洗滌液槽、供給泵浦12、及從洗滌液槽到分離膜模組2的管路24及洗滌液閥16，只要是使用耐藥品性優異者即可。逆壓洗滌液之注入也可手動，但是理想為利用控制裝置50以計時器自動控制過濾泵浦11及過濾閥15、供給泵浦12及洗滌液閥16並且注入。
分離膜模組2A、2B、2C的逆壓洗滌的條件可定為相同，也可個別改變。例如：可以利用差壓感測器7測定分離膜間差壓，針對閉塞程度大(差壓大)的分離膜模組2，增大逆壓洗滌速度，也可加長逆壓洗滌時間。反之，針對分離膜模組2的閉塞程度小的分離膜模組2，可減小逆壓洗滌速度，也可縮短逆壓洗滌時間而加長過濾時間。
又，可藉由改變對於分離膜模組2之一次側供給的發酵液之壓力，維持分離膜之過濾性能為良好。藉由改變循環泵浦8的吐出壓力，能製造局部性的亂流區，可以增加交叉流之發酵液之剪切力，並且去除堆積在分離膜表面的微生物等堆積物。
也可使循環泵浦8之吐出壓力之變動連續的變動。通常，循環泵浦8的吐出壓力係以約略固定地運轉，但也可藉由僅在設定的時間操作控制閥等，僅於設定的時間內使其變動而斷續地使變動。
循環泵浦8的吐出壓力的變動若過小，則堆積物的除去效果小，又，壓力變動若過大，會有由於輸液管路的擺動(hunting)造成從連接部洩漏的顧慮。所以，循環泵浦8的壓力變動的大小，理想為相對於吐出壓力為3%以上20%以下。
又，循環泵浦8的吐出壓力變動時，可藉由對於交叉流循環的輸液列例如：管路20、或分離膜模組2同時供給氣體，而於供給的發酵液中使氣體混入，利用混入發酵液中的氣體能使剪切力增加。藉此，能進一步增加除去朝分離膜表面堆積的微生物等之效果。
控制裝置50，將洗滌液閥16設定為開啟，並由供給泵浦12將洗滌液輸往分離膜模組2的2次側過濾液側，藉此進行分離膜模組2的逆壓洗滌。此時，將發酵液對於分離膜模組2之管路20上之閥19設為關閉，且非過濾液回流到發酵槽1的管路23上的閥22設為開啟。又，為了防止洗滌液混入過濾液回收部，控制使過濾閥15為關閉。
本實施形態1之膜分離型連續發酵裝置100中，含有發酵生產物的發酵液，藉由以分離膜模組2過濾，分離為微生物或培養細胞與發酵生產物，並從裝置系取出。又，經分離的微生物或培養細胞，回流到發酵槽1，並抵達裝置系內，因此能維持裝置系內的微生物濃度為高。其結果，可進行高生產性的發酵生產。
分離膜單元30中，可利用交叉流流動的剪切力去除分離膜表面的堆積物。較佳為交替反覆進行過濾處理與過濾停止處理的間歇過濾，尤其藉由增大過濾停止之過濾停止處理時的交叉流流動的剪切力，除去分離膜表面的堆積物。例如於反覆進行9分鐘之過濾處理與1分鐘之過濾停止處理的間歇過濾，由於過濾時的9分鐘將由於過濾而發酵液減量的份量對於發酵槽添加原料，但是於過濾停止時的1分鐘，係利用循環泵浦8使發酵液全量回流到發酵槽1，發酵液並不減量，故不添加原料到發酵槽。於膜分離型連續發酵裝置100，若分離膜模組2A、2B、2C均於相同時點進行9分鐘之過濾處理及1分鐘之過濾停止處理，會於過濾時添加原料，但過濾停止處理時不添加原料。若原料的添加為間歇的，則發酵槽1中之原料濃度不安定，所以會有難以穩定發酵的顧慮。所以，本實施形態1中，控制使分離膜模組2A、2B、2C不要同時停止過濾，使分離膜模組2之過濾停止處理不重複，調整過濾量為均等化為有效。
參照第2圖，說明實施形態1之間歇過濾處理。第2圖，係說明實施形態1之間歇過濾處理之流程圖。實施形態1中，當多數分離膜模組2A、2B、2C進行間歇過濾處理時，宜控制分離膜模組2A、2B、2C之過濾停止處理之時點而進行間歇過濾處理。實施形態1中，控制過濾停止處置之時點，係指例如至少1根分離膜模組2實施過濾停止處理時，其他分離膜模組2正在過濾處理中，較佳為控制使得分離膜模組2A、2B、2C之過濾停止處理不重複。以分離膜模組2A、2B、2C之過濾停止處理不重複的方式進行間歇過濾時，首先，於全部的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理(步驟S1)。為了使全部的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理，係開啟過濾閥15A、15B及15C，運轉過濾泵浦11A、11B及11C，並同時利用循環泵浦8對於分離膜模組2A、2B及2C供給發酵液以過濾。又，以下所有步驟當中，循環閥28、閥19A、閥19B、及閥19C、閥22A、閥22B、閥22C均為開啟狀態，未被分離膜模組2A、2B、2C過濾的發酵液，以交叉流流到發酵槽1。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，分離膜模組2A進行過濾停止處理(步驟S2)。當分離膜模組2A的過濾處理停止並且其他分離膜模組2B及2C進行過濾處理時，將過濾閥15B及15C開啟、15A關閉，並且使過濾泵浦11B及11C運轉、11A停止，同時利用循環泵浦8對於分離膜模組2A、2B及2C供給發酵液，藉此僅以分離膜模組2B及2C進行過濾。分離膜模組2A中，成為過濾停止處理狀態，利用於分離膜模組2A內以交叉流流動的發酵液去除膜之堆積物。
經過既定時間後(例如1分鐘後)，結束分離膜模組2A之過濾停止處理，於所有的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理(步驟S3)。將過濾閥15A切換為開啟，並運轉過濾泵浦11A，藉此在所有的分離膜模組2A、2B及2C進行過濾處理。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，分離膜模組2B進行過濾停止處理(步驟S4)。當分離膜模組2B停止過濾處理且其他分離膜模組2A及2C進行過濾處理時，切換過濾閥15B為關閉，並停止過濾泵浦11B，藉此僅於分離膜模組2A及2C進行過濾，於分離膜模組2B成為過濾處理停止的狀態。於分離膜模組2B內，利用以交叉流流動的發酵液去除膜之堆積物。
經過既定時間後(例如1分鐘後)，結束分離膜模組2B之過濾停止處理，於所有的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理(步驟S5)。切換過濾閥15B為開啟，運轉過濾泵浦11B，藉此於所有的分離膜模組2A、2B及2C進行過濾處理。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，使分離膜模組2C的過濾處理停止(步驟S6)。當分離膜模組2C的過濾處理停止且其他分離膜模組2A及2B進行過濾處理的情形，切換過濾閥15C為關閉，並停止過濾泵浦11C，藉此僅於分離膜模組2A及2B進行過濾，分離膜模組2C成為過濾處理停止的狀態。於分離膜模組2C內，利用以交叉流流動的發酵液，去除膜之堆積物。
藉由反覆如此的間歇過濾處理，能控制使分離膜模組2A、2B、2C之過濾停止處理不重複。
