CN103237556B - 包含乌梅提取物的用于预防或治疗痴呆的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防或治疗痴呆的包含梅(Prunus？mume)(乌梅(Fructus？Mume))提取物的组合物，并且本发明的梅提取物在血管性痴呆动物模型中在改善空间识别能力和使由慢性血管性脑损伤诱导的海马损伤正常化(使ERK磷酸化正常化、增加ChAT并使NF-κB正常化)方面具有显著作用，因此可有利地用作用于预防或治疗痴呆疾病的药品，以及用作用于预防或缓解伴随血管性脑损伤之痴呆疾病(例如血管性痴呆)的功能性保健食品。

Description

包含乌梅提取物的用于预防或治疗痴呆的组合物
发明背景
1.技术领域
本发明涉及用于预防或治疗痴呆的包含乌梅(FructusMume)提取物的组合物。
2.背景技术
当记忆障碍严重到给日常生活(包括工作、社会生活和人际关系)带来困难，并且伴随以下4种症状(语言障碍、定向障碍、计算能力下降以及性格和情绪改变)中的至少一种时，则诊断为痴呆。痴呆是应与正常衰老相区分的病理学症状。痴呆根据起因被分为阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease)、血管性痴呆(vasculardementia)和由酒精中毒、创伤和帕金森病后遗症引起的其他痴呆。血管性痴呆一般由脑梗塞或中风引起，其由于发病区域周围的脑细胞损伤而引起记忆丧失。同时，阿尔茨海默病是一种由脑细胞破坏引起的退行性脑疾病。在阿尔茨海默病的早期，显示出这样的症状，例如记忆减退、性格改变和思维能力减退，并且进展缓慢。但是，大多数阿尔茨海默病患者在疾病发病8～10年中死于肺炎。根据最近的流行病学研究，脑血管疾病的风险因素(包括高血压、糖尿病、高血脂和心脏病)不仅可增加血管性痴呆的发生率，还可增加阿尔茨海默病的发生率。但是，目前仍然没有得到痴呆的确切原因或治疗方法。
用于痴呆的治疗剂根据疾病的病变和起因分类，其实例为乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗氧化剂、抗炎剂、激素制剂、降胆固醇剂和β-淀粉样蛋白阻断剂(β-amyloidblocker)等。所述乙酰胆碱酯酶使仍未破坏的胆碱能神经递质系统的活性增加，从而恢复受损伤的认知功能，即使是部分地恢复。
在2008年痴呆患者估计有约400,000名。由于迅速衰老，所以似乎痴呆患者的数目在2010年将增加至461,000，在2020年将增加至693,000。随着痴呆患者人口增长，痴呆药物的国内市场具有迅速的增长曲线，并且量已经高至超过1300亿韩元。
乌梅是通过以下方法制备的药物成分：将梅(Prunusmume)的未成熟果实放入锅中，然后盖上盖子；用泥(mud)将锅完全密封，加热直至果实变为黑色。乌梅在消除老年慢性咳嗽及化痰、止渴、减轻胸部压力感以及助消化方面是有效的。此外，已知乌梅具有免疫增强活性、抗菌活性和降血糖作用。有一些研究公开了乌梅的作用：来自乌梅的药物提取物有效用于抑制胃上皮细胞幽门螺杆菌( Helicobacterpylori)的脲酶(urease)活性(韩国专利公开No.2006-0040254)、分离自乌梅提取物的谷甾醇-O-D-葡萄糖的镇痛活性(韩国专利公开No.1998-0043925)和用于增强血循环的包含梅提取物或级分作为活性成分的组合物(韩国专利公开No.2010-0042414)。另一报道称包含梅、玉竹(Polygonatumodoratum)、葛根(Galgeun)和肉桂(Cinnamomicortex)之提取物的改性四君子汤(modifiedSAGUNZA-TANG)在预防和治疗痴呆方面是有效的(韩国专利公开No.2005-0035906)。已知所述改性四君子汤中的梅提取物促进消化和碳水化合物代谢，以平稳地向脑提供能量(葡萄糖)供应，从而提高脑活性。其中的梅提取物因其独特的酸味还起着增强口感和风味的作用。但是，没有证据表明梅提取物在预防和治疗痴呆方面是有效的。还没有对由梅加工的乌梅提取物之海马损伤恢复活性进行研究。
因此，本发明人研究了乌梅提取物的作用，并因此确定了乌梅提取物在血管性痴呆动物模型中在改善空间识别能力和使海马损伤正常化方面是有效的，并且通过进一步确证乌梅提取物可有效用作用于预防或治疗痴呆之组合物的活性成分，从而完成本发明。
发明详述
技术目的
本发明的一个目的是提供用于预防或治疗痴呆的包含乌梅提取物作为活性成分的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供用于预防或缓解痴呆的包含乌梅提取物作为活性成分的功能性保健食品。
技术解决方案
为了实现以上目的，本发明提供了用于预防或治疗痴呆的包含乌梅提取物作为活性成分的药物组合物。
本发明还提供了用于预防或缓解痴呆的包含乌梅提取物作为活性成分的功能性保健食品组合物。
