CN103313717A - 用于对哮喘进行预防或治疗的、包含styraxlignolide A或其苷元作为活性成分的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于对哮喘进行预防或治疗的药物组合物，所述组合物包含styraxlignolide A或其苷元作为活性成分。更具体而言，所述化合物styraxlignolide A从野茉莉（Styrax japonica）的茎和树皮中分离得到，并且，styraxlignolide A或作为styraxlignolide A苷元的、具有改进的安全性的homoegonol在哮喘诱导小鼠模型中具有如下作用：减缓体重变轻和气道过敏，抑制气道中活性氧的生成，抑制血清和支气管肺泡灌洗液中IgE、TGF-β1和IL-17的生成，抑制支气管中的炎症细胞浸润，以及抑制粘液栓和上皮下纤维化的形成。因此，可将上述styraxlignolide或homoegonol有效地用作对支气管哮喘进行预防或治疗的药物组合物的活性成分，在所述支气管哮喘中发展出气道重塑。
Description
技术领域
本发明涉及对哮喘进行预防或治疗的组合物，所述组合物含有styraxlignolide A或其苷元作为活性成分。
背景技术
变应性疾病包括过敏反应、变应性鼻炎、哮喘、特应性皮炎和荨麻疹，其发病率在全球范围内不断增高(Wuthrich B.，Int.Arch.Allergy Appl.Immunol.，90，第3-10页，1989)。
在这些变应性疾病中，哮喘是一种慢性炎症性呼吸系统疾病，在韩国估计约有300万人患有该疾病，其特征在于咳嗽、喘息(呼吸期间的高音调口哨声)、呼吸急促、胸部紧迫感这些症状，并且由于大气污染加剧和饮食生活两方化导致近来患者数量激增。在较发达国家如美国、英国，哮喘是最常见的疾病，据估计患者占总人口的20-30％。在韩国，估计有16％的小学生、约5％的成年人、总计400万以上的人为患者，哮喘是一种在从幼儿或儿童到老人的所有年龄组中均可观察到的常见疾病，并且占总人口10％的人患有该疾病。至于病因，将造成家族变态反应的特应性体质视为基本因素，据报道，气道高反应性、气道中嗜酸性粒细胞炎症和Th2型免疫应答增强是基本因素。由于哮喘，发生呼吸困难、严重咳嗽和喘息(呼吸期间的高音调口哨声)，根据WHO在2000年发布的专项报告，全球范围内有15,000万患者患有哮喘，并且每年有180,000人死于支气管哮喘。此外，WHO的专项报告指出，该疾病的患病率和严重程度呈不断增高的趋势，并且由于哮喘花费的医疗成本和社会成本超过肺结核和AIDS的总和。
以韩国为例，20世纪80年代初儿童哮喘的患病率仅为3-4％，而现在增高了2倍以上。据1998年发布的“ISAAC(儿童期哮喘和变态反应国际研究)”，在6-7岁和13-14岁的韩国儿童中，儿童哮喘的患病率分别为13.3％和7.7％。将上述儿童作为整体，10％的儿童患有哮喘，并且5％、 即患有哮喘的儿童中的50％将会终生患有哮喘。该疾病的患病率以及其严重程度均加剧了问题的严重性。
一般认为哮喘是由炎症细胞的迁移和浸润入气道或至气道周围引起的慢性炎症性疾病，由TH2免疫细胞产生的白细胞介素-4、白细胞介素-5和白细胞介素-13使得所述炎症细胞增殖、分化和活化(Elias J A等，J.Clin.Invest.，111，第291-297页，2003)。此时，活化的炎症细胞(如嗜酸性粒细胞、肥大细胞和肺泡巨噬细胞)分泌出在支气管收缩中起关键作用的多种炎症介质(白三烯、前列腺素等)(Maggi E.，Immunotechnology，3，第233-244页，1998；Pawankar R.，Curr.Opin.Allergy Clin.Immunol.，1，第3-6页，2001；Barnes P J等，Pharmacol Rev.，50，第515-596页，1998)。
炎症和变应性反应以及由此类炎症和变应性反应引起的哮喘的主要原因为：免疫球蛋白E和参与炎症细胞活化的细胞因子(如IL-4、IL-5和IL-13)的产生；以及通过细胞因子和免疫球蛋白E介导的由炎症细胞(如嗜酸性粒细胞)分泌的半胱氨酰白三烯的生物合成。因此，正在积极进行研究以开发出抑制上述物质产生的药物。
目前，可商购得到多种治疗剂，但是很多治疗剂具有副作用并且需要慎用。吸入性皮质类固醇制剂仍然是最重要的治疗剂，并表现出出色的作用；但是已知当长期使用该药物时，会随着剂量和使用次数导致肾上腺抑制、骨密度下降、发育停滞、眼部并发症和皮肤并发症等。另外据报道，皮质类固醇可在相当程度上增强胶原的合成(Warshmana GS等，Am J Physiol，274，499-507，1998)。因此，尽管用皮质类固醇对患有慢性持续性哮喘的患者治疗数年，但几乎没有哮喘患者的高反应性得以正常化。已知β-2激动剂的长期给药不会抑制气道重塑(Jeffery PK等，Am Rev Respir Dis，145：890-0，1992)，并已告诫用于预防哮喘发作的长效β-2激动剂如沙美特罗和福美特罗(formeterol)反而可能导致哮喘患者死亡。已报道了多种副作用，但是基于“缓解哮喘症状的作用大于副作用的风险”的结论一直在不断地开具处方。当测量对副作用敏感的儿童哮喘患者的生长商数(growth quotient)时，口服白三烯拮抗剂(孟鲁司特)的儿童哮喘患者的生长商数显示出比使用吸入性皮质类固醇的儿童 哮喘患者的生长商数每年要高出多达1cm(Garcia Garcia ML等，Pediatrics，116(2)：360-9，2005)。如果在生长期时不对哮喘加以控制，那么全身以及肺的生长可被抑制，因此，对于生长来说必须通过持续的治疗来维持正常的肺功能，这表明没有什么比使用安全的药物对呼吸系统炎症进行持续的治疗和护理更为重要。因此，在选择治疗剂时，应仔细考虑副作用以及缓解哮喘的作用。已知白三烯拮抗剂具有低频率的副作用，并且新近用于对哮喘进行预防和持续治疗。然而，白三烯拮抗剂缓解哮喘的作用弱于其它药物，并且白三烯拮抗剂仅在三分之一的患者中表现出了显著的作用。因此，需要开发无毒、安全、并能防止产生耐药性的新型哮喘治疗剂。
野茉莉(Styrax japonica)是原产于韩国、中国和日本的杜鹃花目(Ericales)安息香科(Styracaceae family)中的一种高大的落叶乔木。野茉莉生长至约10至15米高，并且非常耐寒和耐污染。树皮呈黑褐色，叶互生，卵形或长椭圆形，叶端尖。果实为核果，9月份成熟，椭圆形，当成熟时外皮不规则开裂。至于野茉莉的组分，果皮中含有约10％的齐墩果皮皂角苷，种子中含有多种甘油酯、脂肪油和齐墩果醇(egonol)，花中含有皂角苷。野茉莉被称为Maemadeung、Jedongwa，入药用。在东方医学中，野茉莉被用于祛除肠道蠕虫、杀虫、刺激性祛痰、喉头炎、防腐等，并已知野茉莉具有氰化、顺气和除湿的功效和用于治疗后痛、牙痛、齿痛、风湿性关节炎、四肢痛等。
因此，鉴于在活体中的副作用和安全性，本发明人专注于草药，最重要的是，本发明人进行了研究以开发出能用于长期治疗、并对气道重塑具有抑制作用的哮喘治疗剂；经鉴别，与目前广泛使用的哮喘药物地塞米松或孟鲁司特相比，从野茉莉中分离出的styraxlignolide A或其苷元homoegonol对哮喘诱导模型中的气道高反应性、炎症细胞支气管内浸润和气道重塑的进展(支气管上皮细胞增厚、粘膜分泌细胞增生、纤维化进展)有良好的抑制作用，并证明了可将styraxlignolide A或homoegonol用作复合物的活性成分用于对哮喘进行预防或治疗，从而完成了本发明。
发明内容