又，上述流動中，係對於過濾停止中的分離膜模組2也利用循環泵浦8通入發酵液，但是也可關閉過濾停止中的分離膜模組2的閥19，停止由循環泵浦8通入液體。由於可以期待利用循環泵浦8所得之交叉流流動的剪切力，去除分離膜模組2之膜表面之污垢，故即使在過濾停止時也有交叉流流動較佳。
又，過濾停止處理中也可進行膜之逆壓洗滌。
當過濾停止時進行逆壓洗滌時，例如：過濾時之9分鐘，係將於過濾而發酵液減量的份量對於發酵槽添加原料，但於過濾停止時進行逆壓洗滌的1分鐘，由於逆壓洗滌的洗滌液流入發酵槽1，因此發酵槽1之發酵液量會增加。當發酵槽1之液量超過設定值時，不添加原料到發酵槽1，直到逆壓洗滌液之增加份量消除為止。當多數分離膜模組2均在相同時點反覆進行9分鐘過濾與1分鐘過濾停止‧逆壓洗滌時，原料的添加會變成間歇的，發酵槽1中之原料濃度不安定，所以有難以穩定發酵的顧慮。所以，針對分離膜模組2A、2B、2C，錯開時點使不要同時逆壓洗滌，而調整使過濾量為均等化為有效。
參照第3圖，說明本實施形態1中，於過濾停止處理中進行逆壓洗滌時的間歇過濾處理。第3圖係說明本發明之實施形態1之變形例之間歇過濾處理之流程圖。當多數分離膜模組2A、2B、2C於過濾停止中進行逆壓洗滌時，宜控制分離膜模組2A、2B、2C之逆壓洗滌之時點而進行間歇過濾處理。控制實施形態1中之逆壓洗滌之時點，係指例如使至少1根分離膜模組2進行逆壓洗滌處理時，其他分離膜模組2正在進行過濾處理中，較佳為控制得使分離膜模組2A、2B、2C之逆壓洗滌處理不重複。當以分離膜模組2A、2B、2C之逆壓洗滌處理不重複之方式進行間歇過濾時，首先於所有的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理(步驟S11)。為了於所有的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理，開啟過濾閥15A、15B及15C，使過濾泵浦11A、]1B及11C運轉，且同時利用循環泵浦8對於分離膜模組2A、2B及2C供給發酵液以進行過濾。又，以下所有的步驟中，循環閥28、閥19A、閥19B、及閥19C、閥22A、閥22B、閥22C均為開啟狀態，未被分離膜模組2A、2B、2C過濾的發酵液，以交叉流流往發酵槽1。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，於分離膜模組2A進行逆壓洗滌處理(步驟S12)。當分離膜模組2A進行逆壓洗滌處理且其他分離膜模組2B及2C進行過濾處理時，開啟過濾閥15B及15C、關閉15A，使過濾泵浦11B及11C運轉、並停止11A，同時利用循環泵浦8對於分離膜模組2A、2B及2C供給發酵液。再者，關閉洗滌液閥16B及16C、開啟16A，停止供給泵浦12B及12C、並使12A運轉，藉此分離膜模組2B、2C成為過濾狀態、2A成為逆壓洗滌狀態。分離膜模組2A中，利用供給泵浦12A將洗滌液對於分離膜模組2A之2次側供給，洗滌液過濾到1次側，藉此去除膜之堆積物。
經過既定時間後(例如1分鐘後)，結束分離膜模組2A之逆壓洗滌處理，於所有的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理(步驟S13)。切換洗滌液閥16A為關閉，並停止供給泵浦12A，同時，切換過濾閥15A為開啟，並使過濾泵浦11A運轉，藉此於所有的分離膜模組2A、2B及2C進行過濾處理。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，於分離膜模組2B進行逆壓洗滌處理(步驟S14)。當分離膜模組2B進行逆壓洗滌處理且其他分離膜模組2A及2C進行過濾處理時，切換過濾閥15B為關閉、停止過濾泵浦11B，並且切換洗滌液閥16B為開啟、將供給泵浦12B運轉，藉此分離膜模組2A、2C成為過濾狀態、2B成為逆壓洗滌狀態。於分離膜模組2B，藉由供給泵浦12B將洗滌液對於分離膜模組2B之2次側供給，且洗滌液過濾到1次側，藉此去除膜之堆積物。
經過既定時間後(例如1分鐘後)，結束分離膜模組2B之逆壓洗滌處理，於所有的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理(步驟S15)。切換洗滌液閥16B為關閉，停止供給泵浦12B，且同時切換過濾閥15B為開啟，並使過濾泵浦11B運轉，藉此，於所有的分離膜模組2A、2B及2C進行過濾處理。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，將分離膜模組2C進行逆壓洗滌處理(步驟S16)。當分離膜模組2C進行逆壓洗滌處理且其他分離膜模組2A及2B進行過濾處理時，切換過濾閥15C為關閉、並停止過濾泵浦11C，同時切換洗滌液閥16C為開啟、並使供給泵浦12C運轉，藉此分離膜模組2A、2B成為過濾狀態、2C成為逆壓洗滌狀態。於分離膜模組2C，利用供給泵浦12C將洗滌液對於分離膜模組2C之2次側供給，並且使洗滌液過濾到1次側，藉此去除膜之堆積物。
藉由重複如此的間歇過濾處理，可控制使得分離膜模組2A、2B、2C之逆壓洗滌處理不重複。
於上述，已說明在間歇過濾處理之過濾停止處理中進行膜之逆壓洗滌的情形，但是不需要在間歇過濾處理所有的過濾停止處理中進行逆壓洗滌，只要能夠防止分離膜堵塞，也可僅於過濾停止處理的一部份進行逆壓洗滌。例如：也可交替反覆進行第2圖所示之間歇過濾處理1(控制使分離膜模組2A、2B、2C之過濾停止處理不重複)、以及第3圖所示之間歇過濾處理2(控制使分離膜模組2A、2B、2C之逆壓洗滌處理不重複)，或也可反覆地進行：連續進行2次間歇過濾處理1，之後進行1次間歇過濾處理2，可考慮分離膜模組性能、或過濾處理對象、過濾處理量等過濾條件等後決定。或，可控制成：在間歇過濾處理之過濾停止處理中不進行逆液洗滌，在其他步驟進行逆液洗滌，以使得分離膜模組2之逆壓洗滌步驟不重複。
本實施形態1中，藉由以上述方式控制使得分離膜模組2A、2B、2C之過濾停止處理或逆壓洗滌處理之時點分散，能減少發酵液量的變動或培養基供給量的變動，故能穩定進行發酵，且能以高回收率回收化學品。
又，實施形態1使用之膜分離型連續發酵裝置100，係將3根分離膜模組2A、2B、2C並列配置，成為能以3排運轉的規格，但是分離膜模組2之數目只要為2根以上即可，無特殊限制。例如即使是將數十根分離膜模組2並列配置而進行膜分離步驟時，只要至少1根分離膜模組2處於停止過濾處理(逆壓洗滌處理)，而其他分離膜模組處於過濾處理中即可。
又，使用之分離膜模組2之數目多時，也可控制各分離膜模組2之過濾停止處理或逆壓洗滌處理之時點，使得回流到發酵槽1的非過濾液量或洗滌液量的單位時間的變化量減小。為了使回流到發酵槽1的非過濾液量或洗滌液量的單位時間的變化量減小，控制使得進行過濾停止處理或逆壓洗滌處理之分離膜模組2的數目均等分散並進行間歇過濾處理即可。例如當將20根分離膜模組2並列配置，進行重複9分鐘之過濾與1分鐘之過濾停止的間歇過濾處理時，例如可藉由2根、2根地依序進行1分鐘之過濾停止處理，而減少發酵液量或培養基供給量的變動，能穩定進行發酵。此與在1分鐘之過濾停止處理中進行逆壓洗滌時相同，可藉此減少發酵液量或培養基供給量的變動，且同時也能減小發酵液之pH的變動。
