KR101812418B1 - 신규 알킬포스포콜린 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
신규 알킬포스포콜린 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항암 활성을 갖는 신규한 알킬포스포콜린 유도체 화합물, 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료 방법, 및 이들의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 신규한 알킬포스포콜린 유도체들은 암세포의 성장을 크게 억제할 수 있어 암의 예방, 완화, 개선 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 신규한 알킬포스포콜린 유도체들은 암세포의 성장을 크게 억제할 수 있어 암의 예방, 완화, 개선 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 화합물, 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 상기 조성물을 이용한 치료 방법, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
현재 우리나라는 급격한 인구노령화 및 생활방식의 변화 등으로 인하여, 암 발생 및 암으로 인한 사망자 수가 지속적으로 증가하고 있고, 여러 사망원인 중에서 암으로 인한 사망은 남녀를 통틀어 1위를 달리고 있다. 국내뿐만 아니라 세계적으로 매년 암 발생률과 사망률이 증가하고 있는 실정이고, 그에 따라 암을 치료할 수 있는 좀 더 강력한 항암제의 개발이 필요한 실정이다.
1990년대 이전에 개발된 다양한 항암제들은 세포 독성 약물로서 세포 내에 존재하는 DNA나 미세소관을 표적으로 하기 때문에, 암세포에 대해서는 치료 효과를 나타내지만 정상 세포 또한 공격하여, 여러 악영향을 끼치는 부작용을 초래하였다. 1990년대 이후에는, 암의 생물학적 특성이 규명되고 특정 암세포만 공격할 수 있는 표적 항암제가 등장했다. 이런 표적항암제들은 특히 암세포의 신호전달경로, 혈관신생, 세포주기조절인자, 세포사멸 등을 표적으로 하기 때문에, 기존 세포 독성 항암제의 부작용을 줄일 수 있는 약물로 현재 활발하게 연구되고 있다.
여러 표적 항암후보물질 중 알킬포스포콜린(alkylphosphocholines, 이하 APCs)에 관한 연구는 1960년대 면역 조절과 관련된 연구 과정에서 lysophosphatidylcholine(LPC)의 대사적으로 안정한 여러 유도체들이 합성되면서부터 시작되었다. 이 과정에서 합성된 유도체들은 면역억제 작용뿐만 아니라, 항암 활성 또한 뛰어나다는 것이 발견되었으며, 이후 APC 유도체인 밀테포신(miltefosine)이 유방암에서의 피부전이에 대한 치료제로 개발되어 현재 임상에서 사용되고 있다.
밀테포신과 같은 APCs의 작용기전은 PI3K/Akt 신호 전달 경로를 억제함으로써 세포사멸을 유발한다고 보고되었다. [참고문헌: G.A. Ruiter 등, Anticancer Drugs 14 (2003) 167-173, F. Mollinedo 등, Curr. Med. Chem. 11 (2004) 3163-3184]. Akt는 세린/쓰레오닌 카이네이즈(serine/threonine kinase)로 암세포에 매우 활성화 되어 있으며, 세포의 성장, 증식, 사멸 등과 관련된 다양한 하위 신호를 전달하기 때문에 항암 치료에 있어서 좋은 작용점이 될 수 있다. APCs은 구조적으로 세포벽 구성 물질인 인지질(phospholipid)과 매우 유사하며, 세포 DNA에 작용하지 않고 세포벽 주위의 PI3K/Akt 신호 전달 경로에 작용하여 암세포의 증식과 생존과 관련된 신호를 억제하기 때문에 기존의 항암제가 갖는 mutagenesis와 같은 치명적인 부작용을 나타내지 않는 장점을 가질 것으로 예상되고 있다[W.J. van Blitterwijk, M. Verheij, Curr. Pharm. Des 14 (2008) 2061-2074.]. 하지만, 밀테포신은 좁은 치료계수와 위장관 독성, 용혈 작용 등으로 인하여 사용이 매우 제한적이며, 다른 계열의 항암제들에 비해 APCs의 항암 효능이 상대적으로 약하므로 밀테포신 보다 항암작용이 향상된 새로운 치료제의 개발이 필요하다[I. Ahmed, 등, Cancer Res. 57 (1997) 1915-1921.].
G.A. Ruiter 등, Anticancer Drugs 14 (2003) 167-173,
F. Mollinedo 등, Curr. Med. Chem. 11 (2004) 3163-3184
W.J. van Blitterwijk, M. Verheij, Curr. Pharm. Des 14 (2008) 2061-2074.