本发明的一个目的是提供用于对哮喘进行预防或治疗的药物组合 物，所述组合物含有styraxlignolide A、styraxlignolide A的苷元或二者药学上可接受的盐作为活性成分。
为了实现上述目的，本发明提供了用于对哮喘进行预防和治疗的药物组合物，所述组合物含有下述化学式1所示的化合物styraxlignolide A、下述化学式2所示的该化合物的苷元、或二者药学上可接受的盐作为活性成分：
化学式1
化学式2
本发明还提供了用于对哮喘进行预防和缓解的健康食品组合物，所述健康食品组合物含有上述化学式1所示的化合物styraxlignolide A、上述化学式2所示的该化合物的苷元、或二者药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明公开了化合物Styraxlignolide A或其苷元homoegonol对哮喘的新作用，所述新作用从未被现有技术公开。由于发现与目前广泛使用的哮喘药物地塞米松或孟鲁司特相比，本发明的styraxlignolide A或homoegonol对哮喘诱导模型中的气道高反应性、炎症细胞支气管内浸润和气道重塑进展(支气管上皮细胞增厚、粘膜分泌细胞增生、纤维化进展)具有出色的抑制作用，并且本发明的styraxlignolide A或homoegonol具有低毒性，因此，可将本发明的styraxlignolide A或homoegonol有效地用于对支气管哮喘进行预防或治疗，如用于显示出类固醇耐受、显示出气道重塑发展、或需要长期使用哮喘治疗剂的情况。
附图说明
图1为示出针对正常对照组(NC)、哮喘诱导组(OVA)、给予地塞米松的哮喘诱导组(DEXA)、给予孟鲁司特的哮喘诱导组(Monte)和给予styraxlignolide A的哮喘诱导组(styraxlignolide A)所测量的体重的图表(下文中，#：与正常对照组(NC)相比，在统计学上显著(P＜0.05)；*：与哮喘诱导组(OVA)相比，在统计学上显著，(P＜0.05))。
图2为示出作为Penh(增强暂停)值的各实验组气道高反应性的图表。
图3为示出各实验组的支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞数的图表。
图4为示出各实验组的血清或支气管肺泡灌洗液中的卵白蛋白特异性IgE浓度的图表。
图5为示出各实验组的支气管肺泡灌洗液中的活性氧生成量的图表。
图6为示出各实验组所测得的肝毒性的图表(下文中，**：与地塞米松给药组(DEXA)相比，在统计学上显著(P＜0.05))。
图7为示出各实验组的炎症指数和气道粘膜中的炎症细胞浸润的图。
图8为示出各实验组的杯状细胞的比例的图。
图9为示出各实验组的上皮下纤维化区域的图。
图10为示出针对正常对照组(SAL+SAL)、哮喘诱导组(OVA+SAL)、给予地塞米松的哮喘诱导组(OVA+Dex)、给予孟鲁司特的哮喘诱导组(OVA+M)、以及给予7.5mg homoegonol的哮喘诱导组(OVA+hE7.5)、给予15mg homoegonol的哮喘诱导组(OVA+hE15)、和给予30mg homoegonol的哮喘诱导组(OVA+hE30)所测量的体重的图表。
图11为示出作为Penh(增强暂停)值(气道阻力程度)的各实验组气道高反应性的图表。
图12为示出各实验组的血清卵白蛋白特异性IgE浓度的图表。
图13为示出各实验组的支气管肺泡灌洗液中的卵白蛋白特异性IgE浓度的图表。
图14为示出各实验组的支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞数的图表。
图15为示出各实验组的支气管肺泡灌洗液中的TGF-β1浓度的图表。
图16为示出各实验组的支气管肺泡灌洗液中的IL-17浓度的图表。
图17为示出各实验组的炎症指数和气道粘膜中的炎症细胞浸润的图。
图18为示出各实验组的杯状细胞的比例的图。
图19为示出各实验组的上皮下纤维化区域的图。
图20为示出homoegonol的制备方法的图。
具体实施方式
接下来将对本发明所使用的术语进行描述。
本文所使用的术语“提取物”具有本领域常用的“粗提取物”的含义，然而，从广义上来说，该术语还包含下述馏分。
本文所使用的术语“馏分”是指使用与提取所用溶剂不同的溶剂，通过对本发明的感兴趣的活性物质进行分馏得到的活性馏分。
本文所使用的术语“预防”是指通过给予本发明组合物来抑制哮喘或延迟哮喘进程的所有行为。
本文所使用的术语“治疗”和“缓解”是指通过给予本发明组合物使哮喘症状好转或者更有利地改变哮喘症状的所有行为。
本文所使用的术语“给药”是指以任意合适的方式将本发明的组合物给予个体。
本文所使用的术语“个体”是指通过给予本发明的组合物使得哮喘症状好转的所有患病动物，例如人、猴子、狗、山羊、猪、大鼠等。
在下文中，将对本发明进行详细描述。
本发明提供了用于对哮喘进行预防和治疗的药物组合物，所述药物组合物含有化合物styraxlignolide A、该化合物的苷元、或二者药学上可接受的盐作为活性成分。
化合物styraxlignolide A可通过下述化学式1表示，但并不限于此：
[化学式1]
化合物styraxlignolide A的苷元可通过下述化学式2表示，但并不限于此：
[化学式2]
化合物styraxlignolide A可从野茉莉中分离得到，也可使用化学合成的化合物styraxlignolide A，但不限于此。
可将野茉莉以完整的植物使用，更优选使用茎和树皮，但本发明并不限于此。
哮喘可为、但并不限于在其中发展出气道重塑的哮喘。
本发明不仅囊括了由化学式1表示的化合物、由化学式2表示的化合物、或这些化合物的药学上可接受的盐，而且还囊括了可由上述化合物制备的所有可能的溶剂化物和水合物。
可将本发明的化合物以药学上可接受的盐的形式使用。可用的盐是由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐。酸加成盐通过下述酸得到：无机酸，如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸或亚磷酸；以及无毒的有机酸，如脂肪族单羧酸根和脂肪族二羧酸根、苯基取代的烷酸根、羟基烷酸根和烷二酸根(alkanedioates)、芳香酸、脂肪族磺酸和芳香族磺酸。此类药学上无毒的盐包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸 二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己烷-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐或扁桃酸盐。
可使用传统方法制备本发明的酸加成盐。例如，可通过将化合物溶于过量酸的水溶液，并使用可与水互溶的有机溶剂使该化合物的盐沉淀来制备本发明的酸加成盐，所述可与水互溶的有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈。
这些酸加成盐可通过如下步骤制备：将相同量的由化学式1或化学式2表示的化合物和酸或醇在水中加热，然后将这一混合物蒸干、或抽吸并过滤沉淀物。
此外，可通过使用碱制备药学上可接受的金属盐。碱金属盐或碱土金属盐通过例如如下步骤得到：将化合物溶于过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不可溶的化合物的盐，并将滤液蒸干。对于金属盐，制备成钠盐、钾盐或钙盐均适用于制药。另外，通过使碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐(如硝酸银)反应得到相应的银盐。