再者，例如當將12根分離膜模組2並列配置，並進行反覆9分鐘之過濾、與1分鐘之過濾停止之間歇過濾處理時，無法針對1個間歇處理步驟(10分鐘)，使全部12根分離膜模組2的過濾停止處理不重複。又，也無法控制使於1個間歇處理步驟，全部分離膜模組2均等地進行過濾停止處理，所以於該情形，可2根、2根依序地進行1分鐘之過濾停止處理，以6次間歇過濾處理，針對所有的分離膜模組2均等(所有的分離膜模組2為1分鐘×5次)地進行過濾停止處理。
實施形態1中，宜對於各分離膜模組2均等的輸送發酵液，所以，取決於輸液之發酵液之黏度、輸液列之管路長度及粗度，輸液阻力相對於輸液壓力以小者較佳，排數宜考慮分離膜模組2之運轉方法，並且也考慮使用之循環泵浦8之規格決定較佳。
(實施形態2)
第4圖顯示本發明之實施形態2使用之膜分離型連續發酵裝置之概略圖。本發明之實施形態2之膜分離型連續發酵裝置200，於具備用於將3根分離膜模組2A、2B及2C串列配置之管路26A、26B及26C之點，異於實施形態1之膜分離型連續發酵裝置100。以下針對實施形態2之膜分離型連續發酵裝置200加以說明。
膜分離單元30A，具有從管路23A、管路23B、管路23C分別分支的管路26A、管路26B、管路26C。管路26A、管路26B、管路26C上，各配置著閥25A、25B及25C。管路26A，連接分離膜模組2A之1次側與分離膜模組2B之1次側，且管路26B連接分離膜模組2B之1次側與分離膜模組2C之]次側，管路26C連接分離膜模組2C之1次側與分離膜模組2A之1次側。
於分離膜單元30A，藉由循環閥28、閥19A、閥25A及25B、及閥22C設為開啟，且閥19B、19C、閥22A及22B、及閥25C設為關閉，發酵液從發酵槽1利用循環泵浦8輸往分離膜模組2A，未被分離膜模組2A過濾的發酵液經由管路26A輸往分離膜模組2B。再者，未被分離膜模組2B過濾的發酵液經由管路26B輸往分離膜模組2C，未被分離膜模組2C過濾的發酵液經由管路23C回流到發酵槽1。當分離膜模組2A、2B及2C係3根串列配置時，相對於3根並列配置的情形，可於維持相同交叉流流束的狀態，減少交叉流流量的總量為約1/3。
交叉流流量若增多，從發酵槽1往分離膜模組2A、2B及2C輸液的管路、閥及輸液泵浦等機器、設備必需大型化，因此，輸液管路等容量增加。藉此，可整備為適於發酵槽1的原料供給、以及於好氣發酵時之供氧、發酵培養之環境，但是，相對於該發酵槽1之容量，發酵槽1以外的輸液管路等容量也會相對的增大，有發酵效率低落的顧慮。再者，機器、設備大型化會造成設備費增加、而且交叉流流量增加會造成輸液泵浦電力增加，有成本提高的大問題。本實施形態2之膜分離型連續發酵裝置200，藉由將分離膜模組2A、2B及2C串列配置，可減少交叉流流量並改善前述課題。
又，分離膜單元30A中，藉由改變各閥的開閉狀態，可以改變發酵液對於分離膜模組2A、2B及2C之輸送順序。例如：當最先對於分離膜模組2B輸送發酵液時，可開啟循環閥28、閥19B、閥25B及25C、及閥22A，並且關閉閥19A、19C、閥22B及22C、及閥25A。藉此，從發酵槽1利用循環泵浦8先對於分離膜模組2B輸送發酵液，未被分離膜模組2B過濾之發酵液經由管路26B輸往分離膜模組2C。並且未被分離膜模組2C過濾之發酵液經由管路26C而輸往分離膜模組2A，未被分離膜模組2A過濾之發酵液經由管路23A而回流到發酵槽1。
同樣地，當最先對於分離膜模組2C輸送發酵液時，可開啟循環閥28、閥19C、閥25A及25C、及閥22B，並關閉閥19A、19B、閥22A及22C、及閥25B即可。藉此，從發酵槽1利用循環泵浦8先對於分離膜模組2C輸送發酵液，並且未被分離膜模組2C過濾之發酵液經由管路26C輸往分離膜模組2A。並且，未被分離膜模組2A過濾的發酵液經由管路26A輸往分離膜模組2B，未被分離膜模組2B過濾的發酵液經由管路23B而回流到發酵槽1。
當分離膜模組2A、2B、2C串列配置時，由於交叉流造成分離膜模組的壓力損失的份量，會使後段分離膜模組的分離膜1次側之發酵液供給壓力降低。所以，當不進行分離膜2次側之壓力控制時，前段分離膜模組會比起後段分離膜模組，分離膜之差壓增大，所以若前段與後段分離膜模組的形狀、膜面積相同，在過濾起始的階段，前段分離膜模組的過濾速度會較高、前段分離膜模組比起後段分離膜模組，分離膜之堵塞可能會較快進行。實施形態2之分離膜單元30A，藉由改變發酵液輸往分離膜模組2A、2B、2C之輸液順序而進行運轉，可以使分離膜模組2A、2B、2C之過濾量一致，能防止分離膜模組2A、2B、2C之分離膜堵塞。
改變發酵液輸往分離膜模組2A、2B、2C之輸液順序的時間可以適當設定。或者，也可針對分離膜模組2A、2B、2C以差壓感測器7A、7B、7C測定分離膜之差壓，當判斷該差壓會使得分離膜堵塞進行時，改變輸液順序。
其次，針對實施形態2之分離膜單元30A之間歇過濾處理加以說明。分離膜單元30A之間歇過濾處理，可以與實施形態1之間歇過濾處理以同樣步驟進行(參照第2圖)。當進行間歇過濾使分離膜模組2A、2B、2C之過濾停止處理不重複時，首先，係在所有的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理(步驟S1)。為了於所有的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理，開啟過濾閥15A、15B及15C，並使過濾泵浦11A、11B及11C運轉，同時利用循環泵浦8依照分離膜模組2A、2B及2C的順序供給發酵液，藉此於分離膜模組2A、2B及2C過濾發酵液。又，以下所有的步驟中，閥19A、閥25A及25B、及閥22C為開啟狀態、閥19B、19C、閥22A及22B、及閥25C為關閉狀態，發酵液係以分離膜模組2A、2B、2C的順序輸送，未被分離膜模組2C過濾之發酵液回流到發酵槽1。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，將分離膜模組2A的過濾處理停止(步驟S2)。當分離膜模組2A處於過濾停止處理狀態且其他分離膜模組2B及2C進行過濾處理時，開啟過濾閥15B及15C、關閉15A，且使過濾泵浦11B及11C運轉、使11A停止，利用循環泵浦8對於分離膜模組2A、2B、2C供給發酵液，藉此僅於分離膜模組2B及2C進行過濾。於分離膜模組2A，處於過濾停止處理狀態，於分離膜模組2A內利用交叉流的發酵液去除膜之堆積物。
