KR100525474B1 - 항스트레스 및 뇌기능 개선 효과를 가지는 가미사군자탕 함유 의약품 - Google Patents
항스트레스 및 뇌기능 개선 효과를 가지는 가미사군자탕 함유 의약품 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100525474B1 KR100525474B1 KR10-2003-0069685A KR20030069685A KR100525474B1 KR 100525474 B1 KR100525474 B1 KR 100525474B1 KR 20030069685 A KR20030069685 A KR 20030069685A KR 100525474 B1 KR100525474 B1 KR 100525474B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- tang
- extract
- stress
- weight
- parts
- Prior art date
Links
- 230000003925 brain function Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 230000006872 improvement Effects 0.000 title claims description 11
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 title abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 51
- 230000013016 learning Effects 0.000 claims abstract description 32
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 235000020230 cinnamon extract Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 43
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 22
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 10
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 abstract description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 5
- 241000411851 herbal medicine Species 0.000 abstract description 5
- 206010042209 Stress Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 230000004693 neuron damage Effects 0.000 abstract description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 33
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 27
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 10
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-(3-oxo-1,2-oxazol-5-yl)acetate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 7
- 241000208340 Araliaceae Species 0.000 description 7
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 7
- IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N Ibotenic acid Natural products OC(=O)C(N)C1=CC(=O)NO1 IRJCBFDCFXCWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000005035 Panax pseudoginseng ssp. pseudoginseng Nutrition 0.000 description 7
- 235000003140 Panax quinquefolius Nutrition 0.000 description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 7
- 235000008434 ginseng Nutrition 0.000 description 7
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 7
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 6
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 6
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 6
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 6
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108010058699 Choline O-acetyltransferase Proteins 0.000 description 5
- 102100023460 Choline O-acetyltransferase Human genes 0.000 description 5
- 241000202807 Glycyrrhiza Species 0.000 description 5
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 5
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 5
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 5
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 5
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 3
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 3
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000012347 Morris Water Maze Methods 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- -1 powdered Substances 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 3
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 2
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 210000001943 adrenal medulla Anatomy 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 2
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000001627 cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N iron(3+);trinitrate Chemical compound [Fe+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O VCJMYUPGQJHHFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 210000000627 locus coeruleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000021018 plums Nutrition 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N tacrine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=C(CCCC3)C3=NC2=C1 YLJREFDVOIBQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 2
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 2
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 2
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NTBLZMAMTZXLBP-UHFFFAOYSA-M 2-acetylsulfanylethyl(trimethyl)azanium;iodide Chemical compound [I-].CC(=O)SCC[N+](C)(C)C NTBLZMAMTZXLBP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000000103 Anorexia Nervosa Diseases 0.000 description 1
- 208000022211 Arteriovenous Malformations Diseases 0.000 description 1
- 206010003226 Arteriovenous fistula Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000937413 Axia Species 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000357622 Codonopsis javanica Species 0.000 description 1
- 206010009866 Cold sweat Diseases 0.000 description 1
- 206010069729 Collateral circulation Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220485 Fabaceae Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010016952 Food poisoning Diseases 0.000 description 1
- 208000019331 Foodborne disease Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033892 Paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 241000237988 Patellidae Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241000219780 Pueraria Species 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 229940126675 alternative medicines Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 210000004198 anterior pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000002948 appetite stimulant Substances 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 230000005744 arteriovenous malformation Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 210000004004 carotid artery internal Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000009849 deactivation Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000006353 environmental stress Effects 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000008534 galgeun-tang Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000001497 healthy food Nutrition 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 235000008216 herbs Nutrition 0.000 description 1
- 230000000393 hypersympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004179 hypothalamic–pituitary–adrenal axis Effects 0.000 description 1
- 230000007233 immunological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 235000001705 insufficient nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 150000002505 iron Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000004798 organs belonging to the digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 229940124595 oriental medicine Drugs 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000003014 reinforcing effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019614 sour taste Nutrition 0.000 description 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000004206 stomach function Effects 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960000103 thrombolytic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/25—Araliaceae (Ginseng family), e.g. ivy, aralia, schefflera or tetrapanax
- A61K36/258—Panax (ginseng)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
- A61K36/07—Basidiomycota, e.g. Cryptococcus
- A61K36/076—Poria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
- A61K36/284—Atractylodes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
- A61K36/484—Glycyrrhiza (licorice)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/73—Rosaceae (Rose family), e.g. strawberry, chokeberry, blackberry, pear or firethorn
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/20—Natural extracts
- A23V2250/208—Fungi extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2250/00—Food ingredients
- A23V2250/20—Natural extracts
- A23V2250/21—Plant extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Botany (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
본 발명은 항스트레스 및 뇌기능 개선 효과를 가지는 가미사군자탕 함유 의약품에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 종래 생약제로 구성된 사군자탕에 매실 추출물, 둥글레 추출물, 갈근 추출물 및 계피 추출물을 최적 함량으로 가미하여 가미사군자탕(加味四君子湯)을 제조함으로써, 스트레스 모델, 아세틸콜린성 신경세포 손상에 의한 치매모델, 그리고 뇌졸중(뇌허혈) 동물실험 모델에서 기억력, 학습력 저하를 현저히 줄이고, 이와 관련된 효소의 활성을 조절함으로써 스트레스 증상 개선용, 치매 증상 개선용, 그리고 뇌졸중 증상 개선용 등 뇌기능 개선 효과를 가지는 새로운 구성의 가미사군자탕 함유 의약품에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항스트레스 및 뇌기능 개선 효과를 가지는 가미사군자탕 함유 의약품에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 종래 생약제로 구성된 사군자탕에 매실 추출물, 둥글레 추출물, 갈근 추출물 및 계피 추출물을 최적 함량으로 가미하여 가미사군자탕(加味四君子湯)을 제조함으로써, 스트레스 모델, 아세틸콜린성 신경세포 손상에 의한 치매모델, 그리고 뇌졸중(뇌허혈) 동물실험 모델에서 기억력, 학습력 저하를 현저히 줄이고, 이와 관련된 효소의 활성을 조절함으로써 스트레스 증상 개선용, 치매 증상 개선용, 그리고 뇌졸중 증상 개선용 등 뇌기능 개선 효과를 가지는 새로운 구성의 가미사군자탕 함유 의약품에 관한 것이다.
최근 급격한 사회구조의 변화와 노령인구의 증가로 인하여 스트레스성 질환, 노화 및 노화와 관련된 노인성 뇌질환(치매), 뇌졸중 등의 발생이 심각한 사회문제로 대두되고 있다. 이런 질환은 발병율이 높은데도 불구하고 현재 뚜렷한 치료제 및 예방제가 없어 막대한 사회 경제적 손실을 유발하고 있다.
스트레스는 모든 병의 근원으로 인체의 부조화와 순환장애 등을 유발하여 질병의 원인으로 작용한다. 인체가 스트레스를 받게 되면 자신을 보호하기 위해 시상하부-뇌하수체-부신계(Hypothalamus-Pituitary-Adrenal, HPA axis) 및 부신수질 및 교감신경계의 항진으로 에피네프린(epinephrine) 및 노어에피네프린(norepinephrine)의 분비를 증강시키며 시상하부에서 코티코트로핀 분비인자(corticotropin releasing factor) 분비 증가, 뇌하수체 전엽에서 부신피질자극호르몬(adrenocorticotropic hormone, ACTH) 분비증가, 부신수질에서 코티코스테론(corticosterone), 알도스테론(aldosterone) 등의 분비를 증가시켜 스트레스 반응을 나타낸다. 스트레스 반응에는 혈압상승, 심박동수 증가, 행동변화, 위장관으로부터 골격근으로의 혈액 이동, 비장무게의 감소, 백혈구수 감소로 인한 면역력 감소 등이 있다. 스트레스의 정도가 크고 오랫동안 받게 되거나 우리인체의 스트레스 반응 시스템에 결함이 있으면 병으로 연결된다. 스트레스 반응을 수행하는 시상하부-뇌하수체-부신계(HPA axia) 및 교감신경의 항진은 심각한 만성질환, 우울증, 신경성 식욕감퇴, 망상-강박장애, 공황장애, 당뇨병, 갑상선기능항진, 중심성 비만, 고혈압, 심장병 같은 질병을 초래한다.