由化学式1所示的化合物styraxlignolide A可通过包括如下步骤的方法加以制备，但本发明并不限于此：
(1)用水、C1-C2的低级醇、或它们的混合物对野茉莉进行提取；
(2)向步骤(1)的提取物中另外加入己烷和乙酸乙酯，进行系统分馏；以及
(3)将从步骤(2)分离出乙酸乙酯层后得到的剩余水溶液层进行柱层析，从而获得由化学式1表示的化合物。
在下文中，将分步描述本发明的制备方法。
首先，步骤(1)为用水、C1-C2的低级醇、或它们的混合物对野茉莉进行提取。
在本发明的制备方法中，野茉莉可为不受限制的任何野茉莉，包括 栽培、采集、或购买的野茉莉。可使用野茉莉的茎和树皮，但本发明并不限于此。
在本发明的制备方法中，提取溶剂可为水、醇或它们的混合物。优选选自C1-C2的低级醇或它们的混合溶剂的溶剂，并且对于所述的C1-C2的低级醇而言，更优选乙醇或甲醇、且最优选甲醇，但是，本发明并不限于此。
提取溶剂的量可为植物非干重的约1倍至约50倍，但本发明并不限于此。提取方法可为本领域的传统方法，如热水提取、浸渍提取、回流/冷却提取、超声提取等，并且提取可重复1至5次。提取温度可为约10℃至约100℃，并且更优选室温，但本发明并不限于此。提取时间可为、但不限于约1天至约7天、优选3天。
在本发明的制备方法中，可使用本领域的传统提取方法，例如可将如下方法用于制备野茉莉提取物：使用提取设备的方法，如超临界提取、亚临界提取、高温提取、高压提取、或超声提取；或使用吸附性树脂的方法，所述吸附性树脂包括XAD和HP-20；并且优选加热回流提取或室温提取，但本发明并不限于此。提取可以重复1至5次，优选4次，但本发明并不限于此。
在本发明的制备方法中，所得到的提取物的浓缩可使用、但不限于用于减压浓缩的真空旋转蒸发仪。干燥可为、但不限于减压干燥、真空干燥、沸腾干燥、喷雾干燥、室温干燥或冷冻干燥。
接下来，步骤(2)为向步骤(1)所得到的提取物中加入有机溶剂，以获得水馏分。
在本发明的制备方法中，所述有机溶剂可为、但不限于己烷或乙酸乙酯。馏分可为己烷馏分、乙酸乙酯馏分或水馏分中的任一种、最优选水馏分；通过使野茉莉提取物悬浮在水中，然后逐步用己烷和乙酸乙酯对悬浮的野茉莉提取物进行系统分馏而得到所述馏分，但本发明并不限于此。可通过如下步骤由野茉莉提取物得到所述馏分，但本发明并不限于此：将分馏过程重复1至5次、优选3次，并优选在分馏后于减压下进行浓缩。
接下来，步骤(3)为将从步骤(2)分离出乙酸乙酯层后得到的剩余水溶液层进行Diaion HP-20柱层析和反相C-18柱层析，从而获得由化学式1所示的化合物styraxlignolide A。
在本发明的制备方法中，可使用甲醇进行层析，但本发明并不限于此。
本发明组合物的治疗有效量可根据多种因素而发生变化，例如，给药方法、目标部位、患者病情等。因此，当将本发明组合物用于人体时，应将给药量确定为兼顾安全性和有效性的适当的量。还可由通过动物实验确定的有效剂量来估算用于人体的量。在确定有效量时要考虑的事情在如下文献中得以描述，例如Hardman和Limbird编著，Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第10版(2001)，Pergamon出版社；和E.W.Martin编著，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)，Mack出版公司。
本发明的组合物可包含传统上用于生物制剂的载体、稀释剂、赋形剂以及两种或多种上述物质的混合物。药学上可接受的载体可为适合于组合物体内递送的任何载体，而无特别限制。例如，可使用Merck Index(第13版，Merck&Co.Inc.)中所述的化合物、盐水溶液、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇以及上述一种或多种成分的混合物，并且在必要时，可加入其它常规添加剂(如抗氧化剂、缓冲溶液、制菌剂(bacteristats)等)。此外，可另外加入稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘结剂和润滑剂，从而制备注射剂(如水溶液、悬浮液、乳液)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。另外，可根据各疾病或成分，通过本领域中的适当方法或Remington′s Pharmaceutical Science(Mack出版公司，Easton PA，第18版，1990年)中公开的方法来配制组合物。
本发明的组合物可另外包含具有相同或相似功能的一种或多种活性成分。相对于组合物的总重量，本发明的组合物可包含约0.0001wt％至约10wt％、优选约0.001wt％至约1wt％。
根据目的性方法，可经胃肠道外(例如，静脉、皮下、腹膜内或局 部施用)或口服给予本发明的组合物。给药剂量可根据体重、年龄、性别、健康状况、特定患者的饮食、给药期、给药方法、清除率和疾病的严重程度等而变化。本发明组合物的日给药剂量为约0.0001mg/mL至约10mg/mL、优选约0.0001mg/mL至约5mg/mL，并且更优选一天一次或在以分次的方式一天数次给予日剂量的所述组合物。
在本发明中，用100％的甲醇对野茉莉(S.japonica Sieb.Et Zucc)的茎和树皮进行提取，从而制备野茉莉的甲醇提取物。再将所述提取物悬浮于水中，并向其中加入己烷，以分离出己烷层。再向剩余的水层中加入乙酸乙酯，从而分馏乙酸乙酯层。使用柱层析从剩余的水层中洗脱活性馏分，以分离出本发明的styraxlignolide A。然后，制备styraxlignolide A的脱糖苷元homoegonol(参见图20)。
为了检测所分离出的styraxlignolide A或homoegonol对哮喘诱导小鼠体重减轻的抑制作用，本发明人测量了正常对照组、哮喘诱导组、给予哮喘治疗药物的哮喘诱导组(地塞米松或孟鲁司特)、以及styraxlignolide A给予组或homoegonol给予组的体重变化。结果，口服给予styraxlignolide A的哮喘诱导组(21.04±0.34g)和口服给予homoegonol的哮喘诱导组(22.10±0.13g(7.5mg/kg)、21.23±0.43g(15mg/kg)和21.98±0.47g(30mg/kg))和地塞米松(合成类固醇制剂，主要用于治疗哮喘或支气管炎症)给予组(DEXA)和孟鲁司特(传统上用于哮喘治疗剂)给予组(Monte)相似地显示出接近正常对照组的体重恢复作用。因此，发现styraxlignolide A或homoegonol有效地抑制了哮喘引起的体重减轻(参见图1和图10)。
为了检测给予styraxlignolide A或homoegonol后、由哮喘发作引起的气道高反应性，本发明人测量了气道阻力程度——Penh(增强暂停)值。结果，正常对照组的Penh值随乙酰甲胆碱浓度的增高显示出缓慢增大，而哮喘诱导组的Penh值则显示出显著的急剧增大。发现与哮喘诱导组相比，地塞米松给予组和孟鲁司特给予组的Penh值显著下降。与对照药物给予组相比，在styraxlignolide A给予组或homoegonol给予组中，所有浓度的乙酰甲胆碱治疗均显示出Penh值的显著下降(参见图2、表1和图11)。