本发明还提供了用于治疗痴呆的方法，其包括将药用有效剂量的乌梅提取物施用于患痴呆之对象的步骤。
本发明还提供了用于预防痴呆的方法，其包括将药用有效剂量的乌梅提取物施用于对象的步骤。
本发明还提供了乌梅提取物在制备用于预防或治疗痴呆的医用药物中的用途。
此外，本发明提供了乌梅提取物在制备用于预防或缓解痴呆的功能性保健食品中的用途。
下文中，详细描述本发明。
本发明提供了用于预防或治疗痴呆的包含乌梅提取物作为活性成分的药物组合物。
本发明的乌梅提取物优选通过以下步骤制备：
1)通过使用水、醇或其混合物对乌梅进行提取；以及
2)通过在减压下浓缩步骤1)的提取物并且将其干燥得到干燥粉末，但不总限于此。
在上述方法中，步骤1)的乌梅是梅的未成熟果实，将其放入锅中并盖上盖子，然后用泥密封并加热直至果实变为黑色。所述果实可得自于耕种或购买自市场。
在上述方法中，步骤1)的所述水是蒸馏水。当使用醇时，优选C1～C4低级醇。此时，本文中低级醇是乙醇或甲醇。有机材料在100％醇中被很好地洗脱，苷类在醇的水溶液中被较好地洗脱。所以，可使用醇或醇的水溶液。优选添加体积为乌梅体积的2至10倍的用于提取的溶剂，更优选添加体积为乌梅体积的3至4倍的用于提取的溶剂，但不总限于此。所述提取方法是本领域公认的常规方法之一，其实例为热水提取、提取香精法(enfleurage)、回流提取、过滤和超声提取。本文中，优选超声提取或热水提取，并且更优选超声/热组合提取，但不总限于此。用于提取的溶剂温度优选为20℃～100℃，更优选95℃，但不总限于此。提取时间优选为1～24小时，更优选2小时，但不总限于此。提取优选重复1～5次，更优选重复3次，但不总限于此。
在上述方法中，步骤2)的减压下浓缩和干燥可根据本领域使用的常规方法进行。
所述痴呆优选是血管性痴呆或阿尔茨海默病，更优选是血管性痴呆，但不总限于此。
在本发明的一个优选实施方案中，将干燥的乌梅(2kg)放在超声/热组合提取器(OM30-EP，SONIMEDI)中，向其中添加8L蒸馏水，然后在95℃提取120分钟。将提取的溶液在Exdryer(SONIMEDI)中干燥以得到乌梅提取物(产率：16.225％)。
在本发明的一个优选实施方案中，用于构建血管性痴呆动物模型的测试动物是Wister大鼠。通过双侧颈总动脉闭塞(bilateralcommoncarotidarteryocclusion，2V0，下文中称为“BCCAo”)诱导慢性脑灌注不足(chroniccerebralhypoperfusion)(Wakita等，1994)。为了将本发明的乌梅提取物经口施用于以上构建的受试动物，提取物被制备为不同浓度[低浓度(100mg/kg)、中等浓度(200mg/kg)和高浓度(400mg/kg)]。将动物总共分成6组，包括用钓藤散(Chotosan)(300mg/kg)处理的对照组、载剂处理组和实验组。
在本发明的一个优选实施方案中，用血管性痴呆动物模型进行行为分析以研究本发明乌梅提取物的作用。特别地，向血管性痴呆动物模型施用本发明的乌梅提取物三周并进行训练试验(trainingtrial，在水迷宫中找到标记平台的能力)。由在水迷宫中进行的空间记忆测试的结果确证，与BCCAo组相比，在乌梅提取物处理组中观察到海马依赖性学习和记忆缺陷(图1)。与BCCAo组动物相比，载剂处理组动物在水迷宫中很好地执行空间记忆任务。在用实施例1的200mg/kg乌梅提取物处理的组中，证实动物与对照组的空间记忆学习能力一样好。由统计学评价结果确定，组间具有差异(F(5，53)＝8.26，p＝0.000)，并且随着训练试验的重复，发现隐藏平台的速度提高(F(3，159)＝98.48，p＝0.000)。为了分析组间差异，进行了事后比较(posthoc)。结果是，与BCCAo组相比，用200mg/kg乌梅提取物处理的动物组表现出极好的空间记忆学习能力(p＝0.027)。因此，确定本发明的乌梅提取物能够有效地使空间记忆能力正常化，并且有效用于预防或治疗痴呆。由两组探索试验(probetrial)结果确定，与载剂处理组相比，BCCAo组很难记忆平台的位置(F(5，53)＝7.05，p＝0.000)(图2)。在训练后进行探索试验4天和8天。结果是，在是平台5倍大的区域中，BCCAo组和用200mg/kg乌梅提取物处理的组的动物比载剂处理组动物游得显著更少(p＝0.014，第一次探索试验)。该结果表明本发明的乌梅提取物提高了动物的记忆能力。