소음, 공해, 불안상태나 억울 등 과도한 스트레스는 면역능력에 영향을 미쳐 생체에 저항능력을 억제하여 감염, 자가면역 및 뇌의 퇴행성 질환 등 각종 질병을 일으키는 것으로 알려지면서, 스트레스의 발병기전에 심혈관계, 내분비계와 더불어 면역계의 역할에 연구의 촛점이 모아지고 있다. 면역계에서 중요한 역할을 하는 사이토킨(cytokine)이 스트레스 반응을 조절하여 스트레스성 질환을 유발시키는 것으로 알려져 있다. 즉, 시상하부(hypothalamus)와 해마(hippocampus)를 비롯한 중추신경계 내에서 사이토킨의 방출은 국소 염증반응을 일으켜 인체에 매우 해로운 요소로 작용할 수 있다. 장기간의 스트레스에 노출되면 해마 내 신경세포의 소실이 오며 학습과 기억에 심각한 영향을 미친다. 하지만, 스트레스에 의한 사이토킨의 방출과 학습, 기억소실 및 불안 등의 스트레스 반응과의 관련성에 대한 연구가 진행중이나 아직 그 기전과 역할이 잘 알려져 있진 않고 있다. 유기체가 살아가면서 접하게 되는 환경적인 스트레스를 통제한다는 것이 실제로 불가능하며, 스트레스와 관련된 여러 질환이 급등하는 현실을 감안할 때, 스트레스에 대한 면역계의 반응으로 나타나는 행동증상의 기전을 이해하는 것은 우리가 스트레스에 대처하는데 많은 도움을 줄 것이다. 따라서, 스트레스의 중추성 면역학적 기전을 밝혀 새로운 약물 및 치료방법의 개발에 필요한 이론적인 배경을 제공하는 연구가 절실히 요구되고 있다.
치매는 다양한 원인으로 발병할 수 있으나, 알츠하이머성 치매가 노인성 치매 중 가장 많은 부분을 차지하고 있으며 주요 발병요인은 베타아밀로이드(Ab1-42)의 뇌내 축적과 그로 인한 신경독성이 발병의 매우 중요한 원인으로 알려져 있으며[Selkoe, Annu. Rev. Neurosci., 17, 489-517(1994)], 기타 다른 요인들도 거론되고 있다. 결국, 치매의 근본적인 원인은 노화와 더불어서 발생되는 각종 세포 내 독성에 의한 신경세포의 활성저하 및 사멸에 있다. 그러나, 현재까지 알려진 치매 치료제(tacrine, Cognex; Donepezil, Aricept)들은 신경전달 물질인 아세틸콜린(acetylcholine)의 작용을 증진시키는 것들로서 치매의 증상이 어느 정도 완화될 수는 있지만 여러 가지 부작용(간독성, 구토, 설사 등)이 문제점으로 알려져 있다.
뇌졸중은 암 다음으로 많은 사망 원인으로 보고되고 있으며 단일 질환으로서는 우리 나라에서 가장 중요한 사망원인으로 밝혀져 있고 뇌졸중에 걸려 사망하지 않는다 하더라도 반신 마비, 언어 장애 등의 후유증으로 고생하게 되는 무서운 질병이다. 대부분의 사람들은 뇌졸중의 위험인자인 고혈압, 당뇨병, 흡연 등의 위험성을 잘 모르고 지내다가 한창 일할 나이에 뇌졸중에 희생되는 경우가 많다. 또한 뇌졸중이 발병되어도 이에 대한 과학적인 치료를 외면하고, 그릇된 자가치료 또는 비과학적인 민간요법 등에 의존하여 심한 후유증을 갖게 되는 경우가 많으며 뇌졸중 환자와 그 가족들이 자포자기하여 치료를 안 받거나 재발의 예방을 게을리 하여 돌이킬 수 없는 결과를 초래하기도 한다.
뇌졸중의 기전은 뇌혈관에 혈전(Thrombosis), 전색증(Embolism)과 출혈(Hemorrhage)이며, 고혈압, 심장질환, 당뇨병, 동정맥기형 또는 동맥류 등에 기인한다. 뇌졸중의 80%는 색전증(Thromboembolism)에 의한 경색(Infarction)이며, 이중 59% 전색증(Embolism)이고, 41%는 혈전(Thrombosis)이 원인이 된다. 뇌졸중의 정도와 회복은 손상부위와 손상 뇌반구의 위치, 경색의 크기와 부차적 순환(Collateral circulation)과 연령에 따르게 된다.
뇌졸중의 약물학적 치료방법은 항응고제(헤파린,와파린 등), 항혈소판제(아스피린, 티클로피딘 등), 혈전용해제(스트렙토키나제, 유로키나제, 티-피에이 등) 등이 시행되고 있지만 발병 이후, 단기간내에 처치하여야 하며, 한번 손상받은 신경세포는 다시 재생되지 않기 때문에 약물학적 치료 방법에 많은 어려움이 있다. 최근들어서는 예방의약과 대체의약이 강조되면서 천연물 또는 한약재의 의한 예방이 중요시되고 있다
앞서 말한 급격한 사회변화, 노령화와 관련된 질병(스트레스, 치매, 뇌졸중 등)을 효율적으로 치료하기 위해, 비록 과학적으로 검증이 되지 않았으나, 임상적으로 부작용이 극히 적으며 때로는 기존의 치료방법보다 더 효과적이라고 알려진 천연물 치료제제 및 새로운 치료방법의 개발이 시급한 실정이며, 또한 이들 새로운 치료법의 과학적인 검증, 한의학적 치료제제 개발 및 임상적 적용에 대한 연구가 절실히 요구되고 있다.
따라서 본 발명에서는 전통 한의학 서적을 참고로 하여 이런 질환들에게 가장 유용할 것으로 사료되는 한약(천연물)처방의 효과를 직접 검토하고자 하였으며, 그 중 아직까지 뇌기능 증진 및 뇌보호 효능에 대해 연구가 없는 처방(소재)를 이용하여 앞서 언급한 질환들에 대한 항스트레스 및 뇌기능 개선효과에 대한 발명을 진행하였다. 이러한 발명은 궁극적으로 과학적 근거를 가진 임상에 적용 가능한 한방(천연물) 신치료법을 개발하여 국민보건 증진에 기여하며, 의료시장에 국제 경쟁력을 갖출 것으로 기대된다.
이에, 본 발명자들은 안전성 확보 및 부작용의 최소화를 위하여 전통적으로 널리 이용되어 오고 있는 천연 한약재에서 항스트레스 및 뇌기능 증진제 유용하게 사용될 수 있는 소재를 찾아내고자 연구한 결과, 전통 한의서(동의보감 등)에 많이 수록되어 있는 사군자탕을 바탕으로 하여 매실 추출물, 둥글레 추출물, 갈근 추출물 및 계피 추출물을 최적 함량으로 가미하여 가미사군자탕을 제조하였으며, 이 물질이 동물질환(스트레스, 치매, 뇌졸중) 모델에서 기억력 및 학습력의 개선에 효과가 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 항스트레스 및 뇌기능 개선 효과가 있는 가미사군자탕, 이를 포함하는 의약품 및 건강식품을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 사군자탕 1 ∼ 10 중량부에 매실 추출물 0.05 ∼ 0.5 중량부, 둥글레 추출물 0.1 ∼ 1 중량부, 갈근 추출물 0.01 ∼ 0.1 중량부 및 계피 추출물 0.1 ∼ 1 중량부가 함유된 가미사군자탕을 그 특징으로 한다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 전통 한의서(동의보감 등)에 나오는 사군자탕의 조성에 매실 추출물, 둥글레 추출물, 갈근 추출물 및 계피 추출물을 가감하여 얻은 가미사군자탕으로, 뇌질환과 관련된 동물실험 모델(스트레스, 치매, 뇌졸중)에서 기억, 학습력을 증진시키고 관련된 효소의 활성을 조절함으로써 항스트레스 및 뇌기능 개선 효과를 나타내며 특히, 스트레스, 치매, 뇌졸중의 예방 및 치료 약제 또는 건강식품으로 사용 가능하다.