經過既定時間後(例如1分鐘後)，結束分離膜模組2A之過濾停止處理，於所有的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理(步驟S3)。切換過濾閥15A為開啟，將過濾泵浦11A運轉，藉此，於所有的分離膜模組2A、2B及2C進行過濾處理。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，於分離膜模組2B進行過濾停止處理(步驟S4)。當分離膜模組2B處於過濾停止處理且其他分離膜模組2A及2C進行過濾處理時，切換過濾閥15B為關閉、並停止過濾泵浦11B，藉此僅於分離膜模組2A及2C進行過濾，於分離膜模組2B成為過濾停止處理狀態。分離膜模組2B內，以交叉流的發酵液去除膜之堆積物。
經過既定時間後(例如1分鐘後)，結束分離膜模組2B之過濾停止處理，於所有的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理(步驟S5)。切換過濾閥15B為開啟，並使過濾泵浦11B運轉，藉此，於所有的分離膜模組2A、2B及2C進行過濾處理。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，使分離膜模組2C進行過濾停止處理(步驟S6)。當分離膜模組2C處於過濾停止處理狀態且其他分離膜模組2A及2B進行過濾處理時，切換過濾閥15C為關閉，並停止過濾泵浦11C，藉此僅於分離膜模組2A及2B進行過濾，於分離膜模組2C成為過濾停止處理的狀態。於分離膜模組2C內，以交叉流的發酵液去除膜之堆積物。
藉由反覆如此的間歇過濾處理，可控制使得分離膜模組2A、2B、2C之過濾停止處理不重複。
如上述間歇過濾處理，較佳為藉由各閥的開閉，改變發酵液輸往分離膜模組2A、2B、2C之輸液順序而依序進行。
又，實施形態2之分離膜單元30A，與實施形態1同樣，可於間歇過濾處理時，在過濾停止處理中進行膜之逆壓洗滌。包含膜分離單元30A之逆壓洗滌步驟之間歇過濾處理，可以與實施形態1之間歇過濾處理以同樣步驟進行(參照第3圖)。
當進行間歇過濾以使分離膜模組2A、2B、2C之逆壓洗滌處理不重複時，首先於所有的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理(步驟S11)。為了於所有的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理，開啟過濾閥15A、15B及15C，並使過濾泵浦11A、11B及11C運轉，且同時利用循環泵浦8以分離膜模組2A、2B及2C的順序供給發酵液，藉此，於分離膜模組2A、2B及2C將發酵液過濾。又，以下所有的步驟中，閥19A、閥25A及25B、及閥22C為開啟狀態、閥19B、19C、閥22A及22B、及閥25C為關閉狀態，發酵液以分離膜模組2A、2B、2C的順序輸送，未被分離膜模組2C過濾的發酵液回流到發酵槽1。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，於分離膜模組2A進行逆壓洗滌處理(步驟S12)。當分離膜模組2A進行逆壓洗滌處理且其他分離膜模組2B及2C進行過濾處理時，開啟過濾閥15B及15C、關閉15A，且使過濾泵浦11B及11C運轉、11A停止，同時，利用循環泵浦8對於分離膜模組2A、2B及2C供給發酵液。再者，關閉洗滌液閥16B及16C、開啟16A、並且停止供給泵浦12B及12C、使12A運轉，藉此，分離膜模組2B、2C成為過濾狀態、2A成為逆壓洗滌狀態。於分離膜模組2A，利用供給泵浦12A將洗滌液對於分離膜模組2A之2次側供給，洗滌液過濾到1次側，藉此去除膜之堆積物。
經過既定時間後(例如1分鐘後)，結束分離膜模組2A之逆壓洗滌處理，於所有的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理(步驟S13)。切換洗滌液閥16A為關閉，停止供給泵浦12A，並且切換過濾閥15A為開啟，使過濾泵浦11A運轉，藉此，於所有的分離膜模組2A、2B及2C進行過濾處理。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，於分離膜模組2B進行逆壓洗滌處理(步驟S14)。當分離膜模組2B進行逆壓洗滌處理且其他分離膜模組2A及2C進行過濾處理時，過濾閥15B為關閉，停止過濾泵浦11B，並且切換洗滌液閥16B為開啟，並使供給泵浦12B運轉，藉此分離膜模組2A、2C成為過濾狀態、2B成為逆壓洗滌狀態。於分離膜模組2B，利用供給泵浦12B將洗滌液對於分離膜模組2B之2次側供給，洗滌液過濾到1次側，藉此去除膜之堆積物。
經過既定時間後(例如1分鐘後)，結束分離膜模組2B之逆壓洗滌處理，於所有的分離膜模組2A、2B、2C進行過濾處理(步驟S15)。切換洗滌液閥16B為關閉，停止供給泵浦12B，同時切換過濾閥15B為開啟，使過濾泵浦11B運轉，藉此於所有的分離膜模組2A、2B及2C進行過濾處理。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，於分離膜模組2C進行逆壓洗滌處理(步驟S16)。當分離膜模組2C進行逆壓洗滌處理且其他分離膜模組2A及2B進行過濾處理時，切換過濾閥15C為關閉，停止過濾泵浦11C，並且切換洗滌液閥16C為開啟，使供給泵浦12C運轉，藉此分離膜模組2A、2B成為過濾狀態、2C成為逆壓洗滌狀態。於分離膜模組2C，利用供給泵浦12C將洗滌液對於分離膜模組2C之2次側供給，洗滌液過濾到1次側，藉此去除膜之堆積物。
藉由重複如此的間歇過濾處理，可以控制使得分離膜模組2A、2B、2C之逆壓洗滌處理不重複。
如上述間歇過濾處理，較佳為藉由各閥的開閉，改變發酵液對於分離膜模組2A、2B、2C之輸液順序而依序進行。
於上述，已針對在間歇過濾處理之過濾停止處理中進行膜之逆壓洗滌之情形加以說明，但是不需要在間歇過濾處理的所有過濾停止處理中均進行逆壓洗滌，只要能夠防止分離膜堵塞，也可僅於過濾停止處理的一部分進行逆壓洗滌。或者，也可在間歇過濾處理之過濾停止處理中不進行逆液洗滌，在其他步驟進行逆液洗滌，控制成使分離膜模組2之逆壓洗滌步驟不重複即可。
又，膜分離型發酵裝置200中，係利用培養基供給泵浦9將培養基投入發酵槽1，並視需要以攪拌裝置4攪拌發酵槽1內之發酵液，並視需要以氣體供給裝置13供給必要的氣體。氣體也可對於分離膜模組2A、2B、2C供給，利用氣體所生的剪切力，可去除分離膜表面的堆積物。尤其，於好氣發酵的情形，也可提高溶氧效率。
當分離膜模組2A、2B、2C串列配置時，可從串列的前頭的模組供給氣體，也可從串列中間的分離膜模組供給。當氣體對於分離膜模組2供給時，從以氣體洗滌分離膜之洗滌效果的觀點，較佳為從串列前頭的分離膜模組2供給氣體。此時可將已供給的氣體回收再循環，再度以氣體供給裝置13進行供給。