在本发明的一个优选实施方案中，进行了体内神经生物学测试。图4a举例说明了Western印迹结果，图4b是举例说明通过施用本发明乌梅提取物而呈现海马损伤正常化(使ERK磷酸化正常化并增加ChAT)之结果的图。图4c举例说明了Western印迹结果，图4d是举例说明通过施用本发明乌梅提取物而呈现海马损伤正常化(使NF-κB正常化)之结果的图。与载剂处理组相比，BCCAo组动物表现出相似的ERK水平，但是有更高的ERK磷酸化。乌梅提取物的处理显著降低了ERK磷酸化水平(p＜0.05)。与载剂处理组相比，BCCAo组动物中海马ChAT(胆碱乙酰转移酶(cholineacetyltransferase)，用于产生乙酰胆碱的酶)减少，并且通过施用乌梅提取物使降低的ChAT水平正常化。也就是说，通过乌梅提取物处理使NF-κB水平正常化。
在本发明的一个优选实施方案中，还进行了体内组织学测试。
单克隆抗体Iba-1(离子钙结合衔接分子(ionizedcalcium-bindingadaptormolecule))用于寻找海马体中的小胶质细胞。Iba-1在小胶质细胞和巨噬细胞(microphase)中表达。图5举例说明了通过施用乌梅提取物海马体中小胶质细胞数目的变化。图5a举例说明了免疫组织学染色的结果，图5b是举例说明所述免疫组织学染色的结果的图。与BCCAo组相比，载剂处理组表现出显著高数量的小胶质细胞。通过浓度为200mg/kg的本发明乌梅提取物的处理，小胶质细胞的表达水平显著降低(p＜0.05)。
在本发明的一个优选实施方案中，在整个实验时期内观察了测试动物的重量变化以研究本发明乌梅提取物的毒性。结果是，BCCAo组动物的体重不如载剂处理组的体重增长的多，并且总体上很难观察到乌梅提取物处理引起的重量变化(图6)。因此，确定本发明提取物没有毒性，使得它可有效用于预防或治疗痴呆。
本发明的乌梅提取物可有效地使海马损伤正常化并且没有毒性，使得它可有效用于预防或治疗痴呆。
可将本发明的用于预防或治疗痴呆的组合物制剂为用于经口施用，例如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂和气溶胶；以及用于肠胃外施用，例如外用、栓剂和无菌注射剂等。用于经口施用的固体制剂包括散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、软胶囊剂和丸剂。用于经口施用的液体制剂包括混悬剂、溶液剂、乳剂和糖浆剂，并且上述制剂除通常使用的一般稀释剂(如水和液体石蜡)之外可包含多种赋形剂，例如湿润剂、甜味剂、芳香剂和防腐剂。对于用于肠胃外施用的制剂，可通过常规方法制备散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、无菌混悬剂、液剂、非水溶性赋形剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、栓剂、外用如气溶胶和无菌注射剂，并且优选地可制备皮肤外用药物组合物，例如乳膏剂、凝胶剂、贴剂、喷雾剂、软膏剂、膏药剂(plaster)、洗剂、搽剂、糊剂或泥罨剂(cataplasm)，但不总限于此。除活性化合物之外，非水溶性赋形剂和混悬剂可包含丙二醇(propyleneglycol)、聚乙二醇(polyethyleneglycol)、植物油(如橄榄油)、可注射酯(如油酸乙酯(ethylolate))等。除活性化合物之外，栓剂可包含witepsol、聚乙二醇(macrogol)、吐温61、可可脂、月桂酸甘油酯、甘油明胶等。
本发明的用于预防或治疗痴呆的组合物还可包含通常使用的载体、赋形剂、崩解剂、甜味剂、润滑剂、调味剂和稀释剂。载体、赋形剂和稀释剂的实例为乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸酯/盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。崩解剂的实例为羧甲基淀粉钠、交聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、壳聚糖、瓜尔胶、低取代羟丙基纤维素、硅酸镁铝、波拉克林钾(polacrilinpotassium)等。
本发明的用于预防或治疗痴呆的组合物可另外地包含可药用添加剂，其实例为淀粉、糊化淀粉、微晶纤维素、乳糖、聚维酮、胶质二氧化硅、磷酸氢钙、乳糖、甘露醇、太妃糖(taffy)、阿拉伯胶、预糊化淀粉、玉米淀粉、纤维素粉、羟丙基纤维素、欧巴代(Opadry)、羧甲基淀粉钠、巴西棕榈蜡()、合成硅酸铝、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸钙、白糖、右旋糖、山梨糖醇、滑石等。本文的可药用添加剂优选以0.1～90的重量份添加至药物组合物。
除上述成分之外，本发明的用于预防或治疗痴呆的组合物可包含一种或更多种与乌梅提取物功能相同或相似的活性成分。本发明的组合物可包含组合物总重量的按重量计0.0001～10％的乌梅提取物，优选按重量计0.001～1％的乌梅提取物。
本发明的用于预防或治疗痴呆的组合物可通过经口或肠胃外进行施用，并且所述肠胃外使用包括外用于皮肤、腹腔内注射、直肠内注射、皮下注射、静脉内注射、肌内注射或胸腔内注射(intrathoracicinjection)。