상기와 같은 본 발명에 따른 가미사군자탕은 사군자탕 1 ∼ 10 중량부에 매실 추출물 0.0.5 ∼ 0.5 중량부, 둥글레 추출물 0.1 ∼ 1 중량부, 갈근 추출물 0.01 ∼ 0.1 중량부 및 계피 추출물 0.1 ∼ 1 중량부가 함유되어 있으며, 각 성분에 대해 더욱 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
먼저, 사군자탕은 보기제의 기본처방으로 처방으로는 인삼, 백출, 백복령, 감초로 이루어져 있다. 이런 사군자탕은 일반적으로 모든 건중제와 마찬가지로 우선적으로는 소화기질환에 응용되지만 평활근(平滑筋) 무력으로 인한 모든 질환에 거의 처방된다. 서병, 기허혈, 양허, 악한, 허로, 소기, 위무력, 보진기허약, 차기단기소에 사용되면, 본방은 원기가 쇠약한자, 위장의 기능이 몹시 허약한자와 빈혈을 목표로 하여 여러 질환에 쓰인다. 소화기관의 연동운동을 촉진하여 소화기의 무력증상을 개선하고 소화흡수를 촉진하여 만성소화불량, 식욕부진, 무기력, 만성하리, 만성위염에 효과가 있고 부족해진 원기를 보충해 주는 것으로 알려져 있다. 사군자탕은 세포에 영양이 부족하여 에너지대사가 원활하지 못하여 기운이 없을 때, 세포에 영양을 공급하고 에너지대사를 활성화시키며, 소화기계의 연동운동에 관계하는 작용이 약하여 소화관무력증상이 있어서 소화관내용물의 배출이 원활하지 못할 때, 소화관의 연동 운동능을 촉진 하므로써 소화기계의 무력증상을 개선한다. 이러한, 사군자탕은 인삼(당삼)이 주약이며 보기건비, 삼습이수, 고표지한 작용이 있는 백출과 삼습이수, 보중건비의 작용이 있는 백복령이 보좌하고 보중익기 작용이 있으면서 각종약물의 작용을 완화키는 감초가 배합되어 처방된 평보의 방제이다. 즉 인삼은 근육의 기능을 활성화하고, 사포닌이 조건반사능을 강화하여 기운을 강화하고, 비특이적 면역능을 증강하여 강장작용을 하며, 백복령은 아미노산, 단백질, 레시틴, 칼륨 등의 영양소가 세포에 영양을 공급하고 백출은 비타민 A, D 등을, 감초는 당류를 공급하여 세포에 영양을 강화한다. 다시말하면, 인삼, 백출, 백복령은 소화관 운동능을 강화하여 소화, 흡수를 증진시키고, 백출, 백복령은 소화관에 정체된 수독의 배출을 촉진시킨 것으로 알려져 있다.
이러한 사군자탕은 원료인 인삼, 백복령, 백출, 감초를 동 비율로 잘게 분쇄한 후, 물 또는 주정(70%)에 넣고 70 ∼ 100 ℃에서 2 ∼ 7 시간동안 환류냉각하면서 2 ∼ 3회 용매 추출한다. 이때 수용액의 사용량은 원료 부피의 3 ∼ 5 배 정도가 적당하다. 상기에서 분리된 추출액을 40 ∼ 60 ℃의 조건하에서 증발 농축한 후, 농축액 상태로 만들거나 가열 또는 동결건조하여 추출액(사군자탕)을 분말 상태로 만든다.
상기와 같은 특징을 사군자탕은 함유량이 본 발명의 가미사군자탕에 1 중량부 미만 함유되면 효능이 감소하는 문제가 있고, 10 중량부를 초과하면 용량에 대한 효능증가비율이 포화(saturation)되어 추가적인 약효상승을 기재할 수 없으며, 미감이 떨어지는 문제가 있다.
본 발명의 가미사군자탕에서 매실 추출물은 상기 사군자탕에 대하여 0.05 ∼ 0.5 중량부 함유하며, 소화기능 및 당질대사를 촉진하여 뇌로 가는 에너지(포도당_의 공급을 원활하게 하여 뇌활성을 증가시키는 역할을 담당하고 있으며, 또한 특유의 신맛으로 미감을 좋게 한다. 만일 그 함유량이 0.05 중량부 미만이면 효능과 미감이 감소하는 문제가 있고, 1 중량부를 초과하면 미감이 감소하는 문제가 있다.
매실은 둥근 모양이고 5월 말에서 6월 중순에 녹색으로 익으며, 중국 원산이며 3,000년 전부터 건강보조 식품이나 약재로 써왔다. 이러한, 매실은 열매 중 과육이 약 80%인데, 그 중에서 약 85%가 수분이며 당질이 약 10%이며, 무기질·비타민·유기산(시트르산·사과산·호박산·주석산)이 풍부하고 칼슘·인·칼륨 등의 무기질과 카로틴도 들어 있다. 그 중 시트르산은 당질의 대사를 촉진하고 피로를 풀어주며, 유기산은 위장의 작용을 활발하게 하고 식욕을 돋구는 작용을 한다. 또한, 알칼리성 식품으로 피로회복에 좋고 체질개선 효과가 있다. 특히 해독작용이 뛰어나 배탈이나 식중독 등을 치료하는 데 도움이 되며, 신맛은 위액을 분비하고 소화기관을 정상화하여 소화불량과 위장 장애를 없애 준다. 변비와 피부미용에도 좋고 산도가 높아 강력한 살균작용을 한다. 최근에는 항암식품으로도 알려졌다.
본 발명에서는 상기와 같은 매실을 상기 사군자탕과 동일한 방법으로 추출하여 얻은 매실 추출물을 사용한다.
본 발명의 가미사군자탕에서 둥글레 추출물은 상기 사군자탕에 대하여 0.1 ∼ 1 중량부 함유하며, 독특한 향으로 사군자탕의 쓴맛을 보완하며 한방음료로서 개발시 자양강장 성분으로서 원방사군자탕의 보기기능을 강화하는 역할을 담당한다. 만일 그 함유량이 0.1 중량부 미만이면 효능과 미감이 감소하는 문제가 있고, 1 중량부를 초과하면 미감이 감소하는 문제가 있다.
둥글레는 신선들이 먹는 음식 이라 했을 만큼 좋은 향과 효능을 가지고 있다. 강장, 자양 성분이 많이 함유돼 있는 만큼 몸이 허약한 사람에게 좋다. 남녀를 불문하고 허약증상을 호소하면서 팔, 다리가 쑤신다거나 원인 모르게 식은땀과 열이 나며, 입안이 마르면서 갈증이 있고 소변을 붉게 보면서 시원함을 느끼지 못하는 경우에 둥굴레차를 꾸준히 복용하면 탁월한 효과를 볼 수 있다고 한다. 그리고, 인삼과 달리 체질에 상관없이 잘 어울린다는 것 또한 둥글레에 빼놓을 수 없는 장점이다. 그밖에 치한,해열에 효험이 있으며, 혈압,혈당,강심을 낮추는 작용을 한다. 장기간 복용하면 안색과 혈색을 좋게 한다.
본 발명에서는 상기와 같은 둥글레를 상기 사군자탕과 동일한 방법으로 추출하여 얻은 둥글레 추출물을 사용한다.
본 발명의 가미사군자탕에서 갈근 추출물은 상기 사군자탕에 대하여 0.01 ∼ 0.1 중량부 함유하며, 특유의 맛으로 사군자탕의 미감을 향상시키고, 근육의 긴장(피로) 상태를 완화시켜 집중력을 강화시키는 기능을 담당한다. 만일 그 함유량이 0.01 중량부 미만이면 효능과 미감이 감소하는 문제가 있고, 0.1 중량부를 초과하면 미감이 감소하는 문제가 있다. 상기 갈근은 콩과(Leguminosae)에 속한 다년생 등본이 칡(Pueraria thusbergiana BENTH.)의 뿌리를 건조한 것으로 승향해기, 제번지갈의 효능이 있으며 두통, 항강 등의 증상을 치료하는 목적으로 사용한다.
본 발명에서는 상기와 같은 갈근을 상기 사군자탕과 동일한 방법으로 추출하여 얻은 갈근 추출물을 사용한다.
