CN103222965A

CN103222965A - 一种甲磺酸伊马替尼片及其制备方法

Info

Publication number: CN103222965A
Application number: CN2013100326247A
Authority: CN
Inventors: 孙勇; 马宝华; 徐丽洒; 徐平; 袁海成
Original assignee: Qingdao University
Current assignee: Qingdao University
Priority date: 2013-01-29
Filing date: 2013-01-29
Publication date: 2013-07-31

Abstract

本发明公开了一种甲磺酸伊马替尼片及其制备方法。处方中交联聚维酮的含量为8-30％，二氧化硅为8-40％。制备工艺为：甲磺酸伊马替尼与无水有机溶剂制粒，干燥后与交联聚维酮、二氧化硅及填充剂和润滑剂混合均匀，压片而成。成功地解决了现有技术制备的制剂溶出较慢的问题。

Description

一种甲磺酸伊马替尼片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体而言，涉及一种甲磺酸伊马替尼片及其制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼是瑞士诺华公司开发的一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，属苯胺喹唑啉类化合物。FDA已于2001年5月批准用于治疗慢性骨髓性白血病，2002年2月FDA进一步批准甲磺酸伊马替尼用于胃肠基质肿瘤的治疗。甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子(PDGF)受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和SCF介导的细胞行为。其化学名为：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐。结构式如下：

甲磺酸伊马替尼为白色或类白色，淡棕色或淡黄色结晶性粉末，水中溶解性很好，在pH≤5.5的缓冲液中可溶，随pH增大，溶解度减小直至不溶。美国FDA批准上市的甲磺酸伊马替尼片商品名规格为100mg和400mg。

EP1762230B1保护了生产包衣片的工艺，主要是干法制粒工艺；WO2009/042803公开了采用干法制粒工艺生产甲磺酸伊马替尼片的技术；CN102349874A提供了一种包含甲磺酸伊马替尼的组合物及其制备方法，以甲磺酸伊马替尼为活性成分，同样采用干法制粒的制备工艺。但采用干法制粒进行甲磺酸伊马替尼片的生产，在商业化生产中有着一定的缺陷，相对而言，干法制粒工艺中粉尘产生量要大于湿法制粒工艺，这对于甲磺酸伊马替尼这种抗肿瘤药而言，是不利于生产者的健康防护的。因此采用湿法制粒工艺对于该产品的生产是更为合适。

CN200910142577.5公开了用用水湿法制粒的工艺。但发明人发现在湿法制粒过程中采用水是不太合适的，甲磺酸伊马替尼遇到水会产生很大的粘性，使用水作为粘合剂进行制粒，容易在制粒过程产生较大的团块，进而影响后续的整粒工艺的难度和收率，以及进一步影响干燥效率，同时用水制粒会导致原料的变色。

CN102349875A本发明公开了一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法，该方法为以有机溶剂或体积浓度大于70％的有机溶剂溶液为制粒溶液。但5分钟溶出仅为40％，另外采用70％有机溶剂制粒，也导致了原料的变色。

发明内容

为解决现有技术的问题，本发明拟采用湿法制粒技术，提供一种快速溶出的甲磺酸伊马替尼片剂。

甲磺酸伊马替尼水溶性良好，溶出度检测过程中，片剂崩解较缓慢，发明人发现，同样用量时，选用交联聚维酮，片剂崩解最快。

同时，发明人进行了大量实验，在试验中惊奇的发现，将原料单独用无水有机溶剂制粒，然后再与其他辅料混合，压片，可进一步缩短片剂的崩解时间。

另外，发明人发现，由于原料粘性大，溶出实验时，溶蚀的部分容易堆积在溶出杯底部，水分难以浸入，导致溶出缓慢，鉴于此，发明人在片剂处方中加入助悬剂二氧化硅，取得了意想不到的效果，片剂溶蚀的部分立即漂浮在溶出介质中，不再聚集成团，改善了溶出度。