I. Ahmed, 등, Cancer Res. 57 (1997) 1915-1921.
본 발명자들은 우수한 항암 활성을 갖는 신규한 알킬포스포콜린 화합물을 개발하고자 예의 연구 검토한 결과, 신규한 알킬포스포콜린 유도체들이 암세포의 증식 저해 활성이 매우 우수한 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규 화합물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들을 포함하는 암 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이들의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 이들의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 암의 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라 본 발명에서는, 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
[화학식 I]
상기 식에서, -OR은 벤젠의 오르쏘(ortho), 메타(meta), 또는 파라(para)위치에 치환되며,
상기 R은 -C10-30 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 또는 1 내지 5개의 이중결합을 포함하는 -C10-30 알킬이다.
바람직하게, 상기 R은 -C15-20 직쇄 알킬; 1개의 이중결합을 포함하는 -C15-23 직쇄 알킬; 2개의 이중결합을 포함하는 -C15-20 직쇄 알킬; 및 3개의 이중결합을 포함하는 -C15-20 직쇄 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
보다 바람직하게, 상기 R은 -C17-19 직쇄 알킬; 8번 탄소 내지 14번 탄소 사이에 1개의 이중결합을 포함하는 -C15-23 직쇄 알킬; 8번 탄소 내지 14번 탄소 사이에 2개의 이중결합을 포함하는 -C17-19 직쇄 알킬; 및 8번 탄소 내지 18번 탄소 사이에 3개의 이중결합을 포함하는 -C17-19 직쇄 알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이다. 상기 이중결합(알케닐)을 포함하는 알킬은 (Z)형 및 (E)형을 모두 포함하며, 바람직하게는 (Z)형이다.
보다 더 바람직하게, 상기 R은 옥타데실(octadecyl), (Z)-헥사덱-9-엔일((Z)-hexadec-9-enyl), (Z)-옥타덱-9-엔일((Z)-octadec-9-enyl), (Z)-도코스-13-엔일((Z)-docos-13-enyl), (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일((9Z,12Z)-octadeca-9,12-dienyl) 및 (9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일((9Z,12Z,15Z)-octadeca-9,12,15-trienyl)로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 다음과 같다:
상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 구조식은 하기 [표 1] ~ [표 2]에 표시된 바와 같다.
[표 1]
[표 2]
화학식 I의 신규 화합물의 구체적인 제조방법은 반응식 1과 같다.
[반응식 1]
바람직하게, (a) 메틸 2-(히드록시페닐)아세테이트(화학식 1)를 염기 존재 하에서 화학식 2의 -C10-30 직쇄 또는 분지쇄 알킬 브로마이드, 1 내지 5개의 이중결합을 포함하는 -C10-30 알킬 브로마이드, -C10-30 직쇄 및 분지쇄 알킬 클로라이드, 1 내지 5개의 이중결합을 포함하는 -C10-30 알킬 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 화학식 3의 화합물을 리튬 알류미늄 하이드라이드 하에서 환원시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식 4 화합물을 화학식 5의 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인과 반응 시켜 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계; 및
(d) 상기 화학식 6의 화합물을 트리메틸아민과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 알킬포스포콜린 유도체의 제조방법을 제공한다. 여기서 R은 화학식 Ⅰ과 관련하여 앞서 살핀바와 같다.
상기 (a) 단계에서, 메틸 2-(히드록시페닐)아세테이트(화학식 1)는 메틸 2-(2-히드록시페닐)아세테이트, 메틸 2-(3-히드록시페닐)아세테이트 및 메틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이며, 염기 존재 하에서 화학식 2의 -C10-30 직쇄 또는 분지쇄 알킬 브로마이드, 1 내지 5개의 이중결합을 포함하는 -C10-30 알킬 브로마이드, -C10-30 직쇄 및 분지쇄 알킬 클로라이드, 1 내지 5개의 이중결합을 포함하는 -C10-30 알킬 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나와 50 ~ 70 ℃에서 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 반응은 염기 존재하에 수행될 수 있으며, 바람직하게 포타슘 카보네이트의 존재하에 수행될 수 있다.
상기 (b) 단계에서, 상기 (a) 단계에서 제조된 화학식 3의 화합물을 리튬 알류미늄 하이드라이드 하에 상온에서 환원 반응을 통해 화학식 4의 화합물이 제조될 수 있다.
상기 (c) 단계에서, 상기 (b) 단계에서 제조된 화학식 4 화합물을 화학식 5의 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인과 상온에서 반응시켜 화학식 6의 화합물이 제조될 수 있다.
상기 (d) 단계에서, 상기 화학식 6의 화합물을 트리메틸아민과 -70 내지 80℃에서 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
[화학식 I]
상기 식에서, -OR은 벤젠의 오르쏘(ortho), 메타(meta), 또는 파라(para)위치에 치환되며,
상기 R 앞서 정의한 바와 같다.