實施形態2中，藉由以上述方式控制使得分離膜模組2A、2B、2C之過濾停止處理或逆壓洗滌處理之時點分散，能減低發酵液量的變動或培養基供給量的變動，故能穩定進行發酵，而且能以高回收率回收化學品。又，藉由將分離膜模組2A、2B、2C串列配置，能減低在裝置內循環的發酵液之交叉流量的總和，故能達成裝置小型化、以及運作成本的減低。
實施形態2之膜分離型連續發酵裝置200中，係將3根分離膜模組2A、2B、2C串列配置，成為能以3排運轉的規格，但是分離膜模組2之數目只要為2根以上即不特別限制。例如即使將數十根分離膜模組2並列配置而進行膜分離步驟時，只要至少1根分離膜模組2處於過濾停止處理(逆壓洗滌處理)而其他分離膜模組處於過濾處理中即可。
又，當使用之分離膜模組2之數目多時，也可控制各分離膜模組2之過濾停止處理或逆壓洗滌處理之時點，以使得回流到發酵槽1之非過濾液量或洗滌液量之單位時間的變化量減小。為了減低回流到發酵槽1之非過濾液量或洗滌液量之單位時間之變化量，可控制使進行過濾停止處理或逆壓洗滌處理之分離膜模組2之數目均等分散而進行間歇過濾處理即可。
於實施形態2，在各分離膜模組2較佳為藉由調整輸液之順序或分離膜之差壓，以均等地過濾發酵液。分離膜模組2之設置數宜考慮分離膜模組2之運轉方法，並也考慮使用之循環泵浦8之規格而後決定。
又，就將分離膜模組2A、2B、2C串列配置之膜分離型連續發酵裝置而言，也可使用第5圖所示者。第5圖顯示本發明之實施形態2之變形例之膜分離型連續發酵裝置之概略圖。變形例之膜分離型連續裝置200A，係將各模組串列配置，使得發酵液從循環泵浦8以分離膜模組2A、2B、2C的順序輸送。膜分離型連續裝置200A中，未設置用於改變分離膜模組2A、2B、2C之輸液順序的管路等，無法改變輸液之順序。
變形例之膜分離型連續發酵裝置中，由於發酵液之輸液之順序固定，故前段分離膜模組2A之分離膜容易堵塞。為了防止分離膜模組2A之分離膜堵塞，較佳為利用差壓感測器7A、7B、7C測定分離膜模組2A、2B、2C之分離膜之差壓，並控制使各分離膜之差壓大致固定。為了控制分離膜模組2A、2B、2C之分離膜之差壓為固定，例如可調整閥15A、15B、15C的開度，可以自動或手動控制閥開度，使得每個分離膜模組之過濾流量為固定。
變形例之膜分離型連續發酵裝置200A中，由於沒有未使用的輸液列，因此可以防止由於發酵液之滯留造成微生物死滅、分離膜發生污垢物質、過濾性能降低。
(實施形態3)
第6圖顯示本發明之實施形態3可使用之膜分離型連續發酵裝置之概略圖。本發明之實施形態3之膜分離型連續發酵裝置300，係使將3根分離膜模組2A、2B及2C串列配置之分離膜列X、與將3根分離膜模組2D、2E及2F串列配置之分離膜列Y，予以並列配置。
分離膜列X，係包含3根分離膜模組2A、2B及2C而構成，利用循環泵浦8經由管路20A而供給之發酵液，首先會輸送到分離膜模組2A。於分離膜模組2A被過濾之發酵液，經由管路21A而排出到裝置外。未被分離膜模組2A過濾的發酵液，經由管路26A而輸送到分離膜模組2B。供給到分離膜模組2B並被過濾的發酵液，經由管路21B而排出到裝置外，未被過濾的發酵液，經由管路26B而輸送到分離膜模組2C。供給到分離膜模組2C並被過濾的發酵液，經由管路21C而排出到裝置外，未被過濾的發酵液，經由管路23C而回流到發酵槽1。
分離膜列Y，係包含3根分離膜模組2D、2E及2F而構成，利用循環泵浦8經由管路20B供給之發酵液，首先輸送到分離膜模組2D。於分離膜模組2D被過濾的發酵液，經由管路21D而排出到裝置外。未被分離膜模組2D過濾的發酵液，經由管路26D而輸送到分離膜模組2E。供給到分離膜模組2E並被過濾的發酵液，經由管路21E而排出到裝置外，未被過濾的發酵液經由管路26E而輸送到分離膜模組2F。供給到分離膜模組2F並被過濾的發酵液，經由管路21F而排出到裝置外，未被過濾的發酵液，經由管路23F而回流到發酵槽1。
於分離膜列X及分離膜列Y，也可對於發酵液供給壓力往串列配置之後段分離膜模組2降低的現象，利用差壓感測器7、過濾泵浦11及過濾閥15控制分離膜之2次側之壓力，以使得串列配置之分離膜模組2之過濾量一致。不進行串列配置之分離膜模組2之2次側之壓力控制時，宜將串列配置之分離膜模組2之數目限制為一定的數目以下。
其次，針對實施形態3之分離膜單元30C之間歇過濾處理，參照第7圖加以說明。第7圖係說明實施形態3之間歇過濾處理之流程圖。當以分離膜模組2A~2F之過濾停止處理不重複的方式進行間歇過濾時，首先於所有的分離膜模組2A~2F進行過濾處理(步驟S21)。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，於分離膜模組2A及2D停止過濾處理(步驟S22)。當分離膜模組2A及2D為過濾停止處理且其他分離膜模組2B、2C、2E及2F進行過濾處理時，關閉過濾閥15A及15D，並且停止過濾泵浦11A及11D。
經過既定時間後(例如1分鐘後)，結束分離膜模組2A及2D之過濾停止處理，於所有的分離膜模組2A~2F進行過濾處理(步驟S23)。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，於分離膜模組2B及2E停止過濾處理(步驟S24)。當分離膜模組2B及2E為過濾停止處理且其他分離膜模組2A、2C、2D及2F進行過濾處理時，關閉過濾閥15E及15E並且停止過濾泵浦11B及11E。
經過既定時間後(例如1分鐘後)，結束分離膜模組2B及2E之過濾停止處理，並於所有的分離膜模組2A~2F進行過濾處理(步驟S25)。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，於分離膜模組2C及2F停止過濾處理(步驟S26)。當分離膜模組2C及2F為過濾停止處理，且其他分離膜模組2A、2B、2D及2E進行過濾處理時，關閉過濾閥15C及15F，並停止過濾泵浦11C及11F。
藉由重複如此的間歇過濾處理，可控制使分離膜模組2A~2F之過濾停止處理不重複。
又，於實施形態3之分離膜單元30C，可於過濾停止處理中進行膜之逆壓洗滌。第8圖係說明在實施形態3之分離膜單元C，於過濾停止處理中進行逆壓洗滌之間歇過濾處理之流程圖。
當以分離膜模組2A~2F之逆壓洗滌處理不重複之方式進行間歇過濾時，首先在所有的分離膜模組2A~2F進行過濾處理(步驟S31)。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，於分離膜模組2A及2D進行逆壓洗滌處理(步驟S32)。當分離膜模組2A及2D進行逆壓洗滌處理且其他分離膜模組2B、2C、2E及2F進行過濾處理時，關閉過濾閥15A及15D，並停止過濾泵浦11A及11D，且同時開啟洗滌液閥16A及16D，並使供給泵浦12A及12D運轉。