본 발명의 가미사군자탕에서 계피 추출물은 상기 사군자탕에 대하여 0.1 ∼ 1 중량부 함유하며, 특유의 향으로 사군자탕의 미감을 개선시키며, 정신적인 진정작용을 나타냅으로써 학습, 기억력을 향상시키는 기능을 담당한다. 만일 그 함유량이 0.1 중량부 미만이면 효능과 미감이 감소하는 문제가 있고, 1 중량부를 초과하면 미감이 감소하는 문제가 있다. 상기 계피는 방향성(芳香性)의 건위제(健胃劑)로서 그 분말을 다른 산제(散劑)와 배합하여 식욕 증진제로 사용한다. 한방에서는 땀이 나게 하고 식은땀을 거두게 하는 이 약재를 계지탕 ·갈근탕(칡뿌리탕)에 배합하며, 특히 감기를 포함한 소화기와 순환기 질환 ·급성열병 ·노인병 등에 첨가하여 사용한다. 또한, 장운동운동을 촉진하고 구풍작용이 있으며, 해열, 진정작용도 합니다.
본 발명에서는 상기와 같은 계피를 상기 사군자탕과 동일한 방법으로 추출하여 얻은 계피 추출물을 사용한다.
본 발명의 가미사군자탕은 상기 성분 이외에 향료 및 부형제를 첨가할 수도 있다.
그리고, 본 발명의 가미사군자탕은 상기 사군자탕에 매실 추출물, 둥글레 추출물, 갈근 추출물, 계피 추출물, 향료 및 부형제를 혼합하여 가미사군자탕을 제조한다. 이렇게 제조된 가미사군자탕을 농축하거나 가열 또는 동결건조하여 분말화 하여 사용할 수 있다.
상기와 같은 본 발명에 따른 가미사군자탕은 동물실험에서 스트레스 모델(난소절제 및 구속 스트레스), 치매모델(뇌손상 : 아세틸콜린성 신경세포를 파괴시키는 192-사포린, 이보텐산: ibotenic acid), 그리고 뇌졸중모델(중대 뇌동맥 폐색)에 의한 기억력 저하를 현저히 줄이고, 콜린 아세틸 트랜스퍼라제(Choline acetyltransferase, ChAT) 등 관련 효소의 활성을 증강시킴으로써, 뇌기능 개선 효과를 나타냄을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 가미사군자탕은 이를 유효성분으로 함유하는 의약품 및 건강식품을 포함하며, 특히 항스트레스 및 뇌기능 개선 용도의 예방, 치료용 의약품 및 건강식품으로 사용 가능하다.
특히, 의약품으로는 항스트레스 제제, 뇌기능 개선제, 치매에 의한 학습, 기억력 저하 증상 개선제, 뇌졸중에 의한 학습, 기억력 저하 증상 개선제 등으로 유용하게 사용할 수 있다.
그리고, 건강식품으로는 스트레스 개선용, 뇌기능 개선용, 치매에 의한 학습/기억력 저하 증상 개선용, 뇌졸중에 의한 학습, 기억력 저하 증상 개선용 건강식품 등으로 유용하게 사용할 수 있다.
여기서, 건강식품이란, 가미사군자탕 추출물을 일반 식품에 첨가하거나, 캅셀화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기복용시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있다.
의약품으로 제조시, 본 발명의 가미사군자탕은 임상 투여시에 경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 가미사군자탕은 실제 임상 투여시에 경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캅셀제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 리그난과 락톤 화합물 및 그의 유도체에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분의 제제 내 함유량은 체내에서의 활성 성분의 흡수도, 불활성화율, 배설속도, 사용자의 연령, 성별 및 상태 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 본 발명의 가미사군자탕 추출물의 경우, 100 ∼ 700 ㎎/㎏이고, 바람직하게는 200 ∼ 500 ㎎/㎏이며, 하루 1 ∼ 3회 투여할 수 있다.
이하, 본 발명은 다음 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 : 가미사군자탕의 제조
우선, 사군자탕의 원료인 인삼, 백복령, 백출, 감초를 동 비율로 잘게 분쇄한 후, 물 또는 주정(70%)에 넣고 70 ∼ 100 ℃에서 2 ∼ 7 시간동안 환류냉각하면서 2 ∼ 3회 용매 추출하였다. 이때 수용액의 사용량은 원료 부피의 3 ∼ 5 배 정도 사용하였다. 상기에서 분리된 추출액을 40 ∼ 60 ℃의 조건하에서 증발 농축한 후, 농축액 상태로 만들거나 가열 또는 동결건조하여 추출액(사군자탕)을 분말 상태로 제조하였다.
그리고, 상기 사군자탕 5 중량부에 대하여 상기 사군자탕과 동일한 조건에서 제조된 매실 추출물 0.2 중량부, 둥글레 추출물 0.5 중량부, 갈근 추출물 0.1 중량부, 계피 추출물 0.5 중량부, 향료(한불) 0.02 중량부 및 부형제(액상 과당) 15 중량부를 혼합하여 가미사군자탕을 제조하였다. 그리고, 제조된 가미사군자탕을 농축하거나 분말화하였다.
이하 실험예에서는 상기 실시예에서 제조한 가미사군자탕을 사용하여 동물(쥐)실험 모델에서 스트레스 증상 개선, 치매 증상 개선 및 뇌졸중 증상 개선 효과를 확인하였다.
본 실험에 사용한 흰쥐는 Sprague-Dawley계(SD 랫트)로 생후 5주령(220 ±10 g)의 수컷(샘타코, 한국)을 구입하여 온도 23 ±3 ℃, 상대습도 50 ±10%의 환경을 유지하면서 쥐용 고형사료(삼양사료, 한국)와 물을 공급하였으며, 1주일간 실험실 환경에 적응시킨 후 사용하였다.
실험예 1 : 동물실험 (스트레스 모델)
1) 난소절제(ovariectomy) 후, 구속 스트레스 유발 모델
흰쥐에 소디움 펜토바르비탈(sodium pentobarbital, 50 mg/kg)을 복강 내 주사(i.p)하여 마취시킨 후, 척추의 가운데 부위 정중선에 1 cm를 절개하였다. 난소를 노출시키고 혈관은 봉합사로 결찰한 다음 난소를 절제하였다. 쥐는 검사기간 동안 매일 아침 8시30분경 동물실에서 실험실로 옮겨져 9시부터 2시간동안 스트레스를 유발하였다. 스트레스 유발 방법은 비닐구속, 팔다리 구속, 그리고 구속상자를 이용한 구속 등이 있지만 기존실험에서 가장 효과적인 방법인 비닐을 이용한 구속방법을 이용하였다. 구속비닐은 삼각뿔 모양이며 실험용 쥐의 머리가 삼각뿔 방향으로 향하게 하여 투입시킨 후, 꼬리만 밖으로 나오게 한 뒤, 테이프로 고정시켰으며 삼각뿔쪽 비닐은 호흡이 가능할 정도만 개봉하였다.
2) 실험군의 구성
① 정상군 : 난소를 절제하지 않고 실험개시 후, 1주일 후부터 14일간 생리식염수(saline)를 경구투여하면서, 구속 스트레스(2시간)를 가한군 (n=6)
② 모의시술군 : 난소절제 모의시술 후, 1주일 후부터 14일간 생리식염수를 경구투여하면서, 구속 스트레스(2시간)를 가한 군 (n=6)
③ 난소절제군(ovariectomy) : 난소를 절제 후, 1주일 후부터 14일간 생리식염수를 경구투여 하면서, 구속 스트레스(2시간)를 가한 군 (n=6)
④ + 가미사군자탕 : 난소를 절제 후, 1주일 후부터 14일간 가미사군자탕(120 mg/kg)을 매일 경구투여 하면서, 구속 스트레스(2시간)를 가한 군 (n=6)
3) 수중 미로 검사(Morris-water maze test) : 학습 기억력 검사
수중미로로 이용되는 수조는 직경이 180 cm 높이가 50 cm인 원형 통으로 온도가 22 ±2 ℃ 되는 물이 30 cm 높이로 채워지게 하였다. 수중 미로의 주변은 비디오 카메라, 실험대, 그리고 실험대 위에 있는 수온 조절용 장치 등 공간단서들을 일정하게 유지하였다. 도피대는 직경이 12 cm인 원형 투명 아크릴에 받침대를 부착하고, 수면보다 1.5 cm 낮게 위치시켰다. 수중미로는 4개의 동일한 사분원으로 나누어져서 북동(NE), 북서(NW), 남동(SE), 남서(SW)로 구분되고 이중 북동 사분원의 중심부에 도피대가 놓여지고, 나머지 중 하나가 출발위치로 사용되었다. 쥐는 하루에 4행씩 7일간 훈련을 받으며(acquisition test), 8일째 마지막 시행이 끝나면 자유수영 검사가 시행되었는데(retention test) 이때 동물들은 도피대가 제거된 채로 60초간 수영을 하게 되었다. 모든 동물들의 행동은 비디오 카메라로 녹화되는데, 훈련 시행에서는 출발에서부터 도피대에 올라가는데 걸린 시간을 측정하였다. 그 결과, 습득(학습) 검사(acquisition test)와 기억 검사(retention test)에서 가미사군자탕을 투여한 군에서 난소절제 및 구속스트레스에 의해 유도된 학습, 기억력 저하를 효과적으로 저해하였다. 단 통계적 유의성을 나타내지는 않았다[표 1 및 도 1 참조].