本发明还提供了包含乌梅提取物作为活性成分的用于预防或缓解痴呆的功能性保健食品组合物。
可通过如制备与用作活性成分的用于预防或治疗痴呆之组合物的乌梅提取物所述的相同方式来制备本文中的乌梅提取物。
所述痴呆优选是血管性痴呆或阿尔茨海默病，并且更优选血管性痴呆，但不总限于此。
本发明的乌梅提取物可用作食品添加剂。在该情况下，本发明的乌梅提取物可原样添加或者根据常规方法与其他食品组分混合添加。活性成分的混合比例可根据使用目的(预防或缓解)调节。一般来说，为了生产保健食品或饮料，优选添加按重量计0.2～20％的本发明乌梅提取物，更优选添加按重量计0.24～10％的本发明乌梅提取物。但是，如果为了健康和卫生或调节健康状况需要长期施用，含量可低于上述含量，但是因为已证明本发明的乌梅提取物非常安全，所以也可接受更高含量。
本发明的功能性保健食品还可包含多种调味剂或天然碳水化合物等。上述天然碳水化合物可以是以下之一：单糖，如葡萄糖和果糖；二糖，例如麦芽糖和蔗糖；多糖，例如糊精和环糊精；和葡萄糖醇，例如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇。此外，可包含以下作为甜味剂：天然甜味剂，例如奇异果甜蛋白(thaumatin)和甜叶菊提取物( steviaextract)；和合成甜味剂，例如糖精和阿斯巴甜(aspartame)。所述天然碳水化合物的含量优选为100重量份本发明功能性保健食品的0.01～0.04重量份，更优选0.02～0.03重量份。
本文中的功能性保健食品不被限制。例如，可将本发明的乌梅提取物添加到饮品、肉类、香肠、面包、饼干(biscuit)、糍粑(tteok)(年糕)、巧克力、糖果、零食(snack)、曲奇(cookie)、披萨、拉面(ramyuns)、面产品、口香糖、乳制品(包括冰激凌)、汤类、饮料、酒精饮料和维生素复合物等中，并且在广义上可包含可用于生产保健食品的几乎每一种食物。
除了上述成分之外，本发明的功能性保健食品可包含多种营养物、维生素、矿物质、调味剂、着色剂、果胶酸及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶质增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、用于添加至碳酸饮料的碳酸化剂(carbonator)等。本发明的功能性保健食品可还包含天然果汁、水果饮料和/或可添加到蔬菜饮料中的果肉。所有的所述成分可单独或一起添加。那些成分的混合比例实际上没有关系，但是一般来说，每100重量份本发明功能性保健食品可添加0.01～0.1重量份的每一种成分。
本发明还提供了用于治疗痴呆的方法，其包括将药用有效剂量的乌梅提取物施用于患痴呆之对象的步骤。
此外，本发明提供了用于预防痴呆的方法，其包括将药用有效剂量的乌梅提取物施用于对象的步骤。
所述痴呆优选是血管性痴呆或阿尔茨海默病。
本文的对象可以是任何动物，包括人。
所述乌梅提取物可另外地包含一种或更多种具有与所述乌梅提取物相同或相似功能的活性成分。
可通过经口施用或肠胃外施用(包括皮下注射、静脉内注射或肌内注射)进行施用。本发明的乌梅提取物可以以药物制剂的一般形式使用。
单位剂量(dosageunit)可包含，例如1、2、3或4次单独剂量(individualdose)或单独剂量的1/2、1/3或1/4。单独剂量优选包含在一次应用中施用的活性化合物的量，并且其通常对应于日剂量的全部、1/2、1/3或1/4。有效剂量是每天0.0001～10g/kg，并且优选每天0.0001～5g/kg，施用频率优选一天1～6次。
有利作用
如本文之前所解释的，本发明的乌梅提取物在血管性痴呆动物模型中在改善空间识别能力和使由慢性血管性脑损伤引起的海马损伤正常化(使ERK磷酸化正常化、增加ChAT并使NF-κB正常化)方面具有显著作用，使得它可有效用于预防或治疗伴有血管性脑损伤的这种疾病(包括血管性痴呆)。
附图说明
图1是举例说明试验时段(session)中的搜索误差(searcherror)的图，示出本发明乌梅提取物对空间识别能力正常化的作用。
假手术+载剂；载剂处理组
BCCA0+载剂；脑损伤组
BCCA0+钓藤散300；用300mg/kg钓藤散处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅100；用100mg/kg乌梅处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅200；用200mg/kg乌梅处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅400；用400mg/kg乌梅处理的脑损伤组