바람직하게, 화학식 Ⅰ의 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
상기 암의 예로는 유방암, 폐암, 간암, 신장암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 자궁암, 이자암, 골수암, 고환암, 난소암, 표피암, 림프절암, 연부조직암, 두경부암, 갑상선암, 식도암, 백혈병, 신경아세포종 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 더 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 각 질환에 따라 및/또는 성분에 따라 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science (최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제제화 될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용) 할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 1의 유도체 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 500 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약학 조성물은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 암을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 암의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
본 발명의 암의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 암의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 상기 화학식 I로 표시되는 화합물을 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명에 따른 상기 화학식 I의 알킬포스포콜린 유도체들은 암세포의 성장을 크게 억제할 수 있어, 암의 예방, 완화, 개선 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Aldrich-Sigma 등으로부터 구입한 것이며, 컬럼크로마토그래피용 실리카겔은 Merck Kiesegel 60 Art 9385 (230-400 mesh)을 사용하였다. 합성된 화합물들의 구조분석을 위한 NMR 측정은 Brucker Avance 400 spectrometer를 사용하였다(1H NMR: 400 MHz; 13C NMR: 100 MHz).
신규 알킬포스포콜린 유도체 화합물의 제조
화학식 I 화합물의 제조방법을 하기 실시예들로 설명한다.
실시예 1: 2-(옥타데실옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-1)의 제조
단계 1: 메틸 2-(2-(옥타데실옥시)페닐)아세테이트의 제조 (3a)
N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 메틸 2-(2-히드록시페닐)아세테이트(1a, 0.50 g, 3.01 mmol)를 녹이고, 상온에서 포타슘 카보네이트(1.25 g, 9.03 mmol)를 넣은 후 30분 동안 교반한다. 그 후에 1-브로모옥타데케인(1.32 g, 3.97 mmol)을 넣고 온도를 60℃에서 환류한다. 반응이 종결되면 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 증류수를 첨가하여 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 소금물로 씻어준다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시키고 감압 하에서 용매를 제거한 후, 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1:20)로 분리하여 표제 화합물(0.57 g, 45%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.20 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.38-1.01 (m, 32H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2: 2-(2-(옥타데실옥시)페닐)에탄올의 제조 (4a)
리튬 알루미늄 하이드라이드(0.11 g, 2.99 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 녹인 용액에, 상기 1단계에서 제조된 화합물 3a(0.50 g, 1.19 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 녹인 용액을 0℃에서 천천히 적가하고 상온에서 30분 동안 교반한다. 반응 후 에틸 아세테이트와 미량의 물을 넣고 10분 동안 교반하여 과량의 리튬 알루미늄 하이드라이드를 소거하였다. 반응 혼합물은 Celite를 이용해 리튬 알루미늄 하이드라이드 잔사를 걸러준 후에 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과된 용액은 감압 하에서 용매를 제거하여 농축시킨 후, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/헥산 = 1:9)로 분리하여 표제 화합물(0.34 g, 73%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23-7.13 (m, 2H), 6.93-6.82 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (q, J = 12.2 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.71 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.40-1.16 (m, 32H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3: 2-(옥타데실옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-1)의 제조
벤젠(5 ml)에 상기 2단계에서 제조된 화합물 4a(0.31 g, 0.79 mmol)와 트리에틸아민(0.34 ml, 2.38 mmol)을 넣고 완전히 녹인 후 0℃에서 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.24 ml, 2.38 mmol)을 넣어준다. 그 후 천천히 상온으로 온도를 올리고 5시간 교반하였다. 반응이 종결되면 석출된 트리에틸아민 염산염을 걸러주고 벤젠으로 씻어준 후 농축시켜준다. 이어서 아세토나이트릴에 녹여 압력에 견딜 수 있는 용기에 옮긴다. -78℃로 냉각 시킨 후, 질소 조건하에서 트리메틸아민(2 ml)을 가하고 밀봉한 뒤 65℃에서 15시간 동안 교반한다. 반응이 끝나면 상온으로 식혀준 후 용매를 제거하고 실리카 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 9:1→ 클로로포름/메탄올/물 = 6:2.5:4)로 정제하여 표제 화합물(0.24 g, 55%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.14 (m, 2H), 6.95-6.82 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 4H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.19-3.13 (s, 9H), 2.98 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86-1.78 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 1.46-1.21 (m, 32H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13CNMR (100 MHz, CD3OD) δ 158.5, 132.1, 128.9, 127.9, 121.3, 112.4, 69.1, 67.4, 66.4, 60.2, 54.7(3C), 33.1, 30.8(13C), 30.5(2C), 27.3, 23.8, 14.5.