本发明人分析了给予styraxlignolide A或homoegonol后的支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞数目，结果发现，与哮喘诱导组相比，所有的药物给予组中的嗜酸性粒细胞的数目显著减少；并且在styraxlignolide A给予组或homoegonol给予组中，嗜酸性粒细胞浸润被最强有力地抑制。与哮喘诱导组相比，药物给予组中的总的炎症细胞数也显著减少(参见图3、表4和图14)。另外，测量了血清或支气管肺泡灌洗液中的卵白蛋白特异性IgE水平，与哮喘诱导组相比，homoegonol给予组中的总血清IgE水平显著下降(参见表2和图12)；并且与哮喘诱导组相比，styraxlignolide A给予组或homoegonol给予组的支气管肺泡灌洗液中的卵白蛋白特异性IgE水平显著下降(参照图4、表3和图13)。在homoegonol给予组中，支气管肺泡灌洗液中的TGF-β1和IL-17的生成也被显著抑制(参见表5、图15和图16)。此外，本发明人测量了来自支气管肺泡灌洗液的活性氧的生成量，并发现与哮喘诱导组相比，styraxlignolide A给予组中的活性氧的生成量减少了27.90％，这表明了比起地塞米松给予组或孟鲁司特给予组而言的、非常出色的对活性氧生成的抑制作用(参见图5)。
为了检测styraxlignolide A的肝毒性，本发明人测量了血清中的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)。结果，与哮喘诱导组相比，地塞米松给予组中的血清ALT和AST水平显著地增高；并且与地塞米松给予组相比，发现styraxlignolide A给予组中的水平明显更低(参见图6)。
为了检测styraxlignolide A或homoegonol对哮喘(在所述哮喘中发展出气道重塑)的作用，本发明人进行了H&E染色，测量了组织切片的炎症指数，并检测了黏膜中炎症细胞浸润、杯状细胞和上皮下纤维化。结果发现，在styraxlignolide A给予组或homoegonol给予组中，炎症细胞浸润被最强有力地抑制(参见图7、表6和图17)，并且杯状细胞的比例下降最大，因此发现，styraxlignolide A或homoegonol最强有力地抑制了黏液分泌(参见图8、表7和图18)。此外发现，styraxlignolide A给予组或homoegonol给予组中的上皮下纤维化下降最显著，并且发现，styraxlignolide A或homoegonol强有力地抑制了气道重塑(参见图9、表8和图19)。
因此，styraxlignolide A或homoegonol比起目前广泛用作哮喘治疗剂 的地塞米松显示出更出色的对气道高反应性的抑制作用，抑制了炎症细胞的支气管内浸润，并显著地抑制了气道重塑进程(支气管上皮细胞增厚、黏液分泌细胞增生和纤维化)，而在卵白蛋白引起的哮喘诱导动物模型中显示出了远远低于地塞米松的肝毒性，因此，可有效地将化合物styraxlignolide A、该化合物的苷元homoegonol、或二者药学上可接受的盐用作对哮喘进行预防和治疗的药物组合物的活性成分。
本发明还提供对哮喘进行预防的方法，所述方法包括向个体给予含有药学上有效量的化合物styraxlignolide A、该化合物的苷元、或二者药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
另外，本发明提供了对哮喘进行治疗的方法，所述方法包括向患有哮喘的个体给予含有药学上有效量的化合物styraxlignolide A、该化合物的苷元、或二者药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
药学上有效量可为、但不限于约0.00001mg/kg至约10mg/kg、优选约0.0001mg/kg至约1mg/kg。给药剂量可根据体重、年龄、性别、健康状况、特定患者的饮食、给药期、给药方法、清除率和疾病严重程度等而变化。
个体可为脊椎动物、优选哺乳动物、更优选实验动物(如大鼠、兔、豚鼠、仓鼠、狗和猫)、并且最优选类人猿(如黑猩猩和大猩猩)。
给药方法可为口服给药或胃肠道外给药。对于胃肠道外给药，可选择腹膜内注射、直肠内注射、皮下注射、静脉注射、肌内注射、子宫硬膜外注射、脑血管内注射或胸腔内注射。
哮喘可为、但不限于在其中发展出气道重塑的哮喘。
发现本发明的styraxlignolide A或其苷元homoegonol缓解了体重下降和气道高反应性，抑制了气道中的活性氧生成和炎症细胞的支气管内浸润，并抑制了黏膜中的炎症细胞浸润、杯状细胞的比例和上皮下纤维化，而在哮喘诱导动物模型中显示出比起传统哮喘治疗剂明显更低的肝毒性，因此，可有效地将本发明的styraxlignolide A或其苷元homoegonol用于对哮喘进行预防或治疗。
此外，本发明提供了用于对哮喘进行预防和缓解的健康食品组合物， 所述健康食品组合物包含化合物styraxlignolide A、该化合物的苷元、或二者药学上可接受的盐作为有效成分。
所述化合物styraxlignolide A可由如下化学式1表示，但并不限于此：
[化学式1]
所述化合物styraxlignolide A的苷元可由如下的化学式2表示，但并不限于此：
[化学式2]
所述化合物styraxlignolide A可为、但不限于从野茉莉中分离得到的化合物styraxlignolide A，还可将化学合成得到的化合物用于化合物styraxlignolide A。
可将野茉莉以完整的植物使用，更优选使用茎和树皮，但本发明并不限于此。
哮喘可为、但不限于在其中发展出气道重塑的哮喘。
本发明的化合物Styraxlignolide A或其苷元可被完整地加入、或同其它食品或食品成分一起使用，并且可根据传统方法适当地使用。
本发明的健康食品组合物可包含传统上用于向食品制品中加入的成分，例如蛋白质、碳水化合物、脂肪、营养物和调味品。
对食品的种类并无特别的限制。可加入有化合物styraxlignolide A或其苷元的食品的实例包括肉、香肠、面包、巧克力、糖果、零食、甜品、比萨、方便面、其它面条、口香糖、包括冰淇淋的乳制品、各种汤、饮 料、茶、饮品、酒精饮料和维生素复合物等，并包括所有的传统意义上的健康食品。
本发明的健康饮料组合物可如传统饮料一样包含各种调味剂或天然碳水化合物等作为添加成分。天然碳水化合物可为：单糖，如葡萄糖和果糖；二糖，如麦芽糖和蔗糖；多糖，如糊精和环糊精；以及糖醇，如木糖醇、山梨糖醇和赤藓醇等。可将天然甜味剂(如奇甜蛋白和甜菊提取物)或合成甜味剂(如糖精和阿斯巴甜)用于甜味剂。基于100mL的本发明组合物，天然碳水化合物的比例通常可为约0.01g至0.04g、优选约0.02g-0.03g。
除此之外，本发明的化合物styraxlignolide A或其苷元可包含各种营养补充剂、维生素、电解质、调味剂、着色剂、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、碳酸饮料中所使用的碳化剂等。此外，本发明的化合物styraxlignolide A或其苷元可包含用于制备天然果汁、果汁饮料和蔬菜饮料的果肉。这些成分可单独使用或组合使用。尽管并不关键，但是基于100重量份的本发明组合物，通常以约0.01重量份至约0.1重量份的量来使用这些添加剂。
发现本发明的styraxlignolide A或其苷元homoegonol缓解了体重下降和气道高反应性，抑制了气道中活性氧的生成和炎症细胞的支气管内浸润，并且抑制了黏膜内炎症细胞浸润、杯状细胞的比例和上皮下纤维化，而在哮喘诱导动物模型中显示出了比传统哮喘治疗剂显著更低的肝毒性，因此，可有效地将本发明的styraxlignolide A或其苷元homoegonol用于对哮喘进行预防或缓解的健康食品组合物。