图2是举例说明探索试验中目标计数器中的时间％的图，示出本发明乌梅提取物对空间识别能力正常化的作用。
假手术+载剂；载剂处理组
BCCA0+载剂；脑损伤组
BCCA0+钓藤散300；用300mg/kg钓藤散处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅100；用100mg/kg乌梅处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅200；用200mg/kg乌梅处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅400；用400mg/kg乌梅处理的脑损伤组
图3是举例说明试验时段中游泳速度(m/秒)的图，表明没有发现脑损伤引起的运动障碍。
假手术+载剂；载剂处理组
BCCA0+载剂；脑损伤组
BCCA0+钓藤散300；用300mg/kg钓藤散处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅100；用100mg/kg乌梅处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅200；用200mg/kg乌梅处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅400；用400mg/kg乌梅处理的脑损伤组
图4a是一组举例说明Western印迹结果的照片，图4b是一组举例说明所述Western印迹结果的图，示出本发明乌梅提取物对海马损伤正常化的作用(使ERK(胞外细胞调节激酶)磷酸化正常化并增加ChAT)。
假手术+载剂；载剂处理组
BCCA0+载剂；脑损伤组
BCCA0+钓藤散300；用300mg/kg钓藤散处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅100；用100mg/kg乌梅处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅200；用200mg/kg乌梅处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅400；用400mg/kg乌梅处理的脑损伤组
图4c是一组举例说明Western印迹结果的照片，图4d是一组举例说明所述Western印迹结果的图，示出本发明乌梅提取物对海马损伤正常化的作用(使NF-κB正常化)。
假手术+载剂；载剂处理组
BCCA0+载剂；脑损伤组
BCCA0+钓藤散300；用300mg/kg钓藤散处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅200；用200mg/kg乌梅处理的脑损伤组
图5a是一组举例说明免疫组织学染色结果的照片，图5b是举例说明所述免疫组织学染色结果的图，示出本发明乌梅提取物对海马损伤正常化的作用(抑制小胶质细胞表达)。
CA1；阿蒙角1(CornusAmmonis1)
CA3；阿蒙角3(CornusAmmonis3)
DG：齿状回(dentategyrus)
假手术+载剂；载剂处理组
BCCA0+载剂；脑损伤组
BCCA0+钓藤散300；用300mg/kg钓藤散处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅200；用200mg/kg乌梅处理的脑损伤组
图6是举例说明本发明乌梅提取物处理期间的重量变化的图。
假手术+载剂；载剂处理组
BCCA0+载剂；脑损伤组
BCCA0+钓藤散300；用300mg/kg钓藤散处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅100；用100mg/kg乌梅处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅200；用200mg/kg乌梅处理的脑损伤组
BCCA0+乌梅400；用400mg/kg乌梅处理的脑损伤组
优选实施方案
以下是本发明实施和制备的详细说明。
下面是实施和制备本发明的实施例(但不限于此)。
实施例1：乌梅提取物的制备
用于本实施例的乌梅购买自Kwangmyungdang(Ulsan，Korea)，并且在用于实验之前通过韩国韩医学研究院草药质量控制组(HerbalQualityControlTeam，KoreaInstituteofOrientalMedicine)检查外部形态。将干燥的乌梅(2kg)放在超声/热组合提取器(OM30-EP，SONIMEDI)中，向其中添加8L蒸馏水。在95℃进行提取120分钟。将提取的溶液加载到Exdryer(SONIMEDI)中，然后在80℃、-95kPa下干燥48小时以得到乌梅提取物(产率：16.225％)。
实施例2：血管性痴呆动物模型的构建和药物的经口施用(体内)