| 구분 | 1일 | 2일 | 3일 | 4일 | 5일 | 6일 |
| 정상군 | 110.2 ±18.9 | 84.8 ±19.1 | 50.3 ±13.0 | 41.6 ±19.5 | 31.9 ±10.9 | 22.2 ±2.9 |
| 모의시술군 | 134.1 ±22.4 | 68.7 ±21.0 | 17.6 ±2.9 | 40.5 ±9.6 | 42.3 ±12.8 | 22.1 ±7.3 |
| 난소절제군 | 115.3 ±24.5 | 73.4 ±11.8 | 38.0 ±9.6 | 23.3 ±6.0 | 29.3 ±3.2 | 22.7 ±4.4 |
| +가미사군자탕 | 126.8 ±23.8 | 75.7 ±26.2 | 43.2 ±9.8 | 41.6 ±12.4 | 28.3 ±4.2 | 19.2 ±4.9 |
| * 평균 ±표준오차 | ||||||
4) 콜린아세틸 트랜스퍼라아제(Choline-acetyl trasferase,ChAT) 활성 측정
모든 행동 실험이 끝난 직후 실험동물을 소듐 펜토바르비탈(100 mg/kg, i.p.)로 마취시키고 식염수 100 ㎖에 이어 인산염 완충액(PBS)으로 준비한 4% 포르말린 용액(fixative) 900 ㎖로 심장을 통해 관류하였다. 그 다음 뇌를 꺼내 같은 고정액으로 2 ∼ 3 시간동안 고정시키고 20% 수크로오스가 함유된 PBS에 넣어 4 ℃에서 하루동안 보관하였다. 다음날 뇌를 급속 냉동한 후 뇌 조직을 배측(dorsal)과 복측(ventral)의 해마(hippocampus)와 미디얼 셉텀(medial septum) 부위에서 30 ㎛의 두께로 잘랐다. PBS로 조직을 몇 차례 씻고 초기 양의 다클론성 ChAT 일차항체(primary sheep polyclonal ChAT antibody, Cambridge Research Biochemicals, Wilmington, DE)를 사용하였다. 1차 항체는 PBS에 0.3% 트리톤 X-100 첨가한 PBST에서 2% 토끼 혈청과 0.1% 소듐 아지드(sodium azid)[Sigma, St. Louis, MO]로 2000배 희석하여 준비하였다. 뇌 조직은 1차 항혈청에 4 ℃에서 72시간동안 지속적으로 흔들어 주면서 배양하였다. 그런 다음 3번 이상 조직을 PBST로 씻고, 2시간동안 실온에서 2% 토끼 혈청을 함유하는 PBST에서 200배 희석한 바이오틴이 결합된 양의 이차 항체(biotinylated anti-sheep secondary antibody)[Vector Laboratories, Burlingame, CA]에 반응시켰다. 그 후 3번 이상 조직을 PBST로 씻은 다음, 2 시간 동안 실온에서 2% 정상 염소 혈청(normal goat serum)을 함유하는 PBST에서 200배 희석한 바이오틴이 결합된 토끼의 이차 항체(biotinylated anti-rabbit secondary antibody) [Vector Laboratories, Burlingame, CA]에 반응시켰다. PBST로 3번 씻은 다음, 뇌 조직은 실온에서 2 시간 동안 벡타스테인 엘리트 ABC 시약(Vectastain Elite ABC reagent, Vector)에 담궜다. PBS로 헹군 다음 조직을 니켈 클로라이드(nickel chloride)로 강화시키고 착색제로서 디아미노벤지딘(diaminobenzidine)을 사용하여 발현시켰다.
모든 처리를 거친 뇌 조직을 젤라틴으로 코팅된 슬라이드 유리판(gelatine-coated slide glass)에 고정하고 커버글라스를 덮은 후 현미경으로 관찰하였다. 200 ×200 ㎛ 크기의 현미경 4각 격자(rectangle grid)를 사용하여 200배로 확대하여 해마(hippocampus)내 ChAT-면역반응성의(immunoreactive) 신경세포의 수를 측정하였다. 그 결과 가미사군자탕을 투여한 군에서 통계적으로 유의하게 ChAT의 활성을 증가시켰다[도 2].
5) 티로신 하이드록실라아제 (Tyrosine hydroxylase, TH) 활성 측정
뇌조직을 인산완충용액(PBS)로 몇 차례 씻고, TH 발현에 가장 널리 사용되는 마우스 항-TH 항체(mouse anti-TH antibody, Zymed Laboratories, Sanfrancisco, CA)에 담구었다. 일차항체(primary antibody)는 0.3% 트리톤 X-100(PBST)에서 2% 염소혈청(goat serum)과 0.001% 헤모시아닌(kehole limpet hemocyanin, sigma)으로 2000배 희석하여 준비하였다. 뇌조직은 일차 항혈청에서 72시간 배양하였다. 그 후, 뇌조직을 PBST로 씻은 다음, 2시간동안 실온에서 2% 염소혈청을 함유하는 PBST에서 200배로 희석한 바이오틴이 결합된 염소의 항마우스 혈청(biotinylated goat anti-mouse serum, Santa Cruz Biotechnology)에 반응시켰다. 다시 PBST로 씻은 다음 뇌조직은 실온에서 1시간동안 ABC 용액[Santa Cruz Biotechnology]에 담구어 반응시켰다. PBST로 몇 번 헹군 다음 뇌조직을 착색제인 디아미노벤지딘(diaminobenzidine)을 사용하여 발색시켰다. 발색이 끝난 조직은 슬라이드 유리판(slide glass)에 올려 2시간 동안 실온에서 건조시킨 후, 자일렌(xylen)으로 투명화시켜 폴리마운트(polymount)로 봉입하였다. 뇌조직의 각 부위는 염색성들을 광학현미경으로 관찰하고 사진을 촬영하였다. 뇌의 각 부위의 위치와 명칭은 Franklin & Paninos의 부도를 참고하였다. 현상된 사진에서 격자(2 ×2 cm)를 이용하여 동일한 지역에서 일정한 영역에 반응되어 나타난 염색성의 정도를 측정(counting)하였다. 기존의 문헌에 의하면 스트레스 유발시 배측피개영역(Ventral tegmental area, VTA)과 청반(Locus coeruleus, LC)부분에서 도파민(dopamine)의 활성을 조절하는 TH의 활성이 크게 증가한 것으로 보고되어 있다. 본 발명에서도 스트레스 부과시 이 영역에서 TH의 활성이 크게 증가하였으며, 가미사군자탕 투여군에서는 이를 억제하였다[도 3 및 도 4].
실험예 2 : 동물실험 (치매모델-뇌손상)
1) 뇌손상 유발 : 192-사포린(saporin)
실험군은 쥐에 소듐 펜토바르비탈(sodium pentobarbital 50 mg/kg, i.p.)로 마취시킨 후 정위방법의 기술(stereotaxic technique)을 이용하여 미디얼 셉텀(medial septum, AP:-0.2, L: ±0.3, H:-6.2)위치에 192-사포린 1 ㎍(ATS)을 양쪽으로 주입하였다. 미세주입은 1 ㎖ 가스-타이트 유리 주사기(gas-tight glass syringe)[Hamilton, Reno, NV]에 폴리에틸렌 튜브(polyethylene tubing)로 연결하여 관류용 펌프(perfusion pump, Pump 22, Harvard Apparatus, South Natick, MA)를 이용하여 0.2 ㎕/min 유속으로 주입 후에 5분간 방치한 다음 주사기(syringe)를 제거하였다. 각각 손상군에 대한 약물처치는 그 다음날부터 시행하였다. 모의시술군은 손상약물 대신 145 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 1.2 mM CaCl2, 1.0 mM MgCl2로 만든 인공뇌척수액(artificial CSF)을 같은 방식으로 주입하였다.
