CN103214636A - 含双键的两性离子化合物与偶联剂kh-570共聚物及其制法和用途 - Google Patents

Abstract

一种含双键的两性离子化合物与偶联剂KH-570共聚物，以γ-（甲基丙烯酰氧）丙基三甲氧基硅烷(KH-570)及两性离子单体聚合，形成结构规整、分散度低的共聚物。本发明以原子转移自由基聚合的方法，合成了结构规整、分散度小的共聚物，键合于材料表面，可以形成整齐的刷形结构，减少了材料表面的结构缺陷，降低了生物分子与材料表面的相互作用，极大地减少了蛋白质与细菌在材料表面的吸附，显著地提高材料的抗蛋白吸附、抗细菌吸附性能。可以应用于抗感染隐形眼镜的制备。本发明公开了其制备方法。

Description

含双键的两性离子化合物与偶联剂KH-570共聚物及其制法和用途

技术领域

本发明涉及含双键的两性离子化合物与偶联剂KH-570共聚物及其在制备抗感染隐形眼镜中的应用。

背景技术

隐形眼镜不仅从外观上和方便性方面给近视、远视、散光等屈光不正者带来了很大的改善，而且在治疗特殊的眼病等方面也发挥了特殊的功效。镜片材料从最初的聚甲基丙烯酸甲脂（PMMA），再到聚甲基丙烯酸羟乙酯（HEMA）和非HEMA软镜材料，直到今天的含硅、氟等等聚合物的透气性硬性角膜接触镜（RGP）材料和硅水凝胶材料，镜片材料的舒适性、透氧性、安全性等指标都不断改善。

随着隐形眼镜的推广使用，人们佩戴隐形眼镜引发的各类问题日益凸显。多数镜片在使用中，因水或氧的传输通透性不足，出现角膜缺氧和角膜水肿，佩戴镜片引起的压力或者气体渗透性不足会造成佩戴者角膜损伤；镜片在使用中会吸附泪液中的蛋白质、脂质、胶原等，形成蛋白质覆盖膜，从而导致表面模糊、粗糙和可分辨能力下降等；微生物（真菌和细菌）的侵入和玷污，会进一步增加感染风险，引发角膜炎等病症，角膜溃疡常见于软镜佩戴者中。

针对上述问题，目前在材料领域使用的抗菌方法主要是通过添加抗菌剂[参见：F Schaefer,L Zografos,Y Guex-Crosier,Bacterial keratitis:aprospective clinical and microbiological study.British Journal of Ophthalmol2001,85,842-847]。但这种方法只能暂时灭菌，而且残留的消毒剂和清洁剂也会对角膜组织有不良作用，未能从根本上解决佩戴隐形眼镜易产生角膜感染问题。

自从1978年，日本的Nakabayashi等人第一次合成了甲基丙烯酸磷酰胆碱酯（MPC）[参见：Kadoma,Y.;Nakabayashi,N.;Masuhara,E.;Yamauchi,J.,Synthesis and hemolysis test of the polymer containing phosphorylcholinegroups.Kobunshi Ronbunshu1978,35(7),423-7.]，基于仿细胞膜外层结构设计合成的2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(MPC)及其聚合物研究已成为一个新热点。研究过程中发现，PMPC具有较好的抗细菌粘附性能，在抗组织细胞吸附等方面均表现优异，可防止病菌滋生[Andrew L.Lewis,Zoie L.Cumming,Hind H.Goreish,etc.Crosslinkable coatings fromphosphorylcholine-based polymers.Biomaterials2001,22,99-111.]。但该类材料无法直接构建于隐形眼镜表面，达到防止细菌滋生的目的。

发明内容

为解决佩戴隐形眼镜易感染问题，本发明以含有双键的两性离子化合物和γ-（甲基丙烯酰氧）丙基三甲氧基硅烷(KH-570)为主要原料，采用原子转移自由基聚合(ATRP)的方法，合成出了一种含有两性离子和硅烷偶联剂的共聚物。将隐形眼镜浸泡在该聚合物的醇溶液中1～10小时，取出清洗后，便可得到抗感染隐形眼镜。本发明工艺简便、反应条件温和、易于操作。