실시예 2 : (Z)-2-(헥사덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-2)의 제조
단계 1: (Z)-Methyl 2-(2-(hexadec-9-enyloxy)phenyl)acetate [(Z)-메틸 2-(헥사덱-9-엔일옥시)페닐아세테이트]의 제조 (3b)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 메틸 2-(2-히드록시페닐)아세테이트(1a, 0.15 g)와 (Z)-16-브로모헥사덱-7-엔((Z)-16-bromohexadec-7-ene, 0.38 g)을 사용하여 표제 화합물(0.17 g, 48%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38-5.32 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.06-1.96 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 : (Z)-2-(2-(헥사덱-9-엔일옥시)페닐)에탄올의 제조 (4b)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 수득한 화합물 3b(0.17 g)를 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.11 g)로 환원하여 표제 화합물(0.13 g, 82%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23-7.13 (m, 2H), 6.92-6.82 (m, 2H), 5.40-5.30 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (q, J = 12.2, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06-1.97 (m, 4H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.41-1.19 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3 : (Z)-2-(헥사덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-2)
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 수득한 화합물 4b(0.13 g)를 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.11 mL)과 반응하여 표제 화합물(0.15 g, 79%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14-7.01 (m, 2H), 6.83-6.68 (m, 2H), 5.30-5.16 (m, 2H), 4.02-3.90 (m,4H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.07-3.00 (s, 9H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.98-1.86 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.34-1.12 (m, 16H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 158.5, 132.2, 130.9(2C), 128.9, 121.3, 112.4, 69.1, 67.3, 66.3, 60.2, 54.7(3C), 33.0, 30.9(8C), 28.2(2C), 27.4, 23.8, 14.6.
실시예 3 : (Z)-2-(옥타덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-3)
단계 1: (Z)-메틸 2-(옥타덱-9-엔일옥시)페닐아세테이트의 제조 (3c)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 1a(0.12 g)와 (Z)-16-브로모옥타덱-9-엔((Z)-16-bromooctadec-9-ene, 0.25 g)을 사용하여 표제 화합물(0.19 g, 61%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.20 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 5.42-5.28 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.06-1.96 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.39-1.11 (m, 20H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 : (Z)-2-(2-(옥타덱-9-엔일옥시)페닐)에탄올의 제조 (4c)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 수득한 화합물 3c(0.19 g)를 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.04 g)로 환원하여 표제 화합물(0.14 g, 80%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22-7.08 (m, 2H), 6.92-6.78 (m, 2H), 5.40-5.28 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.87-3.79 (m, 2H), 2.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.05-1.93 (m, 4H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.40-1.16 (m, 20H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3 : (Z)-2-(옥타덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트의 제조
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 수득한 화합물 4c(0.14 g)를 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.13 mL)과 반응하여 표제 화합물(0.1 g, 45%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13-7.09 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.81-6.70 (m, 2H), 5.29-5.18 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 4H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.06-3.00 (s, 9H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 2H), 1.33-1.10 (m, 28H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 157.1, 130.7, 129.5(2C), 127.5, 126.5, 120.0, 111.0, 67.7, 66.0, 64.9, 58.7, 53.2(3C), 31.7, 29.5(14C), 28.2(2C), 27.3, 23.8, 14.8.
실시예 4 : (Z)-2-(도코스-13-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-4)의 제조
단계 1: (Z)-메틸 2-(도코스-13-엔일옥시)페닐 아세테이트 (3d)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 1a(0.12 g)와 (Z)-16-브로모도코스-9-엔((Z)-16-bromodocos-9-ene, 0.24)을 사용하여 표제 화합물(0.13 g, 38%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.19 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 6.92-6.86 (m, 1H), 6.86-6.82 (m, 1H), 5.39-5.30 (m, 2H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.08-1.93 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 2H), 1.38-1.16 (m, 28H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 : (Z)-2-(2-(도코스-13-엔일옥시)페닐)에탄올의 제조 (4d)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 수득한 화합물 3d(0.13 g)를 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.02 g)로 환원하여 표제 화합물(0.08 g, 67%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24-7.10 (m, 2H), 6.94-6.81 (m, 2H), 5.43-5.29 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.84 (q, J = 12.2, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.08-1.96 (m, 4H), 1.85-1.75 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.41-1.16 (m, 28H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3 : (Z)-2-(도코스-13-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트의 제조
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 수득한 화합물 4d(0.16 g)를 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.11 mL)과 반응하여 표제 화합물(0.1 g, 49%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13-7.09 (m, 1H), 7.09-7.02 (m, 1H), 6.81-6.70 (m, 2H), 5.29-5.18 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 4H), 3.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.06-3.00 (s, 9H), 2.86 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.97-1.87 (m, 4H), 1.74-1.64 (m, 2H), 1.44-1.33 (m, 2H), 1.33-1.10 (m, 28H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 157.1, 130.7, 129.5(2C), 127.5, 126.5, 120.0, 111.0, 67.7, 66.0, 64.9, 58.7, 53.2(3C), 31.7, 29.5(14C), 28.2(2C), 27.3, 23.8, 14.8.