本发明还提供了化合物styraxlignolide A、该化合物的苷元、或二者药学上可接受的盐在对哮喘进行预防和治疗的药物组合物中的用途。
此外，本发明提供了化合物styraxlignolide A、该化合物的苷元、或二者药学上可接受的盐在对哮喘进行预防和缓解的保健食品组合物中的用途。
化合物styraxlignolide A可由如下化学式1表示，但并不限于此：
[化学式1]
化合物styraxlignolide A的苷元可由如下化学式2表示，但并不限于此：
[化学式2]
发现本发明的styraxlignolide A或其苷元homoegonol缓解体重下降和气道高反应性，抑制了气道中活性氧的生成和炎症细胞的支气管内浸润，并且抑制了黏膜内炎症细胞浸润、杯状细胞的比例和上皮下纤维化，而在哮喘诱导动物模型中显示出比传统哮喘治疗剂显著更低的肝毒性，因此，可有效地将本发明的styraxlignolide A或其苷元homoegonol用作对哮喘进行预防或缓解的健康食品组合物的活性成分。
实施例
在下文中，参考以下实施例和制备实施例将对本发明进行更加详细的描述。
然而，提供以下实施例和制备例仅供说明之用，本发明的范围不应以任何方式受限于此。
实施例1Styraxlignolide(Styraxlignoid)A的制备
收集安息香科野茉莉的茎和树皮120kg(济州，韩国)，用5L甲醇(MeOH)提取四次。收集提取物，并用蒸馏水悬浮。然后，向悬浮液中加入己烷，并分离己烷层。向剩余的水层中加入乙酸乙酯(EtOAc)，分离乙酸乙酯层。使所得到的剩余水层流过Diaion HP-20柱，以8L蒸馏 水、50％MeOH和100％MeOH溶解分离。将所得到的MeOH可溶馏分进行反相C-18柱层析，并以50％MeOH、25％MeOH和100％MeOH溶解分离得到styraxlignolide(styraxlignoid)A。
实施例2由Styraxlignolide(Styraxlignoid)A制备Homoegonol
通过使用在先报道方法(请参见Xue Fei Yang和Ling Yi Kong，Chinese Chemical Letters，18，2007，380-382)的合成路线制备Homoegonol，但是添加了一个新的步骤(第3步)。首先，在第1步中合成中间体4，在第2步中使中间体4和中间体8缩合，然后，制备三甲氧基齐墩果醇(trimethoxy egonol)的前体化合物10。最后，在第3步中，将中间体10的羧酸酯还原成醇，以获得所期望的最终化合物11(homoegonol)(图20)。
实施例3支气管哮喘诱导实验动物的制备和化合物的处理
为制备支气管哮喘诱导实验动物，使用平均体重约20g的6周龄Balb/c雌性小鼠。适应一周后，将在基本体检中未观察到异常的个体作为目标。将悬浮有2mg氢氧化铝(A8222，Sigma，圣路易斯，MO)和20μg卵白蛋白(A5503，Sigma，圣路易斯，MO)的200μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)(pH7.4)以两周的间隔注射入腹膜腔中，从而产生致敏作用。在首次腹膜内给予卵白蛋白后的第28日至第30日，使用超声雾化器用1％卵白蛋白进行30分钟的吸入激发。在最后一次给予抗原24小时后，测量气道高反应性。48小时后，给予致死剂量的戊巴比妥(
Hanlim Pharm有限公司)，测量体重并进行支气管切开术，用总量1.2mL的生理盐水进行支气管肺泡灌洗，然后收集样品。用正常对照组(NC)、哮喘诱导组(OVA)、比较组1(DEXA)、比较组2(Monte)和styraxlignolide A实验组进行实验；所述正常对照组(NC)中的小鼠未给药并且未用卵白蛋白进行激发；所述哮喘诱导组中的向小鼠给予卵白蛋白并用卵白蛋白吸入进行激发，诱发了支气管哮喘；在卵白蛋白吸入前1小时，向所述比较组1(DEXA)中的小鼠口服给予地塞米松(3mg/kg，PO：D4902，Sigma，圣路易斯，MO)；在卵白蛋白吸入前1小时，向所述比较组2(Monte)中的小鼠口服给予孟鲁司特(30mg/kg，PO)；在卵白蛋白吸入前1小时，向所述styraxlignolide A实验组中的小鼠口服给予 styraxlignoid A(30mg/kg，PO)。每组使用8只小白鼠。homoegonol实验组如下：在卵白蛋白吸入前1小时，向其中的动物口服给予7.5mg/kg homoegonol的组(hE7.5)；在卵白蛋白吸入前1小时，向其中的动物口服给予15mg/kg homoegonol的组(hEl5)；以及在卵白蛋白吸入前1小时，向其中的动物口服给予30mg/kg homoegonol的组(hE30)；每组使用5只小白鼠。
实验例1Styraxlignolide A对哮喘诱导小鼠体重减轻的抑制作用
为测定styraxlignolide A对哮喘诱导小鼠体重减轻的作用，测量了实施例2中所制备的各小鼠的体重。为了在统计学上分析所有的测量结果，计算了取决于多个变量的平均值和标准误差(平均值±S.E.)，通过使用SPSS10.0进行Mann-Whitney U检验来分析各组之间的比较结果。将p＜0.05视为在统计学上显著。
结果如图1所示，正常对照组的体重为21.22±0.31g；哮喘诱导组(OVA)的体重为19.59±0.27g，明显减轻。然而，比较组1(DEXA)，即地塞米松给予组的体重为20.49±0.29g；比较组2(Monte)，即孟鲁司特给予组为21.04±0.30g；styraxlignolide A给予组的体重为21.04±0.34g。由这一结果发现，styraxlignolide A给予组表现出与传统抗哮喘药物给予组相似的体重恢复效果(图1)。
实验例2Styraxlignolide A对由哮喘发作引起的气道高反应性的抑制作用
通过用单室体积描记法(All medicus，首尔，韩国)测量气道阻力来检测styraxlignolide A对由哮喘发作引起的气道高反应性的作用，并通过测量Penh(增强暂停)值来评估气道阻力程度。在正常的呼吸条件下测量基线值，然后，使用超声雾化器在3分钟内吸入PBS，并在3分钟后测定Penh值。然后，吸入增高剂量的组胺乙酰甲胆碱(浓度为12mg/mL、25mg/mL和50mg/mL；A2251，Sigma，圣路易斯，MO)，并测量Penh值，所述组胺乙酰甲胆碱用于支气管哮喘诊断的一般方法中。以下述公式1示出Penh值，将所得到的Penh值表示为吸入各浓度的乙酰甲胆碱后的Penh升高百分比。将基线Penh(生理盐水激发)表示为100％。
[公式1]
Te：呼气时间(秒)，从吸气到下次吸气的时间
RT：弛豫时间，开始呼气与呼气期间到达余下的30％潮气量(tidal volume)的时刻之间经过的时间
PEF：峰呼气流量
PIF：峰吸气流量
结果如图2所示，正常对照组(NC)显示出Penh值随乙酰甲胆碱浓度的增高而缓慢增长；而哮喘诱导组(OVA)显示出Penh值的显著急剧增长。发现与哮喘诱导组相比，比较组1(DEXA)和比较组2(Monte)的Penh值显著降低。与比较组相比，styraxlignolide A给予组在乙酰甲胆碱的浓度为12.5mg/mL、25mg/mL或50mg/mL时均显示出降低的Penh值(图2)。
实验例3Styraxlignolide A对支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞的抑制作用