2) 뇌손상 유발 : Ibotenic acid
상기 192-사포린에 의한 뇌손상과 동일한 방법으로 미디얼 셉텀(medial septum) 내에 이보텐산(ibotenic acid)를 주입하였다.
3) 실험군의 구성
① 정상군 : 뇌손상 모의시술 후, 식염수를 매일 투여한 군 (n=6)
② 뇌손상군 : 미디얼 셉텀(medial septum) 내에 아세틸콜린성 신경세포를 손상시키는 192-사포린(또는 Ibotenic acid)를 투요한 후, 식염수를 매일 투여한 군 (n=6)
③ + 가미사군자탕 : 192-사포린(또는 Ibotenic acid)을 투여한 후, 가미사군자탕을 매일 투여한 군 (n=6)
4) 수중 미로 검사(Morris-water maze test) : 학습, 기억력 검사
위 실험예 1의 수중미로검사와 동일한 방법으로 실시하였으며, 그 결과 192-사포린에 의한 뇌손상모델에서 학습력 검사(Acquisition test)에서는 통계적으로 유의하게 (P<0.05) 학습력 저하를 개선하였다[도 5 및 표 2 참조]. 반면, 기억력검사(retention test)에서는 통계적 유의성을 나타내지는 않았지만 개선효과를 나타내었다[표 3]. 그리고, 이보텐산에 의한 뇌손상모델에서 통계적으로 유의하게(P<0.05) 학습력, 기억력 모두를 개선하였다[표 4, 도 6, 표 5 및 도 7]
| 구분 | 학습력 검사/도피에 소요된 시간(초) | ||||||
| 1일 | 2일 | 3일 | 4일 | 5일 | 6일 | 7일 | |
| 정상군 | 131.6 ±19 | 91.6 ±12.1 | 56.8 ±11.9 | 54.3 ±15.4 | 32.7 ±9.3* | 27.3 ±7.7 | 14.7 ±4.0* |
| 뇌손상(사포린) | 155.0 ±8.6 | 117.1 ±21.0 | 102.3 ±28.9 | 93.8 ±22.4 | 77.0 ±25.1# | 54.9 ±25.8 | 54.8 ±27# |
| +가미사군자탕 | 123.9 ±41.1 | 100.6 ±7.1 | 71.3 ±35.4 | 67.0 ±35.3 | 48.6 ±23.1 | 41.8 ±19.6 | 34.8 ±11.5 |
| *: 뇌손상군에 대한 통계적 유의성(P<0.05) #: 정상군에 대한 통계적 유의성(P<0.05) | |||||||
| 구분 | 기억력검사/플랫폼 영역에서 머무른 정도(%) |
| 8일 | |
| 정상군 | 4.0 ±0.9 |
| 뇌손상(사포린) | 3.6 ±0.6 |
| +가미사군자탕 | 3.7 ±1.6 |
| 구분 | 학습력 검사/도피에 소요된 시간(초) | |||||
| 1일 | 2일 | 3일 | 4일 | 5일 | 6일 | |
| 정상군 | 96.3 ±5.9** | 85.6 ±20.6 | 67.8 ±22.5* | 49.8 ±13.5 | 39.3 ±14.1 | 21.2 ±6.3 |
| 뇌손상(사포린) | 172.0 ±4.2## | 106.8 ±16.0 | 114.7 ±11.1# | 70.2 ±10.1 | 58.7 ±4.7 | 33.7 ±10.3 |
| +가미사군자탕 | 145.2 ±11.7## | 91.5 ±14.8 | 53.0 ±15.7* | 38.9 ±5.88* | 26.5 ±5.9* | 27.3 ±4.2 |
| *: 뇌손상군에 대한 통계적 유의성(P<0.05) #, ##: 정상군에 대한 통계적 유의성(P<0.05, P<0.01) | ||||||
| 구분 | 기억력검사/플랫폼 영역(2배)에서 머무른 정도(%) |
| 7일 | |
| 정상군 | 28.6 ±2.3 |
| 뇌손상(IBO) | 24.8 ±2.1 |
| +가미사군자탕 | 28.1 ±1.2# |
| #: 뇌손상군(IBO)에 대한 통계적 유의성(P<0.05) | |
5) 콜린아세틸 트랜스퍼라아제(Choline-acetyl trasferase,ChAT) 활성 측정
위 실험예 1의 콜린아세틸 트랜스퍼라아제의 활성 측정 방법과 동일하게 실시하였으며, 그 결과 가미사군자탕은 미디얼 셉텀(medial septum)과 해마(hippocampus, CA1, CA3) 부위에서 192-사포린에 의한 활성저하를 통계적으로 유의하게(P<0.01) 개선하였다[도 8, 9, 10].
6) 아세틸콜린 에스터라아제(Acetylcholinesterase, AChE) 발현 측정
배양배지(incubation medium) 500 ㎖에는 소듐 시트레이트(sodium citrate,0.1M, 0.735g/25㎖), 무수 황산구리(copper sulfate anhydrous, 30 mM, 0.374g/25㎖), 칼륨(potassium, 5 mM, 0.082/25㎖), 아세틸티오콜린 요오다이드(Acetylthiocholine Iodide) 250 mg/인산 버퍼 325 ㎖, 증류수 50 ㎖을 넣었다. 고정액이 푸른색이 될 때까지 상온에서 흔들었다. 자른 조직을 정착액(fixer)에 넣고 상온에서 2시간 가량 염색하였다. 그 결과, 가미사군자탕은 해마(hippocampus, CA1,CA3) 부위에서 192-사포린에 의한 활성저하를 통계적으로 유의하게(P<0.01) 개선하였다[도 11, 12].
실험예 3 : 동물실험(뇌졸중 모델)
1) 뇌졸중 유발(MCAO, Middle cerebral artery occlusion, 중대 뇌동맥 폐색)
일시적인 뇌허혈은 Zea Longam 등의 방법에 따라 중대뇌동맥을 폐색시켜 만들었다. 70% N2/30% O2와 혼합된 5% 마취약(isoflurane)을 이용하여 흡입마취 유도를 한 후, 2% 이소플루란(isoflurane)으로 마취상태를 계속 유지시켰다. 흰쥐의 직장에 체온측정기를 삽입하고 가온등과 가온 메트리스를 이용하여 실험기간 동안 체온을 38 ℃로 유지하였다.
중대뇌동맥을 폐색하기 위하여 경부 정중선을 따라 피부를 절개하고 흉골혀근과 흉골저작근 사이에 총경동맥을 노출한 후 내경동맥내로 가는 실(intraluminal filament,￠0.28mm, rounded tip)을 삽입하여 그 끝이 중대뇌동맥의 기시부를 지나 전대뇌동맥의 근위부까지 도달하도록 하였다. 총경동맥과 외경동맥은 결찰하고 혈류차단 2시간이 지난 후 필라멘트(filament)를 제거하고 우측 총경동맥을 결찰하여 측부 순환을 통하여 재관류 하도록 하였다.