실시예 5 : 2-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-5)의 제조
단계 1: (Z)-메틸 2-(2-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔일옥시)페닐아세테이트)의 제조 (3e)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 1a(0.2 g)와 (6Z,9Z)-18-브로모옥타데카-6,9-디엔((6Z,9Z)-18-bromooctadeca-6,9-diene, 0.39 g)을 사용하여 표제 화합물(0.15 g, 30%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.20 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 5.43-5.28 (m, 4H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.78 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.10-1.97 (m, 4H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.40-1.13 (m, 14H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 : 2-(2-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-디엔일옥시)페닐)에탄올의 제조 (4e)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 수득한 화합물 3e(0.15 g)를 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.03 g)로 환원하여 표제 화합물(0.11 g, 78%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23-7.13 (m, 2H), 6.92-6.82 (m, 2H), 5.43-5.28 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (q, J = 12.2, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.09-2.00 (m, 4H), 1.84-1.76 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.41-1.22 (m, 14H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3 : 2-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트의 제조(I-5)
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 수득한 화합물 4e(0.11 g)를 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.09 mL)과 반응하여 표제 화합물(0.15 g, 94%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.28-7.13 (m, 2H), 6.98-6.82 (m, 2H), 5.50-5.25 (m, 4H), 4.22-4.02 (m, 4H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 3.21-3.12 (s, 9H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16-1.96 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 2H), 1.47-1.20 (m, 14H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 157.3, 130.9(2C), 129.8, 127.9(2C), 127.7, 126.7, 120.1, 111.2, 67.9,66.2, 65.1, 59.0, 53.5(3C), 31.8, 31.5, 29.2(6C), 27.0, 26.2, 26.1, 25.4, 22.5, 13.3.
실시예 6 : 2-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트
(I-6)의 제조
단계 1: 메틸 2-(2-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페닐아세테이트의 제조 (3f)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 1a(0.25 g)와 (3Z,6Z,9Z)-18-브로모옥타데카-3,6,9-트리엔((3Z,6Z,9Z)-18-bromooctadeca-3,6,9-triene, 0.49 g)을 사용하여 표제 화합물(0.18 g, 30%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.20 (m, 1H), 7.20-7.15 (m, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 5.48-5.27 (m, 6H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.88-2.64 (m, 4H), 2.13-1.94 (m, 4H), 1.81-1.69 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.39-1.11 (m, 8H), 1.01-0.93 (m, 3H).
단계 2 : 2-(2-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페닐)에탄올의 제조 (4f)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 수득한 화합물 3f(0.17 g)를 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.11 g)로 환원하여 표제 화합물(0.13 g, 82%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23-7.14 (m, 2H), 6.92-6.83 (m, 2H), 5.53-5.27 (m, 6H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 6.4, 2H), 2.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84-2.71 (m, 4H), 2.13-1.94 (m, 4H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.41-1.23 (m, 8H), 1.00-0.93 (m, 3H).
단계 3 : 2-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트의 제조
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 수득한 화합물 4f(0.09 g)를 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.08 mL)과 반응하여 표제 화합물(0.11 g, 84%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.26-7.15 (m, 2H), 6.96-6.82 (m, 2H), 5.51-5.27 (m, 6H), 4.13-4.03 (m, 4H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.20-3.11 (s, 9H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87-2.70 (m, 4H), 2.15-1.96 (m, 4H), 1.87-1.76 (m, 2H), 1.58-1.46 (m, 2H), 1.46-1.25 (m, 8H), 1.02-0.94 (m, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 157.3, 131.6, 131.0(2C), 130.0, 128.1, 127.7(2C), 127.1, 126.7, 120.1, 111.2, 67.9, 66.2, 65.1, 59.0, 53.4(3C), 31.8, 29.6(5C), 27.0, 26.1, 25.4, 25.3, 20.3, 13.5.
실시예 7 : 3-(옥타데실옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-7)의 제조
단계 1: 메틸 2-(3-(옥타데실옥시)페닐)아세테이트의 제조 (3g)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 2-(3-히드록시페닐)아세테이트(1b, 0.5 g)와 1-브로모옥타데케인(1.32 g, 3.97 mmol)을 사용하여 표제 화합물(1.12 g, 89%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.39-1.11 (m, 32H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 : 2-(3-(옥타데실옥시)페닐)에탄올의 제조 (4g)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 수득한 화합물 3g(0.55 g)를 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.12 g)로 환원하여 표제 화합물(0.39 g, 76%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.18 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 3H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91-3.82 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.52-1.40 (m, 2H), 1.40-1.19 (m, 32H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3: 3-(옥타데실옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-7)의 제조
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 수득한 화합물 4g(0.32 g)를 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.25 mL)과 반응하여 표제 화합물(0.36 g, 79%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.83 (m, 2H), 6.79-6.73 (m, 1H), 4.13-4.05 (m, 4H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.19-3.12 (s, 9H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.44-1.22 (m, 32H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.3, 140.1, 129.0, 121.0, 115.1, 112.1, 77.9, 72.5, 63.0, 58.8, 53.2(3C), 36.8, 31.7, 29.4(13C), 25.9, 22.4, 13.2.