收集来自实施例2中的各实验组的个体的支气管肺泡灌洗液，并在收集后立即用台盼蓝(trypan blue)对灌洗液进行染色。使用血细胞球计数器计算除死细胞外的细胞总数。然后，在用Cytospin II制备涂片后，进行Diff-Quick染色(Sysmex，瑞士)，分别对嗜酸性粒细胞和其它炎症细胞进行计数。
结果如图3所示，在正常对照组(NC)中，所测量的嗜酸性粒细胞的数目为0±0；在哮喘诱导组(OVA)中为622.55±74.18；在比较组1(DEXA)中为41.88±9.08；在比较组2(Monte)中为60.67±6.58；在styraxlignolide A给予组中为20.77±2.34。与哮喘诱导组相比，药物给予组中的嗜酸性粒细胞的数目显著下降，尤其是在styraxlignolide A给予组中强有力地抑制了嗜酸性粒细胞浸润。在正常对照组中，包括其它炎症细胞在内的总炎症细胞的数目为10.15±2.05；在哮喘诱导组中为1238.65±101.01；在比较组1中为153.48±19.69；在比较组2中为193.29±19.99；在styraxlignolide A给予组中为147.83±12.61；与哮喘诱导组相比，药物给予组中的总炎症细胞的数目显著降低(图3)。
实验例4Styraxlignolide A对支气管肺泡灌洗液中的卵白蛋白特异性IgE的抑制作用
为测量由给予styraxlignolide A引起的血清和支气管肺泡灌洗液中卵白蛋白特异性IgE的水平，使用了免疫酶技术。将20μg/mL的卵白蛋白溶于0.1M NaHCO3缓冲液(pH8.3)中，并置于96孔平底ELISA板内，在4℃下包被过夜。用含有1％牛血清白蛋白的PBS封闭非特异性结合，并将血清样品以1∶400进行稀释，在室温下反应2小时。然后，将上述板充分洗涤，将抗小鼠IgE单克隆抗体以1∶300进行稀释，并反应2小时。然后，将与过氧化物酶偶联的、HRP缀合的山羊抗大鼠IgG多克隆抗体以1∶4000进行稀释，并在室温下反应1小时，然后进行洗涤。为了显色，使底物3，3′，5，5′-四甲基联苯胺进行反应，并在650nm下测量分光吸光度。
结果如图4所示，与哮喘诱导组(462±79.82ng/mL)相比，styraxlignolide A给予组中的血清卵白蛋白特异性IgE水平降低(382±60.60ng/mL)，但差异不显著。与哮喘诱导组(26.5±2.96ng/mL)相比，styraxlignolide A给予组中的支气管肺泡灌洗液中的卵白蛋白特异性IgE水平显著降低(15.4±2.18ng/mL)(图4)。
实验例5Styraxlignolide A对活性氧生成的抑制作用
为测量由给予styraxlignolide A引起的活性氧生成的量，用PBS对实施例2中的各个个体的部分支气管肺泡灌洗液进行洗涤，向其中加入10μM的2，7-二氯荧光黄二乙酸酯(35845，Sigma，圣路易斯，MO)，并将支气管肺泡灌洗液在室温下于暗房中静置10分钟，通过荧光分光光度计测量活性氧的生成量(Ex＝480nm，Em＝522nm)。
结果如图5所示，与哮喘诱导组相比，styraxlignolide A给予组中的活性氧的生成量降低了27.90％，并且与比较组1和比较组2相比，styraxlignolide A给予组显示出了出色的对活性氧生成的抑制作用(图5)。
实验例6对Styraxlignolide A肝毒性的评价
为检测styraxlignolide A的肝毒性，使用可商购的ELISA试剂盒(BECKMAN Coulter，Inc.，富勒顿，CA，USA)来测量血清中的丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)。
结果如图6所示，与哮喘诱导组(ALT：132±19.25IU/L，AST：235.33±22.40IU/L)相比，比较组1(DEXA)中的血清ALT和AST水平显著增高(ALT：274.67±12.12IU/L，AST：369.33±31.27IU/L)。同时发现，与比较组1相比，比较组2(Monte)(ALT：122.50±14.94IU/L，AST：205.00±27.17IU/L)和styraxlignolide A给予组(ALT.：168.67±15.56IU/L，AST：245.33±12.87IU/L)中的水平显著更低(图6)。
实验例7Styraxlignolide A对气道重塑的抑制作用
<7-1>气道黏膜中炎症细胞浸润的抑制
对从各个个体中移出的肺部进行传统的福尔马林固定、石蜡包埋、制备成厚度为4μm的永久切片、并进行苏木精和伊红(H&E)染色。H&E染色后，由各个个体的每张切片的五个随机区域测量炎症指数以计算平均值。评价如下：对于在支气管周围未观察到炎症细胞的情况，炎症指数为0；对于间断地观察到的炎症细胞的情况，炎症指数为1；对于在大多数支气管周围观察到一到两层或三层薄的炎症细胞层的情况，炎症指数为2；对于在大多数支气管周围观察到两层或三到五层以下的炎症细胞层的情况，炎症指数为3；对于在大多数支气管周围观察到五层以上的厚的炎症细胞层的情况，炎症指数为4。
结果如图7所示，在哮喘诱导组中，包括嗜酸性粒细胞在内的许多炎症细胞在细支气管周围浸润，并且还发现了增生的上皮细胞和增厚的支气管平滑肌。同时，在药物给予组中，炎症细胞的浸润显著减少。当对炎症细胞的浸润进行评价时，哮喘诱导组中的细支气管周围的炎症指数为4.00±0.00；比较组1(DEXA)为1.46±0.26；比较组2(Monte)为2.00±0.23；styraxlignolide A给予组为1.17±0.2；并且与哮喘诱导组相比，所有这些炎症指数均显著降低。特别是发现，在styraxlignolide A给予组中，炎症细胞的浸润被最强有力地抑制(图7)。
<7-2>杯状细胞的抑制
对从各个个体中移出的肺部进行传统的福尔马林固定、石蜡包埋、制备成厚度为4μm的永久切片、并进行过碘酸-希夫(PAS)染色，以测定杯状细胞。通过测量杯状细胞相对支气管上皮细胞的比例来评价杯状 细胞的增殖。
结果如图8所示，在正常对照组中，杯状细胞相对细支气管上皮细胞的比例为0.65±0.91％；在哮喘诱导组中，该比例增高至57.52±6.19％；在比较组1(DEXA)中，该比例显著降低(34.96±6.86％)；比较组2(Monte)为37.05±7.19％；styraxlignolide A给予组为29.52±8.02％；发现在styraxlignolide A给予组中，该比例降低的幅度最大。由此发现，styraxlignolide A强有力地抑制了黏液的分泌(图8)。
<7-3>亚段支气管中纤维化的抑制
为测量亚段支气管中的纤维化程度，对从各个个体中移出的肺部进行传统的福尔马林固定、石蜡包埋、制备成厚度为4μm的永久切片、并进行Masson’s三色染色，以测量上皮下染色的细胞外基质的面积。然后，计算每100μm周长的基底膜的纤维化染色区域的面积。使用计算机化图像分析仪程序进行所有的测量。
结果如图9所示，在正常对照组中，每100μm周长的基底膜的纤维化染色区域的面积为371.25±100.39μm2。在哮喘诱导组中，该面积为2173.88±275.27μm2，与正常对照组相比增大了约7倍。比较组1(DEXA)(639.59±106.96μm2)、比较组2(Monte)(991.75±108.35μm2)、styraxlignolide A给予组(495.69±98.62μm2)的纤维化均显著下降，并且发现styraxlignolide A给予组的降幅最大。由此发现，styraxlignolide A强有力地抑制了气道重塑(图9)。