<2-1>血管性痴呆动物模型的构建
为了研究本发明乌梅提取物对抑制血管性痴呆进展的作用，进行以下实验。用于本实施例的测试动物是12周龄的Wister大鼠，重量为350～400g。得到测试动物后，通过目测检查外形。然后使动物适应7天。观察到任何一般症状之后，只选择健康的动物，随机(但根据重量)分组。用于适应期和实验期的环境条件如下；温度：23±3℃，相对湿度：50±10％，空气循环：12～16次/小时，光照/黑暗循环：12/12小时(在7:00开灯并在19:00关灯)，光照强度：150～300Lx。对所有的工具灭菌。自由提供水和固体饲料(PMI营养，USA)24小时。为了构建血管性痴呆动物模型，通过双侧颈总动脉闭塞(2VO，下文中称为“BCCAo”)诱导慢性脑灌注不足(Wakita等，1994)。简言之，用4％异氟烷麻醉动物并在手术期间通过1.5％异氟烷维持麻醉。切开中央颈部以暴露双侧颈总动脉，小心不要对交感神经产生任何损伤。用#3丝线进行两次缝合。
<2-2>向血管性痴呆动物模型经口施用药物
如下地制备实验组：在BCCAo手术之后20日向Wistar大鼠经口施用乌梅提取物。总共制备6组并且每一组由16只大鼠构成。根据初步实验的结果，约40％的大鼠具有视力障碍。因此，在进行行为分析(水迷宫测试)之前一周，通过使用穿梭箱(shuttleBox)将动物分为盲组(Blindgroup)和非盲组(non-Blindgroup)。使盲组的大鼠经口施用提取物42天，而非盲组的大鼠完成记忆测试，然后经口施用提取物42天。
【表1】
表1举例说明认知功能测试。将本发明乌梅提取物的浓度不同地制备为低浓度(100mg/kg)、中等浓度(200mg/kg)和高浓度(400mg/kg)。实验总共设有6组，包括用钓藤散(300mg/kg)处理的对照组、载剂处理组和实验组。
实验3：血管性痴呆动物模型的空间识别测试(体内)
进行以下实验以经由行为测试来研究本发明乌梅提取物对血管性痴呆动物模型的作用。通过水迷宫测试进行行为测试。特别地，在水迷宫的每一侧上建立分隔墙(screenwall)以防止光进入，并且向圆形水箱中装入温度为26±2℃的水(直径：183cm，高度：58cm)直至标记平台以上2cm处。向水中添加颜料以使水不透明。为了给大鼠搜索标记平台以提示，在分隔墙上的特定位置贴上标签。经标记的平台(直径：12cm，高度：33.5cm)设定在水箱的指定区域中。该设计是为了使大鼠游向标记平台而存活。进入水后，测量大鼠游至标记平台的时间、距离和速度，从而成为记忆的标志物。在向大鼠施用实施例1的乌梅提取物3周后，进行训练试验(在进入水后发现并游向标记平台的能力)。在训练开始时测量大鼠的运动，得到游泳时间和距离的测量值。每天比较组间时间和距离。当所述时间和距离快速缩短时，则假定学习效果更大。每天早晨(上午9:00)进行训练试验8天，每天一次，总共8次。在实施例1的乌梅提取物的长期经口处理期间评价空间识别能力。在训练之后评价认知表现(空间识别能力)，每天4次共8天。在训练试验后第4天和第8天进行空间识别能力测试。一周后，进行提示训练(cuedtraining)(每天6次)。
由在水迷宫中进行的空间记忆测试结果确定，与BCCAo组相比，在乌梅提取物处理组中观察到海马依赖性学习和记忆缺陷(图1)。与BCCAo组动物相比，载剂处理组动物在水迷宫中很好地执行了空间记忆任务。在用200mg/kg实施例1的乌梅提取物处理的组中，动物表现出与对照组一样好的空间记忆学习能力。由统计学评价结果确定，组间具有差异(F(5，53)＝8.26，p＝0.000)，并且随着训练试验的重复，发现隐藏平台的速度提高(F(3，159)＝98.48，p＝0.000)。根据表现出的事后比较(posthoc)来分析组间差异，与BCCAo组的动物相比，施用200mg/kg乌梅提取物的动物表现出极好的空间记忆学习能力(p＝0.027)。因此，确定本发明的乌梅提取物能够有效地使空间记忆能力正常化，并且可有效用于预防或治疗痴呆。
由两组探索试验结果确定，与载剂处理组相比，BCCAo组很难记忆平台的位置(F(5，53)＝7.05，p＝0.000)(图2)。在训练后进行探索试验4天和8天。结果是，在平台5倍大的区域中，BCCAo组和用200mg/kg乌梅提取物处理的组的动物比载剂处理组动物游得显著更少(p＝0.014，第一次探索试验)。因此，确定本发明的乌梅提取物提高了动物的记忆能力。
在水迷宫中的测试期间，平均游泳速度在组间没有很大差异(图3)，这意味着在任何组中都没有运动障碍。
【表2】
组 时间(秒)
载剂处理组 10.80
脑损伤组(BCCAo) 16.13
BCCAo+钓藤散300mg/kg 26.15
BCCAo+乌梅100mg/kg 21.66
BCCAo+乌梅200mg/kg 9.84
BCCAo+乌梅400mg/kg 21.50