실시예
8 :
(Z)-3-(
헥사덱
-9-
에틸옥시
)
페네틸
2-(
트리메틸암모니오
)에틸
포스페이트
(I-
8)의
제조
단계 1 : (Z)-메틸 2-(3-(헥사덱-9-엔일옥시)페닐)아세테이트 (3h)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 2-(3-히드록시페닐)아세테이트(1b, 0.14 g)와 (Z)-16-브로모헥사덱-7-엔(0.23 g)을 사용하여 표제 화합물 (0.23 g, 71%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.77 (m, 3H), 5.40-5.31 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.08-1.95 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 : (Z)-2-(3-(헥사덱-9-엔일옥시)페닐)에탄올 (4h)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 방법으로 상기 단계 1에서 얻은 화합물 3h(0.22 g)를 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.04 g)로 환원하여 표제 화합물(0.17 g, 84%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.18 (m, 1H), 6.82-6.74 (m, 3H), 5.40-5.30 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 12.2, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.42-1.21 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3 : (Z)-3-(헥사덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 얻은 화합물 4h(0.17 g)를 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.14 mL)과 반응하여 표제 화합물(0.21 g, 86%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.10-7.04 (m, 1H), 6.76-6.70 (m, 2H), 6.67-6.61 (m, 1H), 5.29-5.19 (m, 2H), 4.02-3.91 (m, 4H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.36 (m, 2H), 3.06-3.01 (s, 9H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.97-1.88 (m, 4H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.32-1.14 (m, 28H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 140.4, 129.7, 129.2, 121.2, 115.3(2C), 112.3(2C), 67.7, 66.4, 66.2, 59.0, 53.4(3C), 37.0, 31.8, 29.7(8C), 27.0, 26.1, 22.6, 13.4.
실시예 9 :
(Z)-3-(옥타덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-9)의 제조
단계 1 : (Z)-메틸 2-(3-(옥타덱-9-엔일옥시)페닐)아세테이트 (3i)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 2-(3-히드록시페닐)아세테이트(1b, 0.11 g)와 (Z)-1-브로모옥타덱-9-엔(0.18 g)을 사용하여 표제 화합물(0.19 g, 66%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.77 (m, 3H), 5.41-5.29 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.07-1.94 (m, 4H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 20H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 : (Z)-2-(3-(옥타덱-9-엔일옥시)페닐)에탄올 (4i)
실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 얻은 화합물 3i(0.19 g)을 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.04 g)로 환원하여 표제 화합물(0.15 g, 85%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.24-7.19 (m, 1H), 6.82-6.74 (m, 3H), 5.40-5.30 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.86 (q, J = 12.2, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06-1.94 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.42-1.12 (m, 20H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3 : (Z)-3-(옥타덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 얻은 화합물 4i(0.15 g)를 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.13 mL)과 반응하여 표제 화합물 (0.20 g, 84%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.12-7.01 (m, 1H), 6.78-6.58 (m, 3H), 5.32-5.16 (m,2H), 4.10-3.90 (m, 4H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.07-3.01 (s, 9H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98-1.86 (m, 4H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.32-1.12 (m, 20H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.3, 140.1, 129.5, 129.4, 129.0, 121.0, 115.1, 112.1, 67.5, 66.2, 66.0, 58.8, 53.2(3C), 36.8, 32.2, 29.3(9C), 28.8(2C), 25.9, 22.4, 13.1.
실시예 10 :
(Z)-3-(도코스-13-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-10)의 제조
단계 1 : (Z)-메틸 2-(3-(도코스-13-엔일옥시)페닐)아세테이트 (3j)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 2-(3-히드록시페닐)아세테이트(1b, 0.12 g)와 Z)-22-브로모도코스-9-엔(0.24 g)을 사용하여 표제 화합물(0.17 g, 49%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90-6.76 (m, 3H), 5.40-5.30 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.08-1.94 (m, 4H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.39-1.17 (m, 28H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 : (Z)-2-(3-(도코스-13-엔일옥시)페닐)에탄올 (4j)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 얻은 화합물 3j(0.17 g)를 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.03 g)로 환원하여 표제 화합물(0.12 g, 80%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.18 (m, 1H), 6.85-6.74 (m, 3H), 5.40-5.30 (m, 2H), 3.94 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 28H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3 : (Z)-3-(도코스-13-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 얻은 화합물 4j(0.12 g)를 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.09 mL)과 반응하여 표제 화합물(0.09 g, 52%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11-7.02 (m, 1H), 6.78-6.59 (m, 3H), 5.30-5.16 (m, 2H), 4.04-3.90 (m, 4H), 3.84 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.43-3.35 (m, 2H), 3.09-2.98 (s, 9H), 2.80 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98-1.86 (m, 4H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 1.32-1.10 (m, 28H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 160.7, 141.5, 130.9(2C), 130.4, 122.4, 116.5, 113.5, 68.9, 67.6, 67.4, 60.2, 54.7(3C), 38.3, 33.2, 30.9(14C), 28.2, 27.3, 23.8, 14.6.