实验例8Homoegonol对哮喘诱导小鼠体重减轻的抑制作用
为测定homoegonol对哮喘诱导小鼠体重减轻的作用，测量了实施例2中所制备的各小鼠的体重。为了在统计学上分析所有的测量结果，计算了取决于多个变量的平均值和标准误差(平均值±S.E.)，通过使用SPSS10.0进行Mann-Whitney U检验来分析各组之间的比较结果。将p＜0.05视为在统计学上显著。
结果如图10所示，正常对照组的体重为21.96±0.25g；哮喘诱导组的体重为18.52±0.45g，明显减轻。然而，比较组1(DEXA)的体重为19.98±0.39g；比较组2(Monte)的体重为21.08±0.57g；7.5mg/kg homoegonol口服给予组的体重为22.10±0.13g；15mg/kg homoegonol口服给予组的体重为21.23±0.43g；30mg/kg homoegonol口服给予组的体重为21.98±0.47g。由该结果发现，除比较组1(DEXA)外，药物给予组显示出与正常对照组相似的体重恢复(图10)。
实验例9Homoegonol对由哮喘发作引起的气道高反应性的抑制作用
为检测Homoegonol对由哮喘发作引起的气道高反应性的抑制作用，按照实验例2中的方法测量了Penh值。
结果如表1和图11所示，随着乙酰甲胆碱浓度的增高，正常对照组中的Penh值缓慢增大，而哮喘诱导组的Penh值则显著急剧增大。同时，不管乙酰甲胆碱的浓度如何，与哮喘诱导组相比，比较组1(DEXA)、比较组2(Monte)和homoegonol给予组(hE7.5、hE15和hE30)的Penh值均显著降低，并且存在如下趋势：随着homoegonol处理浓度升高，这些组中的Penh值下降更多。此外，当所吸入的乙酰甲胆碱浓度更高(而非更低)时，具有明显的差异。
表1
实验例10对血清和支气管肺泡灌洗液中Homoegonol诱导的IgE水平进行的测量
为测量与哮喘严重程度相关的IgE水平，以检测homoegonol对哮喘 的作用，根据实验例4中的方法，对血清和支气管肺泡灌洗液中的IgE水平进行了测量。
结果如下表2和图12所示，与哮喘诱导组(OVA)(11.85±2.6994μg/mL)相比，本发明homoegonol给予组的血清IgE抗体水平经测量为19.22±4.9287μg/mL(hE7.5)、10.74±3.4612μg/mL(hE15)以及8.14±5.9682μg/mL(hE30)；并且发现，血清中的IgE抗体随homoegonol的浓度而显著减少。同样，如下表3和图13所示，与哮喘诱导组(146.5745±18.7560ng/mL)相比，homoegonol给予组的支气管肺泡灌洗液中IgE抗体水平经测量为65.5957±11.6656ng/mL(hE7.5)、48.4894±4.1926ng/mL(hE15)以及23.8085±3.3515ng/mL(hE30)；并且发现，支气管肺泡灌洗液中的IgE抗体随homoegonol的浓度而显著减少。
表2
表3
实验例11Homoegonol对支气管肺泡灌洗液中的炎症细胞的抑制作用
为检测homoegonol对哮喘的作用，根据实验例3中的方法，对哮喘相关的炎症细胞的数目变化进行了测量。
结果如下表4和图14所示，在正常对照组中，总炎症细胞的数目经测量为6.68±0.7626；在哮喘诱导组中为225.00±23.6323；在比较组1(DEXA)中为20.04±4.7744；在比较组2(Monte)中为67.96±15.0532；以及在homoegonol给予组中分别为42.80±7.2060(hE7.5)、39.72±4.4400(hE15)和33.88±8.1589(hE30)；与哮喘诱导组相比，所有的homoegonol给予组中的炎症细胞均显著减少。特别是，浸润至组织中并参与细胞介导的免疫作用的嗜酸性粒细胞分布于细胞、脾脏和呼吸器官等周围，并包含免疫蛋白，因此，已知嗜酸性粒细胞在哮喘发作中发挥重要作用；在正常对照组中，嗜酸性粒细胞的数目经测量为0.00±0.00；在哮喘诱导组中为108.88±14.09；在比较组1中为1.32±0.49；在比较组2中为19.12±9.17；在homoegonol给予组中分别为12.80±2.50(hE7.5)、6.32±0.86(hE15)和5.48±2.02(hE30)；并且与哮喘诱导组相比，所有的homoegonol给予组中的嗜酸性粒细胞数目均显著下降。
表4
实验例12Homoegonol对支气管肺泡灌洗液中的TGF-β1和IL-17的抑制作用
为检测homoegonol对气道重塑的作用，对支气管肺泡灌洗液中的TGF-β1和IL-17生成进行测量。
结果如以下表5、图15和图16所示，与哮喘诱导组相比，homoegonol给予组显著抑制了支气管肺泡灌洗液中的TGF-β1和IL-17。
表5
实验例12给予Homoegonol后的组织病理学分析
为检测homoegonol对哮喘的作用，取出未进行支气管肺泡灌洗的肺部，并按照实验例7-1中的方法进行组织病理学评价。由于在抗原引发的支气管中观察到炎症细胞(包括嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和巨噬细胞)的浸润，本发明人尝试对炎症细胞浸润进行了检测。
结果，在哮喘诱导组中，包括嗜酸性粒细胞在内的许多炎症细胞浸润在细支气管周围，并且还看到了增生的上皮细胞和增厚的支气管平滑肌。同时，如表6和图17所示，在药物给予组中，炎症细胞浸润显著下降。当对炎症细胞浸润进行评价时，在哮喘诱导组中，细支气管周炎症指数为2.75±0.1083；比较组1(DEXA)为0.78±0.1315；比较组2(Monte)为1.70±0.2470；homoegonol给予组分别为1.67±0.1491(hE7.5)、1.40±0.1549(hE15)和1.00±0.2449(hE30)；与哮喘诱导组相比，所有这些炎症指数均显著下降。此外，在哮喘诱导组中，血管周炎症指数为32.81±0.0976；比较组1(DEXA)为0.44±0.1571；比较组2(Monte)为2.20±0.1897；homoegonol给予组分别为1.89±0.1791(hE7.5)、1.70±0.1449(hE15)和1.30±0.2025(hE30)；与哮喘诱导组相比，所有这些炎症指数均显著下降。
表6
实验例13Homoegonol对杯状细胞的抑制作用
按照实验例7-2中的方法，通过对支气管上皮细胞进行过碘酸-希夫染色来测量杯状细胞的比例，从而评价杯状细胞的增殖。
结果如表7和图18所示，在正常对照组中，杯状细胞相对于细支气管上皮细胞的比例为2.7741±0.7381％；在哮喘诱导组中增高至55.5196±1.3706％；在比较组1(DEXA)中下降至18.7828±5.9397％；在比较组2(Monte)中为34.6476±11.5492％；在homoegonol给予组中为36.5600±11.5613％(hE7.5)、32.4109±10.8037％(hE15)和25.0956±3.4033％(hE30)；并且与哮喘诱导组相比，所有的比例均显著下降。
表7
| 杯状细胞/单位支气管上皮细胞％ | |
| hE7.5 | 36.5600±11.5613 |
| hE15 | 32.4109±10.8037 |
| hE30 | 25.0956±3.4033 |
| 正常对照(NC) | 2.7741±0.7381 |
| 哮喘诱导(OVA) | 55.5196±1.3706 |