2) 실험군의 구성
① 정상군: 중대 뇌동맥 폐색 (MCAO) 모의시술 후, 식염수를 매일 투여환 군 (n=5)
② 뇌졸중군 : 중대 뇌동맥 폐색 (MCAO)을 통하여 뇌졸중(뇌허혈)을 유도한 후, 매일 식염수를 투여한 군 (n=6)
③ + 가미사군자탕 : 중대 뇌동맥 폐색 (MCAO)을 통하여 뇌졸중(뇌허혈)을 유도한 후, 매일 가미사군자탕 투여한 군 (n=5)
3) 수중 미로 검사(Morris-water maze test) : 학습, 기억력 검사
위 실험예 1의 수중미로검사와 동일한 방법으로 실시하였으며, 그 결과 중대 뇌동맥 폐색(MCAO)에 의한 뇌졸중(뇌허혈)모델에서 통계적으로 유의하게 (P<0.05) 학습력 저하를 개선하였다(Acquisition test)[표 6 및 도 13]. 반면, 기억력검사(retention test)에서는 통계적 유의성을 나타내지는 않았지만 개선효과를 나타내었다[도 14].
| 구분 | 학습력 검사/도피에 소요된 시간(초) | ||||||
| 1일 | 2일 | 3일 | 4일 | 5일 | 6일 | 7일 | |
| 정상군 | 120.9 ±20.0 | 55.7 ±8.2 | 31.7 ±5.1 | 15.3 ±1.6 | 10.2 ±1.7 | 22.9 ±3.4 | 6.4 ±0.9 |
| 뇌졸중(MCAO) | 152.0 ±8.5 | 117.6 ±18.2* | 73.8 ±24.3 | 53.7 ±11.2* | 45.3 ±15.7 | 59.9 ±17.1 | 34 ±0.8 |
| +가미사군자탕 | 118.4 ±13.9 | 70.5 ±17.2# | 58.5 ±15.1 | 45.5 ±14.4 | 75.5 ±19.3 | 46.0 ±19.7 | 5.3 ±2.2 |
| #: 뇌졸중군에 대한 통계적 유의성(P<0.05) *: 정상군에 대한 통계적 유의성(P<0.05) | |||||||
4) 방사형 미로 검사 (Radial arm maze) : 학습, 기억력 검사
나무로 제작된 8개의 통로가 중앙의 출발영역(central platform)을 중심으로 매 45도 각도(방사형)로 뻗어 나온 형태의 장치를 이용하였다. 중앙 출발 영역은 직경 50 ㎝인 원에 내접하는 정팔각형 상자로 높이는 25 ㎝이다. 주로는 출발 상자의 각 면에 뚫린 10 ×25 ㎝ 크기의 통로와 연결되어 있으며, 길이는 70 ㎝이고 동물이 바깥으로 나가지 못하게 하였다. 주로의 끝에는 보상으로 제공하는 먹이나 물을 담을 수 있는 7 ×5 ×3 ㎝ 크기의 용기(음식 접시)를 설치하였다. 실험동물이 주로를 출입하는 행동을 비디오카메라로 녹화하여 쥐가 각 주로를 방문한 횟수와 오류 여부를 계산하였다. 실험에 들어가기 전 36시간 동안 사육 상자에서 먹이를 박탈하고 배고픔을 유발시킨 쥐를 행동 관찰실로 옮겨와 30분간 환경에 적응시켰다. 쥐를 미로의 출발 상자에 넣고 1분간 두어 상황에 적응시킨 후 1분이 지나면 각 주로로 통하는 통로를 개방하여 쥐가 자유롭게 미로 속을 돌아다니게 하였다. 쥐가 주로를 방문하여 끝까지 달리면 보상 용기에서 먹이를 먹게 하였다. 그러나 동일한 주로를 반복해서 방문하면 두 번째 방문부터는 먹이를 제공하지 않고 반응은 오류로 기록하였다. 쥐가 5분 동안에 8개의 주로를 모두 방문하지 못하면 시행을 중지시키고, 그 시행은 실패로 간주하였다. 쥐가 학습 준거에 도달하는 경우 6일 동안 기억검사를 실시하였다. 그 결과 가미사군자탕을 투여한 군에서 통계적으로 유의하게(P<0.05) 공간 인지에 대한 학습능력과 기억력의 증진효과가 관찰되었다[표 7 및 도 15].
| 구분 | 방사형 미로 학습(오선택) | ||||
| 1일 | 2일 | 3일 | 4일 | 5일 | |
| 정상군 | 3.07 ±0.44 | 3.87 ±0.37 | 3.27 ±0.73 | 2.40 ±0.29 | 2.40 ±1.3 |
| 뇌졸중(MCAO) | 3.80 ±0.34 | 5.07 ±0.59 | 5.47 ±0.53 | 6.00 ±0.36** | 5.08 ±1.24 |
| +가미사군자탕 | 3.50 ±0.38 | 3.61 ±0.80 | 4.06 ±0.64 | 3.33 ±0.49# | 1.80 ±0.98 |
| **: 정상군과의 차이(P<0.01) #: 뇌졸중군과의 차이(P<0.05) | |||||
상기 실험예에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 가미사군자탕은 동물실험에서 스트레스 모델(난소절제 및 구속 스트레스), 치매모델(뇌손상 : 아세틸콜린성 신경세포를 파괴시키는 192-사포린, 이보텐산: ibotenic acid), 그리고 뇌졸중모델(중대 뇌동맥 폐색)에 의한 기억력 저하를 현저히 줄이고, 콜린 아세틸 트랜스퍼라제(Choline acetyltransferase, ChAT) 등 관련 효소의 활성을 증강시킴으로써, 뇌기능 개선 효과를 나타냄을 확인하였다. 또한, 본 발명(실험)에서 사용한 가미사군자탕의 투여농도는 원방사군자탕에 비하여 훨씬 낮은 농도(1/8배)로서, 매실 추출물, 둥글레 추출물, 갈근 추출물, 계피 추출물을 가미함으로써 효능면에서 원방사군자탕보다 우수함을 확인하였다.
실험예 4 : 독성시험
가미사군자탕의 구성성분은 모두 식품공전에 등재되어 있는 생약재(천연물)로서 그 안전성은 이미 입증된 상태로서 부작용이 전혀 없으며, 실제로 본 발명에 따른 가미사군자탕을 2 ∼ 5 g/kg으로 랫트에 투여하여 살펴본 결과, 치사 및 행동에는 영향을 주지 않았으며, 해부하여 내부 장기를 살펴본 결과 변화가 없었다.
제조예 1: 분말 및 캅셀제의 제조
가미사군자탕 추출물(분말) 250 ㎎을 락토오스 17.5 ㎎, 결정성 셀룰로오스 10 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 2.5 ㎎과 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 No.0 경질 캅셀에 채웠다.
상기 분말 및 캅셀제의 구성성분은 다음과 같다.
가미사군자탕 추출물(실시예) ·········· 250 ㎎
락토오스 ···················· 17.5 ㎎
결정성 셀룰로오스················ 10 ㎎
마그네슘 스테아레이트 ·············· 2.5 ㎎
제조예 2: 액제 제조
가미사군자탕 농축액, 분말비타민 E, 젓산철, 산화아연, 니코틴산 아미드, 비타민 A, 비타민 B1 및 비타민 B2를 혼합하여 제조하였다.
상기 액제의 구성성분은 다음과 같다.
가미사군자탕 농축액(실시예) ············ 200 mg
비타민 C ······················ 100 mg
젓산철 ······················· 2 mg
비타민 A ······················ 5 mg
비타민 B1 ······················ 2 mg
비타민 B2 ······················ 2 mg
물 ······················· 적량
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 가미사군자탕은 동물질환(스트레스, 치매, 뇌졸중) 모델에서 기억, 학습력의 증진효과가 우수하며, 아세틸콜린성 신경세포의 활성을 증가시켜줌으로써 항스트레스 및 뇌기능 개선용 건강식품 및 의약품으로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 가미사군자탕의 스트레스에 의한 기억력 저하 억제 효능을 나타낸 것이다.
도 2는 스트레스 모델에서 가미사군자탕의 콜린아세틸 트랜스퍼라아제 활성을 증강시키는 효능을 나타낸 것이다[* 정상군과의 통계적 유의성(**: p<0.01, ***: p<0.001); # 모의시술군과의 통계적 유의성(# : p<0.05); + 난소절제군과의 통계적 유의성(+: p<0.05)].
도 3, 4는 스트레스 모델에서 가미사군자탕의 티로신 하이드록실라아제 활성을 억제하는 효능을 나타낸 것이다.
도 5는 가미사군자탕의 뇌손상치매모델(사포린)에 의한 학습력 저하 억제 효능을 나타낸 것이다[#: 정상군에 대한 통계적 유의성(P<0.05); *: 뇌손상군에 대한 통계적 유의성(P<0.05)].
도 6은 뇌손상치매모델(이보테닉 산) 가미사군자탕의 학습력 저하 억제 효능을 나타낸 것이다[#,##: 정상군에 대한 통계적 유의성(P<0.05, P<0.01); *: 뇌손상군(IBO)에 대한 통계적 유의성(P<0.05)].