本发明的技术方案如下：

一种含双键的两性离子化合物与偶联剂KH-570共聚物，以γ-（甲基丙烯酰氧）丙基三甲氧基硅烷(KH-570)及两性离子单体聚合，形成结构规整、分散度低的共聚物，它有如下结构：

或

或

所述的两性离子单体可以是具有甲基丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氨基或苯乙烯基的磷铵两性离子单体，其结构分别如下：

磷铵：

其中：R为：

或

或

（甲基丙烯酸酯型）  （甲基丙烯酰胺型）  （苯乙烯型）

一种制备上述的含双键的两性离子化合物与偶联剂KH-570共聚物的方法，它包括下列步骤：

步骤1.将γ-（甲基丙烯酰氧）丙基三甲氧基硅烷单体、烯键聚合引发剂、卤化亚铜和配体溶于乙醇后加入到反应器中，经脱氧气和水汽处理后，密闭反应器，所加反应物的物质的量之比为：γ-（甲基丙烯酰氧）丙基三甲氧基硅烷单体:烯键聚合引发剂:卤化铜:配体=10～50:1:0.2～2:0.1～1，在30～100℃下反应2～24小时，冷却至室温；

步骤2.将步骤1得到的反应混合物在惰性气体的保护下加入与步骤1的γ-（甲基丙烯酰氧）丙基三甲氧基硅烷单体物质的量500～10倍的两性离子单体，密闭反应器，在30～100℃下反应24～48小时，冷却至室温；

步骤4.将步骤3得到的共聚物溶液溶于无水乙醇中，以经过活化的阳离子交换树脂为固定相，无水乙醇为流动相，以柱层析法洗脱除去催化剂，即得含双键的两性离子化合物与偶联剂KH-570共聚物。

上述的制备方法，所述的烯键聚合引发剂是2-溴-2-甲基丙酰溴或2-溴异丁酸乙酯；所述的卤化亚铜是氯化亚铜或溴化亚铜；所述的配体是联二吡啶或五甲基二亚乙基三胺。

上述的含双键的两性离子化合物与偶联剂KH-570共聚物在制备抗感染隐形眼镜中的应用。

一种抗感染隐形眼镜的制法，它是将上述的含双键的两性离子化合物与偶联剂KH-570共聚物溶于醇类溶剂中，配成1/100～5/100（mg/mL）的溶液，将洗净的隐形眼镜浸没在上述的共聚物溶液中，或将共聚物溶液喷涂于洗净或再经处理的隐形眼镜表面，在30～60℃固化2小时，在隐形眼镜表面形成2～200纳米的薄膜，得到表面抗感染的隐形眼镜。

上述的抗感染隐形眼镜的制法，在所述的配制的含双键的两性离子化合物与偶联剂KH-570共聚物醇类溶剂中，可以加入少量三乙胺作为催化剂，以增加涂料固化和与材料表面结合的速度。

本发明的有益效果：

本发明以原子转移自由基聚合的方法，合成了结构规整、分散度小的共聚物，键合于材料表面，可以形成整齐的刷形结构，减少了材料表面的结构缺陷，降低了生物分子与材料表面的相互作用，极大地减少了蛋白质与细菌在材料表面的吸附，显著地提高材料的抗蛋白吸附、抗细菌吸附性能。

经过表面接枝的基底材料有一层稳固的、适宜长度的两性离子作为间隔体，所采用的两性离子结构稳定，在生理环境中性质稳定。只需在基底材料上进行简单的处理，加热较短的时间即可有极好的改性效果。