表2举例说明提示训练的结果。平台为黑色并且浮在水面上，使得大鼠可容易地看见。如果在该测试中大鼠显示出障碍，则它必定有运动障碍或纹状体(striatum)障碍。在6次提示训练测试期间观察到组间的一些差异。用200mg/kg乌梅提取物处理的组显示出与载剂处理组相似的表现。
实施例4：血管性痴呆动物模型的神经生物学指数测试(体内)
在完成实验后快速冷冻海马体，在测试期间将其储存在低温冷箱(-80℃)。将大鼠的快速冷冻的脑组织在冰上融化，向其中添加冷的蛋白质裂解缓冲液(1MTris[pH7.5]，0.5MEDTA，1MKCl，甘油100％，100nM二硫苏醇糖，蛋白酶抑制剂)，使其均质化8分钟。对组织进行超速离心1小时(14,000rpm，4℃，真空)，然后收集测试管上部形成的上清液。通过Bradford方法定量每一种蛋白质，然后用样品缓冲液进行蛋白质稳定化。每一种蛋白质样品都在100V下进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳。在100V、400mA下通过使用转移单元(Transferunit)经1小时将得到的蛋白质带转移到PVDF(聚偏二氟乙烯(polyvinylidenefluoride))膜上。然后，用TBST洗涤膜一次，然后用5％的脱脂乳封闭(1小时，室温)。将膜再用TBST洗涤三次(10分钟/次)，然后在4℃下与稀释于5％脱脂乳中的ERK一抗(p44/42map激酶(mapkinase)抗体(细胞信号传导，#9102))、pERK一抗(磷酸-p44/42MAPK抗体(细胞信号传导，#9101S))、ChAT一抗(Chemicon，批次0512017589)、NF-κBp65一抗(UpstateBiotechnology)、IκBα一抗和β-肌动蛋白一抗(sigma)(1∶1000)反应过夜。第二天，再将膜用TBST洗涤三次(10分钟/次)，然后在室温下与稀释于5％脱脂乳(1∶5000)中的抗兔IgG二抗(Amersham)反应1小时。再将膜用TBST洗涤三次(10分钟/次)，并与ECL溶液反应，然后在膜上显影。
图4举例说明了根据本发明乌梅提取物处理的ERK(胞外信号调节激酶)磷酸化、ChAT(胆碱乙酰转移酶)、IκB(κB的抑制剂)、NF-κB(经活化B细胞的核因子κ-轻链增强剂(nuclearfactorkappa-light-chain-enhancerofactivatedBcell))的变化。图4a举例说明了western印迹的结果。图4a阐明了Western印迹结果，图4b是举例说明通过施用本发明乌梅提取物而呈现海马损伤正常化(使ERK磷酸化正常化并增加ChAT)之结果的图。图4c举例说明了Western印迹结果，图4d是举例说明通过施用本发明乌梅提取物而呈现海马损伤正常化(使NF-κB正常化)之结果的图。与载剂处理组动物相比，BCCAo组动物表现出相似的ERK水平，但有更高的ERK磷酸化。乌梅提取物的处理显著降低了ERK磷酸化水平(p＜0.05)。与载剂处理组相比，BCCAo组动物中海马ChAT(胆碱乙酰转移酶，用于产生乙酰胆碱的酶)减少，并且通过施用乌梅提取物，使降低的ChAT水平正常化。通过乌梅提取物处理也使NF-κB水平正常化。
因此，确定了本发明乌梅提取物可有效用于预防或治疗痴呆，原因是它可有效地使海马损伤正常化。
实施例5：血管性痴呆动物模型的组织学指数测试(体内)
用于组织学指数测试的大鼠用氯胺酮HCl(30mg/kg)和赛拉嗪(2.5mg/kg)的混合物麻醉，然后灌注4％多聚甲醛(paraformaldehyde，PFA，0.01MPBS中)。取出脑并用4％PFA后固定(postfix)2天，然后在包含30％蔗糖的PBS中抗冻保护(cryoprotect)48小时(使组织免于冷冻)。将脑在粉末状干冰中冷冻并且储存在-70℃直至使用。使用切片机(microtome)将灌注的脑组织切成40μm厚的切片，储存在4℃PBS中。为了筛选海马体中的小胶质细胞，使用单克隆抗体Iba-1(离子钙结合衔接分子)。Iba-1在小胶质细胞和巨噬细胞中表达。对于Iba-1免疫应答，通过在3％H2O2/10％MeOHPBS中孵育30分钟以淬灭自由浮动切片抗过氧化物酶。然后，在室温下将组织在包含10％血清的0.3％Triton-X100(PBS-T-S)PBS中孵育1小时。再在4℃在Iba-1抗体存在下将组织在3％PBS-T-S溶液中孵育12小时。然后，将组织分别与马抗小鼠抗体(载体：1∶200)和ExtrAvidin过氧化物酶缀合物(SigmaAldrich；1∶1000)孵育1小时。最后，使组织与用于过氧化物酶的VectorSG底物试剂盒(VectorSGsubstratekit，SigmaAldrich)反应，将其放置在包被有合成树脂的载玻片上，然后干燥一周。通过使用permount试剂，用盖玻片覆盖载玻片上的干燥的组织。通过统计学分析来定量反应的小胶质细胞。结果是，通过使用Iba-1抗体，在每只动物的6个脑部分之中的海马体中都检测到小胶质细胞。