도 7은 뇌손상치매모델(이보테닉 산) 가미사군자탕의 기억력 저하 억제 효능을 나타낸 것이다[#: 뇌손상군(IBO)에 대한 통계적 유의성(P<0.05)].
도 8, 9, 10은 뇌손상치매모델(사포린)에서 가미사군자탕의 콜린아세틸 트랜스퍼라아제 활성을 증강시키는 효능을 나타낸 것이다[*,**: 정상군에 대한 통계적 유의성(P<0.05, P<0.01); #,##: 뇌손상군(사포린)에 대한 통계적 유의성(P<0.05, P<0.01)].
도 11, 12는 뇌손상치매모델(사포린)에서 가미사군자탕의 신경세포 내의 아세틸콜린 에스터라제 활성을 증강시키는 효능을 나타낸 것이다[##: 뇌손상군에 대한 통계적 유의성(P<0.01); **: 정상군에 대한 통계적 유의성(P<0.01)].
도 13, 14, 15는 뇌졸중모델에서 가미사군자탕의 학습, 기억력 저하 억제 효능을 나타낸 것이다[*,**: 정상군에 대한 통계적 유의성(P<0.05, P<0.01); #: 뇌졸중군(MCAO)에 대한 통계적 유의성(P<0.05)].
Claims (9)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 사군자탕 1 ∼ 10 중량부, 매실 추출물 0.05 ∼ 0.5 중량부, 둥글레 추출물 0.1 ∼ 1 중량부, 갈근 추출물 0.01 ∼ 0.1 중량부 및 계피 추출물 0.1 ∼ 1 중량부가 포함되어 이루어진 가미사군자탕이 함유된 것을 특징으로 하는 뇌기능 개선제.
- 삭제
- 사군자탕 1 ∼ 10 중량부, 매실 추출물 0.05 ∼ 0.5 중량부, 둥글레 추출물 0.1 ∼ 1 중량부, 갈근 추출물 0.01 ∼ 0.1 중량부 및 계피 추출물 0.1 ∼ 1 중량부가 포함되어 이루어진 가미사군자탕이 함유된 것을 특징으로 하는 치매에 의한 학습력 및 기억력 저하 증상 개선제.
- 삭제
- 사군자탕 1 ∼ 10 중량부, 매실 추출물 0.05 ∼ 0.5 중량부, 둥글레 추출물 0.1 ∼ 1 중량부, 갈근 추출물 0.01 ∼ 0.1 중량부 및 계피 추출물 0.1 ∼ 1 중량부가 포함되어 이루어진 가미사군자탕이 함유된 것을 특징으로 하는 뇌졸중에 의한 학습력 및 기억력 저하 증상 개선제.
- 삭제
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2003-0069685A KR100525474B1 (ko) | 2003-10-07 | 2003-10-07 | 항스트레스 및 뇌기능 개선 효과를 가지는 가미사군자탕 함유 의약품 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2003-0069685A KR100525474B1 (ko) | 2003-10-07 | 2003-10-07 | 항스트레스 및 뇌기능 개선 효과를 가지는 가미사군자탕 함유 의약품 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020050061865A Division KR100559257B1 (ko) | 2005-07-08 | 2005-07-08 | 항스트레스 및 뇌기능 개선 효과를 가지는 가미사군자탕함유 건강식품 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20050035906A KR20050035906A (ko) | 2005-04-20 |
| KR100525474B1 true KR100525474B1 (ko) | 2005-11-02 |
Family
ID=37239200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR10-2003-0069685A KR100525474B1 (ko) | 2003-10-07 | 2003-10-07 | 항스트레스 및 뇌기능 개선 효과를 가지는 가미사군자탕 함유 의약품 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR100525474B1 (ko) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012046993A2 (ko) * | 2010-10-04 | 2012-04-12 | 한국한의학연구원 | 오매 추출물을 함유하는 치매 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101434464B1 (ko) * | 2010-10-04 | 2014-08-27 | 한국 한의학 연구원 | 오매 추출물을 함유하는 치매 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR102070967B1 (ko) * | 2013-12-10 | 2020-01-29 | 한국한의학연구원 | 사군자탕을 유효성분으로 포함하는, 세포의 유도만능줄기세포로의 리프로그래밍 촉진용 조성물 및 이를 이용한 유도만능줄기세포의 제조방법 |
| KR101951402B1 (ko) * | 2017-04-18 | 2019-02-22 | 한국한의학연구원 | 뇌 신경세포 보호 활성을 갖는 사군자탕 유산균 발효물 및 이의 용도 |
| KR102037944B1 (ko) * | 2018-03-27 | 2019-10-29 | 한국한의학연구원 | 무메푸랄을 포함하는 인지장애 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20230174777A (ko) * | 2022-06-21 | 2023-12-29 | 한국 한의학 연구원 | 육군자탕을 유효성분으로 포함하는 기억력 증진 및 인지기능 장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
-
2003
- 2003-10-07 KR KR10-2003-0069685A patent/KR100525474B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20050035906A (ko) | 2005-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2014139255A1 (zh) | 一种治疗癌症的药物组合物及其制备方法 | |
| KR100525474B1 (ko) | 항스트레스 및 뇌기능 개선 효과를 가지는 가미사군자탕 함유 의약품 | |
| KR100559257B1 (ko) | 항스트레스 및 뇌기능 개선 효과를 가지는 가미사군자탕함유 건강식품 | |
| WO2021093090A1 (zh) | 一种具有调节抑郁情绪作用的中药提取物组合物及其制备方法和中药制剂 | |
| CN103977390B (zh) | 一种生姜洋葱药酒组合物的制备方法及其用途 | |
| WO2013004177A1 (zh) | 一种中药活性成分组合物及其用途 | |
| Abascal et al. | Increasing vitality with adaptogens: multifaceted herbs for treating physical and mental stress | |
| KR20040108512A (ko) | 혼합 생약재 추출물 및 이를 유효성분으로 함유하는발기부전 치료용 조성물 | |
| KR20200087606A (ko) | 기억력, 학습력 향상 및 스트레스 완화용 총명탕 조성물 | |
| WO2021169682A1 (zh) | 一种中药组合物及其制备方法和应用 | |
| CN100415281C (zh) | 一种治疗荨麻疹的中药制剂 | |
| KR100629199B1 (ko) | 테스토스테론의 분비를 증가시켜 남성의 생식 기능을개선하는 조성물 | |
| CN104623068B (zh) | 治疗小儿发热惊风的药物及其制备方法 | |
| CN109718304A (zh) | 改善人体心脑血管功能微循环及预防血栓的中药组合物 | |
| JPH0733676A (ja) | 血糖値降下のための組成物 | |
| CN107412385A (zh) | 一种用于治疗荨麻疹的中药组合物及其制作方法 | |
| CN108785649B (zh) | 一种用于压力型肥胖体重控制的组合物 | |
| CN106236825A (zh) | 牛大力与其提取物在抗抑郁上的应用及抗抑郁药物 | |
| KR100545382B1 (ko) | 항스트레스 효과가 있는 갈화 추출물 | |
| CN105535429A (zh) | 一种治疗帕金森病的中药及其制备方法 | |
| SOWUNMI | NEUROBEHAVIOURAL AND BIOCHEMICAL EVIDENCE OF ANTIDEPRESSANT ACTIVITY OF TROXERUTIN IN MICE | |
| BETA et al. | WORLD JOURNAL OF ADVANCE HEALTHCARE RESEARCH | |
| ANJORIN | ANTIDIABETIC AND HEPATO-RENAL PROTECTIVE EFFECTS OF ETHYL ACETATE FRACTION OF METHANOL LEAF EXTRACT OF Solanum macrocarpon Linn IN STREPTOZOTOCIN-INDUCED DIABETIC MALE WISTAR RATS | |
| WO2023236762A1 (zh) | 高剂量藏红花素在制备快速抗抑郁药物中的应用 | |
| Kishore | A Comparative Clinical Study to Evaluate the Effect of Yogaraja Rasayana and Dhatriloha in Panduroga with Special Reference to Iron Deficiency Anaemia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| A107 | Divisional application of patent | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130116 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140114 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20150126 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160125 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20170113 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180123 Year of fee payment: 14 |