經過既定時間後(例如1分鐘後)，結束分離膜模組2A及2D之逆壓洗滌處理，於所有的分離膜模組2A~2F進行過濾處理(步驟S33)。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，於分離膜模組2B及2E進行逆壓洗滌處理(步驟S34)。當分離膜模組2B及2E進行逆壓洗滌處理且其他分離膜模組2A、2C、2D及2F進行過濾處理時，關閉過濾閥15B及15E，且停止過濾泵浦11B及11E，同時開啟洗滌液閥16B及16E，並使供給泵浦12B及12E運轉。
經過既定時間後(例如1分鐘後)，結束分離膜模組2B及2E之逆壓洗滌處理，於所有的分離膜模組2A~2F進行過濾處理(步驟S35)。
經過既定時間後(例如2分鐘後)，於分離膜模組2C及2F進行逆壓洗滌處理(步驟S36)。當分離膜模組2C及2F進行逆壓洗滌處理且其他分離膜模組2A、2B、2D及2E進行過濾處理時，關閉過濾閥15C及15F，並停止過濾泵浦11C及11F，同時，開啟洗滌液閥16C及16F，並使供給泵浦12C及12F運轉。
藉由反覆如此的間歇過濾處理，可控制使得分離膜模組2A~2F之逆壓洗滌處理不重複。
本實施形態3中，以上述方式藉由控制使得分離膜模組2A~2F之過濾停止處理或逆壓洗滌處理之時點分散，減少發酵液量之變動或培養基供給量之變動，因此能穩定進行發酵，且能以高回收率回收化學品。又，藉由並列配置多數的將多數分離膜模組2串列配置的分離膜列，可防止分離膜之堵塞進行而能穩定的回收化學品，同時，可抑制裝置大型化、或運作成本上升。
又，實施形態3中，係以構成2個並列配置之分離膜列的多數分離膜模組2當中的1個同時進行過濾停止處理為例加以說明，但也可控制使得所有的分離膜模組2之過濾停止處理之時點不重複。例如即使當有數十根分離膜模組2並列配置並進行膜分離步驟時，只要有至少1根分離膜模組2之過濾停止處理(逆壓洗滌處理)係在其他分離膜模組之過濾處理中進行即可。
[實施例]
以下選定D-乳酸當做上述化學品，並舉實施例對於本發明之效果更詳加說明，但是本發明不限於以下實施例。
(參考例1)中空絲膜之製作
將質量平均分子量41.7萬之偏二氟乙烯均聚物與γ-丁內酯，各以38質量%與62質量%的比例於170℃的溫度溶解。將該高分子溶液以伴隨γ-丁內酯當做中空部形成液體的狀態，從模口吐出，在溫度20℃之包含γ-丁內酯80質量%水溶液而構成的冷卻浴中固化而製作球狀構造的中空絲膜。其次，將以下成分以質量平均分子量28.4萬之偏二氟乙烯均聚物14質量%、纖維素乙酸酯丙酸酯(EASTMAN CHEMICAL公司製、CAP482-0.5)1質量%、N-甲基-2-吡咯烷酮77質量%、T-20C5質量%、水3質量%的比例，於95℃的溫度混合溶解而製備成高分子溶液。將該製膜原液均勻塗佈於包含球狀構造而成的中空絲膜之表面，並立即於水浴中使凝固，製作在球狀構造層之上形成有三維網目構造的中空絲膜。獲得之中空絲膜之被處理水側表面的平均細孔徑為0.04μm。其次，針對上述分離膜中空絲多孔性膜評價純水透水量，結果為5.5×10-9m3/m2/s/Pa。透水量之測定，係使用利用逆滲透膜精製過的溫度25℃的精製水，以頭高度1m進行。
(實施例1)
使用參考例1之中空絲膜製作分離膜模組。分離膜模組殼體使用聚碸樹脂製筒狀容器成型品，製作中空絲膜模組。使用製作的多孔性中空絲膜及膜過濾模組，實施實施例1。實施例1之運轉條件，如無特別指明，係如下。
發酵槽容量：2(L)
發酵槽有效容積：1.5(L)
使用分離膜：聚偏二氟乙烯中空絲膜22根(有效長度8cm、總有效膜面積　0.023(m2))
中空絲膜模組根數：3根。並列設置成為3排。
溫度調整：37(℃)
發酵槽通氣量：氮氣0.2(L/min)
發酵槽攪拌速度：600(rpm)
pH調整：以3N Ca(OH)2調整為pH6
乳酸發酵培養基供給：控制並添加使發酵槽液量固定為約1.5L
發酵液循環裝置所得之交叉流流束：0.3(m/s)
膜過濾流量控制：利用抽吸泵浦進行流量控制
間歇的過濾處理：過濾處理(9分鐘)~過濾停止處理(1分鐘)的周期運轉
膜過濾流束：於0.01(m/day)以上0.3(m/day)以下之範圍可變，使膜間差壓為20kPa以下。當膜間差壓超過範圍且持續升高時，結束連續發酵。
培養基於121℃、20分鐘進行飽和水蒸氣下之蒸氣滅菌後使用。微生物使用Sporolactobacillus laevolacticus JCM2513(SL株)，培養基使用表1所示組成的乳酸發酵培養基，生產物乳酸之濃度評價使用下示HPLC，依以下條件下進行。
管柱：Shim-Pack SPR-H(島津公司製)
移動相：5 mM　對甲苯磺酸(0.8 mL/min)
反應相：5 mM　對甲苯磺酸、20 mM BisTris、0.1 mM EDTA‧2Na(0.8 mL/min)
檢測方法：導電度
管柱溫度：45℃
又，乳酸之光學純度(鏡像體過剩率)之分析，依以下條件下進行。
管柱：TSK-gel Enantio L1(東曹公司製)
移動相：1 mM　硫酸銅水溶液
流束：1.0 mL/分鐘
檢測方法：UV 254 nm
溫度：30℃
L-乳酸之光學純度以次式(5)計算。
光學純度(%)=100×(L-D)/(D+L)　‧‧‧(5)
又，D-乳酸之光學純度以次式(6)計算。
光學純度(%)=100×(D-L)/(D+L)　‧‧‧(6)
在此，L代表L-乳酸之濃度，D代表D-乳酸之濃度。
培養首先將SL株以試管於5mL乳酸發酵培養基振盪培養一晚(前前前培養)。將獲得的培養液接種於新鮮的乳酸發酵培養基100mL，以500mL容量的坂口燒瓶於30℃進行24小時振盪培養(前前培養)。於第1圖所示之膜分離型連續發酵裝置100之1.5L之發酵槽中裝入培養基並接種前前培養液，將發酵槽1以附屬的攪拌裝置4攪拌，進行發酵槽1之通氣量之調整、溫度調整、pH調整，不使發酵培養液循環泵浦8運轉而進行24小時培養(前培養)。前培養終了後，立即使發酵培養液循環泵浦8運轉，除了前培養時的運轉條件以外更進行乳酸發酵培養基的連續供給，並控制膜透過水量使連續發酵裝置之發酵液量成為1.5L的狀態進行連續培養，以連續發酵製造D-乳酸。進行連續發酵試驗時之膜透過水量的控制，係控制使得來自過濾泵浦11A、11B、11C的過濾量與發酵培養基供給流量相同。適當測定膜透過發酵液中生產的D-乳酸濃度及殘存葡萄糖濃度。
於膜分離型連續發酵裝置100，利用第2圖所示的流動，以分離膜模組2A、2B、2C之過濾停止處理不重複的方式進行間歇過濾處理。間歇過濾處理，係將所有分離膜模組2進行2分鐘過濾處理運轉，之後僅於分離膜模組2A進行1分鐘過濾停止處理。再度，將所有分離膜模組2進行2分鐘過濾處理運轉，並僅使分離膜模組2B進行1分鐘過濾停止處理。然後，再度將所有分離膜模組2進行2分鐘過濾處理運轉，並僅使分離膜模組2C進行1分鐘過濾停止處理。藉由連續反覆進行該間歇過濾處理，於進行連續發酵的狀態，回收生產的D-乳酸。