| 比较1(DEXA) | 18.7828±5.9397 |
| 比较2(Monte) | 34.6476±11.5492 |
实验例14Homoegonol对亚段支气管纤维化的抑制作用
为按照实验例7-3中的方法测量亚段支气管纤维化程度，进行Masson’s三色染色以测量上皮下染色的细胞外基质的面积。然后，计算每100μm周长的基底膜的纤维化染色区域的面积。
结果如表8和图19所示，在正常对照组中，每100μm周长的基底膜的纤维化染色面积为195.95±19.0464μm2。在哮喘诱导组中，该面积为1907.34±85.3287μm2，与正常对照组相比增加了约10倍。在比较组1(DEXA)中，纤维化经测量为308.77±49.0266μm2；在比较组2(Monte)中为537.98±72.4581μm2；在homoegonol给予组中分别为527.25±71.3953μm2(hE7.5)、425.64±64.6798μm2(hE15)和320.99±46.2236μm2(hE30)；与哮喘诱导组相比，所有药物给予组中的纤维化均显著下降。
表8
| μm2/100μm基底膜 | |
| hE7.5 | 527.25±71.3953 |
| hE15 | 425.64±64.6798 |
| hE30 | 320.99±46.2236 |
| 正常对照(NC) | 195.95±19.0464 |
| 哮喘诱导(OVA) | 1907.34±85.3287 |
| 比较1(DEXA) | 308.77±49.0266 |
| 比较2(Monte) | 537.98±72.4581 |
制备例1药物制剂的制备
<1-1>粉剂制备
2mg本发明的化合物styraxlignolide A
1g乳糖
将上述成分混合并装入密封袋中以制备粉剂。
<1-2>片剂制备
100mg本发明的化合物styraxlignolide A
100mg玉米淀粉
100mg乳糖
2mg硬脂酸镁
将上述成分混合，并按照传统的片剂制备方法进行压片以制备片剂。
<1-3>胶囊制备
100mg本发明的化合物homoegonol
100mg玉米淀粉
100mg乳糖
2mg硬脂酸镁
将上述成分混合，并按照传统的胶囊制备方法填充入明胶胶囊中以制备胶囊。
<1-4>丸剂制备
1mg本发明的化合物homoegonol
1.5g乳糖
1g甘油
0.5g木糖醇
将上述成分混合，以按照传统的丸剂制备方法制备丸剂(每丸4g)。
<1-5>颗粒剂制备
150mg本发明的化合物homoegonol
50mg大豆提取物
200mg葡萄糖
600mg淀粉
将上述成分混合，向其中加入100mg30％的乙醇，将混合物在60℃ 下干燥以形成颗粒剂，然后装入袋子中。
制备例2食品的制备
包含本发明化合物styraxlignolide A的食品的制备如下：
<2-1>小麦面粉食品的制备
向小麦面粉中加入0.5-5.0重量份的本发明化合物styraxlignolide A加入到，并使用该混合物制备面包、蛋糕、曲奇饼干、薄脆饼干和面条。
<2-2>汤和肉汁的制备
向汤和肉汁中加入0.1-5.0重量份的本发明化合物styraxlignolide A，以制备用于健康促进目的的加工肉制品、用于面条的汤和肉汁。
<2-3>绞细牛肉(ground beef)的制备
向绞细牛肉中加入10重量份的本发明化合物styraxlignolide A，以制备用于健康促进目的的绞细牛肉。
<2-4>乳制品的制备
通过向牛奶中加入5-10重量份的本发明化合物styraxlignolide A并使用该混合物来制备各种乳制品(如黄油和冰淇淋)。
<2-5>Sunsik(谷物粉)的制备
通过传统方法使糙米、大麦、糯米和薏仁(薏苡)胶质化，然后干燥。将干燥后的混合物分散并粉碎，得到60目大小的谷物粉。
通过传统方法对黑豆、黑芝麻和紫苏进行蒸煮并干燥。将干燥后的混合物分散并粉碎，得到60目大小的谷物粉。
使用真空浓缩仪将本发明化合物Styraxlignolide A在减压条件下进行真空浓缩，然后将其用热空气干燥机进行喷雾干燥。通过研磨机将干燥后的材料进行粉碎，得到60目大小的谷物粉。
将所制备的谷物、种子和化合物styraxlignolide A按以下比例进行混合：
谷物(30重量份糙米、15重量份薏仁、20重量份大麦)；
种子(7重量份紫苏、8重量份黑豆、7重量份黑芝麻)；
化合物Styraxlignolide A(3重量份)；
灵芝(0.5重量份)；
地黄(0.5重量份)。
制备例3饮料的制备
<3-1>健康饮料的制备
将次要成分如高果糖玉米糖浆(0.5％)、低聚糖(2％)、糖(2％)、盐(0.5％)和水(75％)与5mg本发明的homoegonol均匀混合，随后进行瞬间巴氏灭菌。将混合物放进小的容器(如玻璃瓶或PET瓶)中，得到健康饮料。
<3-2>蔬菜汁的制备
向1000mL番茄汁或胡萝卜汁中加入5mg本发明化合物homoegonol，以制备蔬菜汁。
<3-3>果汁的制备
向1000mL苹果汁或葡萄汁中加入1mg本发明化合物homoegonol，以制备果汁。
Claims (14)
1.一种用于对哮喘进行预防和治疗的药物组合物，所述药物组合物包含化合物styraxlignolide A、该化合物的苷元或二者药学上可接受的盐作为活性成分。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物styraxlignolideA由如下的化学式1表示：
化学式1
3.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述苷元为由如下的化学式2表示的homoegonol：
化学式2
4.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述化合物styraxlignolideA分离自野茉莉。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述哮喘为在其中发展出气道重塑的哮喘。
6.一种用于对哮喘进行预防和缓解的健康食品组合物，所述健康食品组合物包含化合物styraxlignolide A、该化合物的苷元或二者药学上可接受的盐作为活性成分。
7.如权利要求6所述的健康食品组合物，其中，所述化合物styraxlignolide A由如下的化学式1表示：
化学式1
8.如权利要求6所述的健康食品组合物，其中，所述苷元为由如下的化学式2表示的homoegonol：
化学式2
9.如权利要求6所述的健康食品组合物，其中，所述化合物styraxlignolide A分离自野茉莉。
10.如权利要求6所述的健康食品组合物，其中，所述哮喘为在其中发展出气道重塑的哮喘。
11.一种对哮喘进行预防的方法，所述方法包括向个体给予药物组合物，所述药物组合物包含药学上有效量的化合物styraxlignolide A、该化合物的苷元、或二者药学上可接受的盐作为活性成分。
12.一种对哮喘进行治疗的方法，所述方法包括向个体给予药物组合物，所述药物组合物包含药学上有效量的化合物styraxlignolide A、该化合物的苷元、或二者药学上可接受的盐作为活性成分。
13.化合物styraxlignolide A、该化合物的苷元、或二者药学上可接受的盐在对哮喘进行预防和治疗的药物组合物中的用途。
14.化合物styraxlignolide A、该化合物的苷元、或二者药学上可接受的盐在对哮喘进行预防和缓解的健康食品组合物中的用途。
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