本发明将具有能够维持生物大分子正常构象的两性离子单体接枝到隐形眼镜材料表面，在隐形眼镜表面构建生物相容性好的抗菌层，改善隐形眼镜的抗感染能力。

本发明工艺简单，反应条件温和，易于操作，在隐形眼镜领域有广泛的应用前景。

附图说明

图1为KH-570和MPC共聚物的红外谱图；

图2为KH-570和MPC共聚物核磁谱图；

图3为本发明抗感染隐形眼镜的静态水接触角图。其中a为未用本发明的共聚物处理；b为本发明的共聚物处理后的样品。

图4为本发明抗感染隐形眼镜表面的牛血清白蛋白吸附图

具体实施方式

下面通过实例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是，以下实例只用于对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制。

实施例1

将0.15克KH-570加入反应体系，将2-溴代异丁酸乙酯、五甲基二亚乙基三胺、CuBr按物质的量比M_KH-570:M_{2-溴代异丁酸乙酯}:M_{五甲基二亚乙基三胺}:M_CuBr=10:1:2:1加入乙醇脱气溶液中，50℃下反应12小时。反应体系浓缩至饱和溶液，以中性氧化铝为固定相，四氢呋喃等溶剂为流动相，分离含铜络合剂。以干燥聚合物为引发剂，磷铵两性离子单体（R为甲基丙烯酸酯型）为单体，将联二吡啶、CuBr按物质的量比M_MPC:M_PKH-570-Br:

M_联二吡啶:M_CuBr=10:1:4:2加入反应体系，脱气处理，40℃下反应24小时，以经过活化的大孔阳离子交换树脂为固定相，无水乙醇为流动相，以柱层析法洗脱除去催化剂。得到的共聚物的红外光谱图见图1，其核磁共振谱图见图2。得到的最终溶液用乙醇稀释至100毫升。

将海昌隐形眼镜有限公司上海分公司的海昌日抛FB软性亲水接触镜用乙醇超声洗涤，室温干燥。将该隐形眼镜浸入上述溶液中，三乙胺催化，置于50℃下反应6小时，用乙醇冲洗干净，即得抗感染隐形眼镜。其静态水接触角见图3。其表面的牛血清白蛋白吸附量见图4。

实施例2

将0.25克KH-570加入反应体系，将2-溴-2-甲基丙酰溴、联二吡啶、CuCl按物质的量比M_KH-570:M_{2-溴-2-甲基丙酰溴}:M_联二吡啶:M_CuCl=20:1:0.2:0.1加入脱气乙醇溶液中，50℃下反应12小时。惰性气体氛围下，加入KH-570十倍物质量的磷铵两性离子单体（R为苯乙烯型），继续反应24小时，以经过活化的阳离子交换树脂为固定相，无水乙醇为流动相，以柱层析法洗脱除去催化剂。得到的最终溶液用乙醇稀释至200毫升。

将强生视力健商贸（上海）有限公司的舒日角膜接触镜用乙醇超声洗涤，室温干燥。将共聚物溶液喷涂于隐形眼镜表面，在60℃固化2小时，在材料表面形成2～200纳米的薄膜，用乙醇冲洗干净，得到抗感染隐形眼镜。其性能如实施例1。

实施例3

将0.35克KH-570加入反应体系，将2-溴代异丁酸乙酯、五甲基二亚乙基三胺、CuBr按物质的量比M_KH-570:M_{2-溴代异丁酸乙酯}:M_{五甲基二亚乙基三胺}:M_CuBr=30:1:0.2:0.1加入乙醇脱气溶液中，30℃下反应24小时。反应体系浓缩至饱和溶液，以中性氧化铝为固定相，四氢呋喃等溶剂为流动相，分离含铜络合剂。以干燥聚合物为引发剂，磷铵两性离子单体（R为甲基丙烯酸酯型）为单体，将联二吡啶、CuBr按物质的量比M_MPC:M_PKH-570-Br:M_联二吡啶:M_CuBr=50:1:0.2:0.1加入反应体系，脱气处理，40℃下反应24小时。以经过活化的大孔阳离子交换树脂为固定相，无水乙醇为流动相，以柱层析法洗脱除去催化剂。得到的最终溶液用乙醇稀释至200毫升。