在进一步实验中，发明人创造性的将上述3项结合在一起，惊奇的发现，片剂溶出度大大提高，5分钟溶出即可达90％，解决了现有技术中的溶出慢的问题。

具体地，本发明的内容是通过如下方式实现的：

一种甲磺酸伊马替尼片剂及其制备方法，片剂中交联聚维酮的含量为8-30％，二氧化硅为8-40％。制备方法如下：

(1)甲磺酸伊马替尼用无水有机溶剂制粒，干燥；

(2)将步骤(1)所得的颗粒和二氧化硅、交联聚维酮、填充剂和润滑剂混匀压片即得。

所述的片剂，交联聚维酮在片剂中的含量为10-20％。

所述的片剂，交联聚维酮在片剂中的含量15％。

所述的片剂，二氧化硅在片剂中的含量为15-30％。

所述的片剂，其特征在于二氧化硅在片剂中的含量为25％。

所述的片剂，填充剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖、硫酸钙、糊精、甘露醇、磷酸氢钙、蔗糖中一种或几种，优选的为微晶纤维素。

所述的片剂，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

所述的片剂，有机溶剂为无水乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种，优选的为无水乙醇。

与现有技术相比，本发明涉及的甲环酸伊马替尼片剂具有如下优点和显著的进步：

(1)本发明的甲磺酸伊马替尼片剂，溶出迅速，5分钟基本溶出完全。

(2)本发明的甲磺酸伊马替尼片剂，其制备过程比较简单，操作方便，适合工业化大生产。

具体实施例

通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

甲磺酸伊马替尼用丙酮制粒，干燥后与交联聚维酮、乳糖、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，直接压片。

实施例2

甲磺酸伊马替尼用无水乙醇制粒，干燥后与交联聚维酮、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，直接压片。

实施例3

实施例4

对比实施例1

甲磺酸伊马替尼用无水乙醇制粒，干燥后与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，直接压片。

对比实施例2

对比实施例3

甲磺酸伊马替尼用95％乙醇溶液制粒，干燥后与交联聚维酮、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，直接压片。

对比实施例4

甲磺酸伊马替尼与交联聚维酮、微晶纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，无水乙醇制粒，干燥后与硬脂酸镁混匀，压片。

验证实施例

溶出方法【参照中国药典2010版附录XC第二法(桨法)】：溶出介质，0.1M盐酸溶液；溶出介质体积，900ml；溶出介质温度，37℃；搅拌桨速度，50r/min；取样时间点：5min，15min。照紫外分光光度法(参照中国药典2010年版二部附录IVA)，在264nm处进行测定。

各实施例溶出度测定结果

实施例	5分钟溶出度(％)	15分钟溶出度(％)
			实施例1	91.1	100.2
实施例2	96.2	99.5
			实施例3	95.8	98.9
实施例4	95.1	100.1
			对比实施例1	54.3	93.1
对比实施例2	43.8	88.2
			对比实施例3	59.2	92.1
对比实施例4	42.1	90.2

实施例1-4，5分钟溶出基本完全；对比实施例1-4溶出均较实施例慢，5分钟溶出较差，其原因是：

对比实施例1，原料尽管采用无水乙醇制粒，但外加崩解剂为羧甲基淀粉钠；对比实施例2，没有加入二氧化硅，片剂溶蚀后堆积在底部；

对比实施例3，原料用95％乙醇溶液制粒；

对比实施例4尽管崩解剂为交联聚维酮，也加入了二氧化硅，但原料没有单独制粒。

实施例的溶出度结果，进一步验证了本发明的优越性。

Claims

1.一种甲磺酸伊马替尼片剂及其制备方法，其特征在于片剂中交联聚维酮的含量为8-30％，二氧化硅为8-40％。制备方法如下：

(1)甲磺酸伊马替尼用无水有机溶剂制粒，干燥；

2.如权利要求1所述的片剂，其特征在于交联聚维酮在片剂中的含量为10-20％。

3.如权利要求1所述的片剂，其特征在于交联聚维酮在片剂中的含量15％。

4.如权利要求1所述的片剂，其特征在于二氧化硅在片剂中的含量为15-30％。

5.如权利要求1所述的片剂，其特征在于二氧化硅在片剂中的含量为25％。

6.如权利要求1所述的片剂，其特征在于填充剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖、硫酸钙、糊精、甘露醇、磷酸氢钙、蔗糖中一种或几种，优选的为微晶纤维素。

7.如权利要求1所述的片剂，其特征在于润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠中的一种或几种。

8.如权利要求1所述的片剂，其特征在与所述的有机溶剂为无水乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种，优选的为无水乙醇。