실시예 11 :
3-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-11)의 제조
단계 1 : 메틸 2-(3-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이에닐옥시)페닐)아세테이트 (3k)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 2-(3-히드록시페닐)아세테이트(1b, 0.2 g)와 (6Z,9Z)-18-브로모옥타데카-6,9-다이엔(0.39 g)을 사용하여 표제 화합물(0.2 g, 40%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.22 (t, J = 7.8 1H), 6.87-6.77 (m, 3H), 5.44-5.28 (m, 4H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.11-1.99 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 14H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 : 2-(3-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일옥시)페닐)에탄올 (4k)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 얻은 화합물 3k(0.18 g)를 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.03 g)로 환원하여 표제 화합물(0.10 g, 58%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.18 (m, 1H), 6.83-6.74 (m, 2H), 5.43-5.29 (m, 4H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.42-1.18 (m, 14H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3 : 3-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 얻은 화합물 4k(0.10 g)를 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.08 mL)과 반응하여 표제 화합물(0.10 g, 71%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.23-7.16 (m, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 6.80-6.73 (m, 2H), 5.44-5.29 (m, 4H), 4.16-4.02 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 3.20-3.12 (s, 9H), 2.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.14-2.02 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.45-1.25 (m, 14H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 159.5, 140.4, 129.8(2C), 129.2, 127.9(2C), 121.3, 115.3, 112.3, 67.7, 66.4, 66.2, 59.0, 53.4(3C), 37.0,31.5, 29.3(6C), 27.0(2C), 26.1, 25.4, 22.5, 13.3.
실시예 12 :
3-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-12)의 제조
단계 1 : 메틸 2-(3-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페닐)아세테이트 (3l)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 2-(3-히드록시페닐)아세테이트(1b, 0.25 g)와 (3Z,6Z,9Z)-18-브로모옥타데카-3,6,9-트리엔(0.49 g)을 사용하여 표제 화합물(0.23 g, 37%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD)δ 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.78 (m, 3H), 5.54-5.27 (m, 6H), 3.94 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 2.86-2.66 (m, 4H), 2.13-1.95 (m, 4H), 1.85-1.72 (m, 2H), 1.51-1.40 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 8H), 1.03-0.93 (m, 3H).
단계 2 : 2-(3-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페닐)에탄올 (4l)
실시예 8과 같은 방법으로 상기 단계 1에서 얻은 화합물 3l(0.23 g)을 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.04 g)로 환원하여 표제 화합물 (0.12 g, 58%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.25-7.19 (m, 1H), 6.83-6.74 (m, 2H), 5.50-5.27 (m, 6H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 6.4, 2H), 2.87-2.71 (m, 6H), 2.13-1.95 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.51-1.41 (m, 2H), 1.41-1.25 (m, 8H), 1.01-0.93 (m, 3H).
단계 3 : 3-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트
실시예 1과 같은 방법으로 상기 단계 2에서 얻은 화합물 4l(0.12 g)을 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.10 mL)과 반응하여 표제 화합물(0.15 g, 91%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.79-6.73 (m, 1H), 5.48-5.27 (m, 4H), 4.13-4.01 (m, 4H), 3.97 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.20-3.09 (s, 9H), 2.92 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87-2.71 (m, 4H), 2.18-1.96 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.44-1.27 (m, 8H), 1.03-0.89 (m, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 159.5, 140.4, 131.6, 130.0, 129.2(2C), 128.0, 127.7, 127.1, 121.3, 115.4, 112.3, 67.7, 66.4, 66.2, 59.0, 53.4(3C), 37.0, 29.4(5C), 27.0, 26.1, 25.4, 25.3, 20.4, 13.6.
실시예 13 : 4-(옥타데실옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-13)의 제조
단계 1 : 메틸 2-(4-(옥타데실옥시)페닐)아세테이트 (3m)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 2-(4-히드록시페닐)아세테이트(1c, 0.5 g)와 1-브로모옥타데케인(1.32 g)을 사용하여 표제 화합물(0.79 g, 62%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.6, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.38-1.11 (m, 32H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 : 2-(4-(옥타데실옥시)페닐)에탄올 (4m)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 얻은 화합물 3m(0.18 g)을 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.04 g)로 환원하여 표제 화합물(0.14 g, 81%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.39-1.14 (m, 32H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3 : 4-(옥타데실옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 얻은 화합물 4m(0.14 g)을 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.11 mL)과 반응하여 표제 화합물(0.04 g, 19%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.02-3.88 (m, 4H), 3.83 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42-3.38 (m, 2H), 3.09-3.00 (s, 9H), 2.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.69-1.59 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H), 1.31-1.11 (m, 32H), 0.80 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.2, 131.8, 131.1(2C), 115.5(2C), 73.9, 69.1, 64.5, 60.2, 54.6(3C), 37.3, 33.1, 30.8(13C), 27.2, 23.8, 14.5.