将海昌隐形眼镜有限公司上海分公司的海昌日抛FB软性亲水接触镜用乙醇超声洗涤，室温干燥。将该隐形眼镜浸入上述溶液中，三乙胺催化，置于50℃下反应6小时，用乙醇冲洗干净，即得抗感染隐形眼镜。其性能如实施例1。其X射线光电子能谱图显示的表面元素含量见表1。

表1

实施例4

同实施例1所述方法，所不同的是KH-570聚合反应时间为16小时，卤化亚铜和配体分别为CuCl和联二吡啶，其结果如实施例1。

实施例5

同实施例2所述方法，所不同的是0.5克KH-570，引发剂为2-溴代异丁酸乙酯，M_MPC:M_PKH-570-Cl:M_联二吡啶:M_CuCl=2000:1:4:2，其结果如实施例2。

Claims (5)

1.一种含双键的两性离子化合物与偶联剂KH-570共聚物，其特征是：它是以γ-（甲基丙烯酰氧）丙基三甲氧基硅烷(KH-570)及两性离子单体聚合，形成结构规整、分散度低的共聚物。它有如下结构： 

或

或

所述的两性离子单体是具有甲基丙烯酰氧基、甲基丙烯酰氨基或苯乙烯基的磷铵两性离子单体，其结构分别如下： 

磷铵： 

其中：R为：

或或

。

2.一种制备权利要求1所述的含双键的两性离子化合物与偶联剂KH-570共聚物的方法，其特征是它包括下列步骤： 

步骤1.将γ-（甲基丙烯酰氧）丙基三甲氧基硅烷单体、烯键聚合引发 剂、卤化亚铜和配体溶于乙醇后加入到反应器中，经脱氧气和水汽处理后，密闭反应器，所加反应物的物质的量之比为：γ-（甲基丙烯酰氧）丙基三甲氧基硅烷单体:烯键聚合引发剂:卤化铜:配体=10～50:1:0.2～2:0.1～1，在30～100℃下反应2～24小时，冷却至室温； 

步骤2.将步骤1得到的反应混合物在惰性气体的保护下加入与步骤1的γ-（甲基丙烯酰氧）丙基三甲氧基硅烷单体物质的量500～10倍的两性离子单体，密闭反应器，在30～100℃下反应24～48小时，冷却至室温； 

步骤4.将步骤3得到的共聚物溶液溶于无水乙醇中，以经过活化的阳离子交换树脂为固定相，无水乙醇为流动相，以柱层析法洗脱除去催化剂，即得含双键的两性离子化合物与偶联剂KH-570共聚物。 

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是：所述的烯键聚合引发剂是2-溴-2-甲基丙酰溴或2-溴异丁酸乙酯；所述的卤化亚铜是氯化亚铜或溴化亚铜；所述的配体是联二吡啶或五甲基二亚乙基三胺。 

4.权利要求1所述的含双键的两性离子化合物与偶联剂KH-570共聚物在制备抗感染隐形眼镜中的应用。 

5.一种抗感染隐形眼镜的制法，其特征是：它是将权利要求1所述的含双键的两性离子化合物与偶联剂KH-570共聚物溶于醇类溶剂中，配成1/100～5/100（mg/mL）的溶液，将洗净的隐形眼镜浸没在上述的共聚物溶液中，或将上述的共聚物溶液喷涂于洗净或再经处理的隐形眼镜表面，在30～60℃固化2小时，在隐形眼镜表面形成2～200纳米的薄膜，得到表面抗感染的隐形眼镜。 

上述的抗感染隐形眼镜的制法，在所述的配制的含双键的两性离子化 合物与偶联剂KH-570共聚物醇类溶剂中，可以加入少量三乙胺作为催化剂，以增加涂料固化和与材料表面结合的速度。 

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