利用上述間歇過濾處理進行連續發酵試驗的結果如表2。第1圖所示之膜分離型連續發酵裝置100中，能進行380小時連續發酵，D-乳酸生產速度最大為2.8g/L/hr。又，循環泵浦流量為2.5L/min。
(實施例2)
實施例2係於膜分離型連續發酵裝置100中，於間歇過濾處理之過濾停止處理中進行逆壓洗滌的狀態下，進行D-乳酸之連續發酵。間歇過濾處理係利用如第3圖所示之流動，控制使得分離膜模組2A、2B、2C之逆壓洗滌處理不重複。間歇過濾處理，係於所有分離膜模組2進行2分鐘過濾處理運轉，並僅於分離膜模組2A進行1分鐘逆壓洗滌處理。之後，再度將所有分離膜模組2進行2分鐘運轉，並僅於分離膜模組2B進行1分鐘逆壓洗滌處理。再度，將所有分離膜模組2進行2分鐘運轉，並僅於分離膜模組2C進行1分鐘逆壓洗滌處理。藉由連續反覆進行該間歇過濾處理，於連續發酵的狀態回收生產的D-乳酸。逆壓洗滌的流束係設定為過濾流束的2倍，並使用蒸餾水進行逆壓洗滌。其他條件與實施例1相同。
以上述方式實施於過濾停止處理中進行逆壓洗滌處理的間歇過濾處理的狀態，實施連續發酵試驗，結果如表2。於第1圖所示之膜分離型連續發酵裝置100中，可進行420小時連續發酵，D-乳酸生產速度最大為4.0g/L/hr。又，循環泵浦流量為2.5L/min。
(比較例1)
比較例1，係於膜分離型連續發酵裝置100中，實施分離膜模組2A、2B、2C同時進行過濾停止處理之間歇過濾處理的狀態，進行D-乳酸之連續發酵。間歇過濾處理，係於所有分離膜模組2進行2分鐘運轉，之後所有分離膜模組2進行1分鐘過濾停止處理，再度使所有分離膜模組2進行6分鐘過濾運轉。藉由連續反覆進行該間歇過濾處理，於連續發酵狀態回收生產的D-乳酸。其他條件與實施例1相同。
利用上述間歇過濾處理進行連續發酵試驗之結果如表2。於第1圖所示之膜分離型連續發酵裝置100，可以進行340小時連續發酵，D-乳酸生產速度最大為2.4g/L/hr。又，循環泵浦流量為2.5L/min。
(實施例3)
於第4圖所示之膜分離型連續發酵裝置200，將分離膜模組2A、2B、2C串列配置，並於間歇過濾處理使分離膜模組2A、2B、2C之過濾停止處理不重複的狀態，進行連續發酵試驗。其他條件與實施例1相同。
於膜分離型連續發酵裝置200，利用第2圖所示之流動，進行間歇過濾處理使得分離膜模組2A、2B、2C之過濾停止處理不重複。間歇過濾處理，係於所有分離膜模組2進行2分鐘過濾處理運轉，之後僅分離膜模組2A進行1分鐘過濾停止處理。再度，將所有分離膜模組2進行2分鐘過濾處理運轉，並僅分離膜模組2B進行1分鐘過濾停止處理。然後，再度將所有分離膜模組2進行2分鐘過濾處理運轉，並僅分離膜模組2C進行1分鐘過濾停止處理。藉由連續反覆進行該間歇過濾處理的狀態，回收生產的D-乳酸。
利用上述間歇過濾處理進行連續發酵試驗的結果如表2。於第4圖所示之膜分離型連續發酵裝置200，可進行370小時連續發酵，D-乳酸生產速度最大為3.8g/L/hr，且循環泵浦流量為0.9L/min。
(實施例4)
於第4圖所示之膜分離型連續發酵裝置200，將分離膜模組2A、2B、2C串列配置，實施在過濾停止處理中進行逆壓洗滌處理的間歇過濾處理，並進行間歇過濾處理使得分離膜模組2A、2B、2C之逆壓洗滌處理不重複，於此狀態進行連續發酵試驗。逆壓洗滌的流束設定為過濾流束的2倍，並使用蒸餾水進行逆壓洗滌。其他條件與實施例1相同。
於膜分離型連續發酵裝置200，利用第3圖所示流動，進行間歇過濾處理使得分離膜模組2A、2B、2C之逆壓洗滌處理不重複。間歇過濾處理，係將所有分離膜模組2進行2分鐘過濾處理運轉，之後僅分離膜模組2A進行1分鐘逆壓洗滌處理。再度，將所有分離膜模組2進行2分鐘過濾處理運轉，並僅分離膜模組2B進行1分鐘逆壓洗滌處理。然後，再度將所有分離膜模組2進行2分鐘過濾處理運轉，並僅分離膜模組2C進行1分鐘逆壓洗滌處理。藉由連續反覆進行該間歇過濾處理，於連續發酵的狀態回收生產的D-乳酸。
利用上述間歇過濾處理進行連續發酵試驗的結果如表2。於第4圖所示之膜分離型連續發酵裝置200中，可進行400小時連續發酵，D-乳酸生產速度最大為4.2g/L/hr且循環泵浦流量為0.9L/min。
(比較例2)
於第1圖所示之膜分離型連續發酵裝置100，將中空絲膜模組數設定為1根(僅有分離膜模組2A，並除掉2B及2C)，進行連續發酵試驗。間歇過濾處理，係進行過濾處理2分鐘、過濾停止處理1分鐘、過濾6分鐘，藉由反覆該間歇過濾處理，於連續發酵狀態回收生產的D-乳酸。其他條件與實施例1相同。
利用上述間歇過濾處理進行連續發酵試驗之結果如表2。藉由在第1圖所示之膜分離型連續發酵裝置100製造化學品，可進行320小時連續發酵，D-乳酸生產速度最大為0.7g/L/hr，比實施例1低。模組根數為1根，故循環泵浦流量為0.9L/min。
(實施例5)
在第1圖的膜分離型連續發酵裝置100的循環泵浦8的吐出側設置循環閥28，輸送發酵液，使得循環泵浦8的吐出壓力的變動幅度為10%、變動周期為2秒。其他條件與實施例2相同。
進行連續發酵試驗之結果如表2。於第1圖所示之膜分離型連續發酵裝置100，可進行400小時連續發酵，D-乳酸生產速度最大為4.5g/L/hr。又，循環泵浦流量為2.5L/min。
(實施例6)
實施例6，係於膜分離型連續發酵裝置100，在間歇過濾處理之過濾停止處理中進行逆壓洗滌的狀態，實施D-乳酸之連續發酵。間歇過濾處理係利用如第3圖所示之流動，控制使分離膜模組2A、2B、2C之逆壓洗滌處理不重複。間歇過濾處理，係於所有分離膜模組2進行2分鐘過濾處理運轉，並僅分離膜模組2A進行1分鐘逆壓洗滌處理。之後，再度將所有分離膜模組2進行2分鐘運轉，並僅分離膜模組2B進行1分鐘逆壓洗滌處理。再度將所有分離膜模組2進行2分鐘運轉，並僅分離膜模組2C進行1分鐘逆壓洗滌處理。藉由連續反覆進行該間歇過濾處理，於連續發酵的狀態回收生產的D-乳酸。逆壓洗滌的流束設定為過濾流束的2倍，並使用0.005N的氫氧化鈣水溶液進行逆壓洗滌。其他條件與實施例1相同。
以上述方式實施在過濾停止處理中進行逆壓洗滌處理的間歇過濾處理的狀態進行連續發酵試驗的結果如表2。於第1圖所示之膜分離型連續發酵裝置100，能夠進行420小時連續發酵，D-乳酸生產速度最大為4.4g/L/hr。又，循環泵浦流量為2.5L/min。
[產業上之可利用性]
依照本發明之方法，能以簡便的運轉條件，長時間穩定維持高生產性的連續發酵，能於廣泛的發酵工業以低成本穩定地生產為發酵生產物的化學品。
1．．．發酵槽
2A、2B、2C、2D、2E、2F．．．分離膜模組
3．．．溫度控制裝置
4．．．攪拌裝置
5．．．pH感測器‧控制裝置
6．．．水位感測器‧控制裝置
7A、7B、7C、7D、7E、7F．．．差壓感測器
8．．．循環泵浦
9．．．培養基供給泵浦
10．．．中和劑供給泵浦