图5举例说明根据施用乌梅提取物的海马体中小胶质细胞数目的变化。图5a举例说明免疫组织学染色的结果，图5b是举例说明所述免疫组织学染色之结果的图。与BCCAo组相比，载剂处理组显著地表现出高数目的小胶质细胞。通过浓度为200mg/kg的本发明乌梅提取物的处理，小胶质细胞的表达水平显著降低(p＜0.05)。
因此，确定本发明的乌梅提取物可有效用于预防或治疗痴呆，原因是它可有效地使海马损伤正常化。
实施例6：乌梅提取物的毒性测试
为了研究本发明乌梅提取物的毒性，在实验的持续期间中观察重量变化。
图6举例说明乌梅提取物处理期间的重量变化。BCCAo组动物的体重不如载剂处理组的体重增加得多，并且总体上很难观察到通过乌梅提取物处理引起的重量变化。因此，确定本发明提取物无毒性，使得它可有效用于预防或治疗痴呆。
下文中描述了用于本发明组合物的制备实施例。
制备实施例1：制备药物制剂
1.制备散剂
乌梅超声/热组合提取物2g
乳糖1g
根据用于制备散剂的常规方法将以上所有组分混合，填充到密封袋中以制备散剂。
2.制备片剂
通过用于制备片剂的常规方法将以上所有组分混合以制备片剂。
3.制备胶囊剂
根据用于制备胶囊剂的常规方法将以上所有组分混合，填充到明胶胶囊中以制备胶囊剂。
4.制备丸剂
根据用于制备丸剂的常规方法将以上所有组分混合以制备丸剂。每粒丸剂包含4g混合物。
5.制备颗粒剂
将以上所有组分混合，向其中添加100mg的30％乙醇。将混合物在60℃干燥并将制备的颗粒剂装入袋中。
制备实施例2：制备食品
1.制备面食(flourfood)
将0.5～5.0重量份的本发明的乌梅超声/热组合提取物添加到面粉中。根据常规方法用面粉混合物制备增进健康的食品( healthenhancingfood)，例如面包、蛋糕、曲奇饼(cookie)、咸饼干(cracker)和面条(noodle)。
2.制备汤(soup)和肉汁(gravy)
将0.1～5.0重量份的本发明的乌梅超声/热组合提取物添加到汤和肉汁中。通过常规方法用该混合物制备增进健康的肉制品( meatproduct)、汤和肉汁。
3.制备碎牛肉(groundbeef)
根据常规方法通过将10重量份的本发明乌梅超声/热组合提取物与碎牛肉混合以制备增进健康的碎牛肉。
4.制备乳制品
将5～10重量份的本发明乌梅超声/热组合提取物添加到乳中。根据常规方法用乳混合物制备增进健康的乳制品，例如奶油(butter)和冰激凌。
5.制备粮食粉
根据常规方法使糙米(brownrice)、大麦(barley)、糯米(glutinousrice)和薏米(薏苡)成胶状，干燥并粉碎以得到60目粉末。
根据常规方法将黑豆、黑芝麻和紫苏蒸熟并干燥，粉碎以得到60目粉末。
将本发明的乌梅超声/热组合提取物在减压下浓缩，喷雾干燥并粉碎以得到60目干燥粉末。
根据以下比例将谷粒、种子的干燥粉末与本发明的乌梅超声/热组合提取物混合来制备粮食粉。
谷粒(糙米：30重量份，薏米：15重量份，大麦：20重量份)，
种子(紫苏：7重量份，黑豆：8重量份，黑芝麻：7重量份)，
本发明的乌梅超声/热组合提取物的干燥粉末(3重量份)，
灵芝(Ganodermalucidum)(0.5重量份)，
地黄(Rehmanniaglutinosa)(0.5重量份)。
制备实施例3：制备饮料
1.制备健康饮料
将本发明的乌梅超声/热组合提取物(5g)与液态果糖(0.5重量％)、寡糖(2重量％)、糖(2重量％)、盐(0.5重量％)和水(75重量％)混合。完全混合后，立即对混合物灭菌并装入小容器(例如玻璃瓶、宝特瓶(petbottle)等)中以制备健康饮料。
2.制备蔬菜汁
根据常规方法将5g本发明的乌梅超声/热组合提取物添加到1,000mL番茄汁或胡萝卜汁中以制备增进健康的蔬菜汁。
3.制备果汁
根据常规方法将1g本发明的乌梅超声/热组合提取物添加到1,000mL苹果汁或葡萄汁中以制备增进健康的果汁。

Claims (4)

1.乌梅(FructusMume)提取物作为唯一的活性成分在制备用于预防或治疗痴呆的药物中的用途，
其中所述乌梅提取物通过以下方法制备：
使用水、乙醇、甲醇或其混合物作为溶剂提取乌梅，即得乌梅提取物。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述痴呆是血管性痴呆或阿尔茨海默病。
3.乌梅提取物作为唯一的活性成分在制备用于预防或缓解痴呆的功能性保健食品中的用途，
其中所述乌梅提取物通过以下方法制备：
使用水、乙醇、甲醇或其混合物作为溶剂提取乌梅，即得乌梅提取物。
4.根据权利要求3所述的用途，其中所述痴呆是血管性痴呆或阿尔茨海默病。
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