11A、11B、11C、11D、11E、11F．．．過濾泵浦
12A、12B、12C、12D、12E、12F．．．供給泵浦
13．．．氣體供給裝置
14．．．供水泵浦
15A、15B、15C、15D、15E、15F．．．過濾閥
16A、16B、16C、16D、16E、16F．．．洗滌液閥
17．．．閥
18．．．閥
19A、19B、19C．．．閥
20、20A、20B、20C．．．管路
21A、21B、21C、21D、21E、21F．．．管路
22A、22B、22C．．．閥
23A、23B、23C、23F．．．管路
24A、24B、24C．．．管路
25A、25B、25C、25D、25E、25F．．．閥
26A、26B、26C、26D、26E．．．管路
27．．．管路
28．．．輸液閥
29．．．管路
30、30A、30B、30C．．．分離膜單元
40、40C．．．分離膜洗滌裝置
50、50A、50B、50C．．．控制裝置
100、200、200B、300．．．膜分離型連續發酵裝置
第1圖顯示將本發明之實施形態1之分離膜模組並列配置而能運轉的膜分離型連續發酵裝置的概略圖。
第2圖顯示說明本發明之實施形態1之間歇過濾處理之流程圖。
第3圖顯示說明本發明之實施形態1之變形例之間歇過濾處理之流程圖。
第4圖顯示將本發明之實施形態2之分離膜模組串列配置並運轉之膜分離型連續發酵裝置之概略圖。
第5圖顯示將本發明之實施形態2之變形例之分離膜模組串列配置並運轉之膜分離型連續發酵裝置之概略圖。
第6圖顯示將本發明之實施形態3之多數分離膜模組以串列配置，並將多排串列配置之分離膜模組以並列配置並運轉之膜分離型連續發酵裝置之概略圖。
第7圖顯示說明本發明之實施形態3之間歇過濾處理之流程圖。
第8圖係說明本發明之實施形態3之於過濾停止處理中進行逆壓洗滌之間歇過濾處理之流程圖。
1．．．發酵槽
2A、2B、2C．．．分離膜模組
3．．．溫度控制裝置
4．．．攪拌裝置
5．．．pH感測器‧控制裝置
6．．．水位感測器‧控制裝置
7A、7B、7C．．．差壓感測器
8．．．循環泵浦
9．．．培養基供給泵浦
10．．．中和劑供給泵浦
11A、11B、11C．．．過濾泵浦
12A、12B、12C．．．供給泵浦
13．．．氣體供給裝置
14．．．供水泵浦
15A、15B、15C．．．過濾閥
16A、16B、16C．．．洗滌液閥
17、18、19A、19B、19C、22A、22B、22C．．．閥
20、20A、20B、20C、21A、21B、21C、23A、23B、23C、24A、24B、24C、27、29．．．管路
28．．．輸液閥
40．．．分離膜洗滌裝置
50．．．控制裝置
100．．．膜分離型連續發酵裝置

Claims (16)

  1. 一種經由連續發酵之化學品的製造方法，包含以下步驟：發酵步驟，其係於發酵槽藉由微生物或培養細胞之發酵培養將發酵原料變換為含有化學品之發酵液；及膜分離步驟，其係藉由多數分離膜模組從該發酵液回收化學品當做過濾液，且同時將非過濾液回流到該發酵槽；其特徵為：該膜分離步驟，係針對該多數分離膜模組交替反覆進行過濾處理與過濾停止處理的間歇過濾處理，該間歇過濾處理時，控制各分離膜模組之過濾停止處理之時點。
  2. 如申請專利範圍第1項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中該分離膜模組之過濾停止處理，係控制成使得至少1根分離膜模組之過濾運轉的停止係在其他分離膜模組之過濾運轉中進行。
  3. 如申請專利範圍第2項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中該分離膜模組之過濾停止處理，係控制成各分離膜模組之過濾停止處理不重複。
  4. 如申請專利範圍第1項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中該分離膜模組之過濾停止處理之時點，係控制成使非過濾液從該分離膜模組回流到該發酵槽之單位時間之量變化減小。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中該膜分離步驟係於過濾停止處理中以水當做洗滌液進行逆壓洗滌。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中該膜分離步驟係於過濾停止處理中以含氧化劑或還原劑之水當做洗滌液進行逆壓洗滌。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中該膜分離步驟係於過濾停止處理中以含酸或鹼之水當做洗滌液進行逆壓洗滌。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中該膜分離步驟係於過濾停止處理中以洗滌液進行浸漬洗滌。
  9. 如申請專利範圍第7項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中該分離膜模組之過濾停止處理之時點，係控制成使從該分離膜模組回流到該發酵槽之非過濾液及逆壓洗滌使用之洗滌液之量為大致均等。
  10. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中該膜分離步驟係藉由並列配置之該多數的分離膜模組進行間歇過濾運轉。
  11. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中該膜分離步驟係藉由串列配置之該多數分離膜模組進行間歇過濾運轉。
  12. 如申請專利範圍第11項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中控制成使該串列配置之各分離膜模組中之分離膜之差壓為固定。
  13. 如申請專利範圍第11項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中對於該串列配置之多數分離膜模組輸送發酵液之順序可改變。
  14. 如申請專利範圍第11項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中該膜分離步驟係於多數並列的列內，利用具有串列配置之多數分離膜模組的分離膜單元進行間歇過濾運轉。
  15. 如申請專利範圍第10項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中該膜分離步驟係使對於分離膜之一次側供給之發酵液之壓力變動而進行過濾處理。
  16. 如申請專利範圍第11項之經由連續發酵之化學品的製造方法，其中該膜分離步驟係使對於分離膜之一次側供給之發酵液之壓力變動而進行過濾處理。
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