실시예 14 :
(Z)-4-(헥사덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-14)의 제조
단계 1 : (Z)-메틸 2-(4-(헥사덱-9-엔일옥시)페닐)아세테이트 (3n)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 2-(4-히드록시페닐)아세테이트(1c, 0.14 g)와 (Z)-16-브로모헥사덱-7-엔(0.23 g)을 사용하여 표제 화합물(0.27 g, 82%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.38-5.32 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.06-1.96 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.39-1.21 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 : (Z)-2-(4-(헥사덱-9-엔일옥시)페닐)에탄올 (4n)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 얻은 화합물 3n(0.24 g)을 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.05 g)로 환원하여 표제 화합물(0.20 g, 88%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.40-5.30 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 12.2, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06-1.96 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.40-1.21 (m, 16H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3 : (Z)-4-(헥사덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 얻은 화합물 4n(0.18 g)을 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.15 mL)와 반응하여 표제 화합물(0.21 g, 79%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.30-5.18 (m, 2H), 4.05-3.88 (m, 4H), 3.80 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.46-3.38 (m, 2H), 3.10-3.00 (s, 9H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98-1.87 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H), 1.31-1.11 (m, 16H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.2, 131.8, 131.2(2C), 130.9(2C), 115.5(2C), 69.0, 67.8, 67.4, 60.2, 54.7(3C), 37.4, 33.0, 30.9(8C), 28.2, 27.3, 23.8, 14.6.
실시예 15 :
(Z)-4-(옥타덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-15)의 제조
단계 1 : (Z)-메틸 2-(4-(옥타덱-9-엔일옥시)페닐)아세테이트 (3o)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 2-(4-히드록시페닐)아세테이트(1c, 0.15 g)와 (Z)-1-브로모옥타덱-9-엔(0.2 g)을 사용하여 표제 화합물(0.19 g, 50%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.40-5.30 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.08-1.94 (m, 4H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.39-1.18 (m, 20H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 : (Z)-2-(4-(옥타덱-9-엔일옥시)페닐)에탄올 (4o)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 얻은 화합물 3o(0.19 g)을 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.04 g)로 환원하여 표제 화합물(0.16 g 89%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.40-5.30 (m, 2H), 3.93 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 12.2, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 2H), 1.39-1.19 (m, 20H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3 : (Z)-4-(옥타덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 얻은 화합물 4o(0.15 g, 0.44 mmol)를 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.14 mL)과 반응하여 표제 화합물(0.15 g, 61%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.30-5.18 (m, 2H), 4.04-3.88 (m, 4H), 3.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.09-2.99 (s, 9H), 2.76 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98-1.85 (m, 4H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H), 1.31-1.12 (m, 20H), 0.79 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 159.2, 131.8, 131.6, 131.2, 130.9(2C), 115.5(2C), 69.1, 67.8, 67.4, 60.2, 54.7(3C), 37.4, 33.7, 30.7(9C), 28.2(2C), 27.3, 23.8, 14.6.
실시예 16 :
(Z)-4-(도코스-13-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-16)의 제조
단계 1 : (Z)-메틸 2-(4-(도코스-13-엔일옥시)페닐)아세테이트 (3p)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 2-(4-히드록시페닐)아세테이트(1c, 0.12 g)와 (Z)-22-브로모도코스-9-엔(0.24 g)을 사용하여 표제 화합물(0.16 g, 47%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.40-5.30 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.08-1.94 (m, 4H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.39-1.16 (m, 28H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 : (Z)-2-(4-(도코스-13-엔일옥시)페닐)에탄올 (4p)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 얻은 화합물 3p(0.16 g)을 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.03 g)로 환원하여 표제 화합물(0.12 g, 78%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.40-5.30 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 12.2, 2H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.10-1.95 (m, 4H), 1.84-1.70 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H), 1.39-1.18 (m, 28H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3 : (Z)-4-(도코스-13-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 얻은 화합물 4p(0.12 g)를 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.08 mL)과 반응하여 표제 화합물 (0.13 g, 79%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.41-5.31 (m, 2H), 4.15-4.00 (m, 4H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.20-3.12 (s, 9H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.09-2.00 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.52-1.43 (m, 2H), 1.43-1.26 (m, 28H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 157.8, 130.3, 129.8(2C), 129.5(2C), 114.1(2C), 67.6, 66.4, 66.0, 58.8, 53.3(3C), 36.0, 31.8, 29.5(14C), 28.2, 27.3, 23.8, 14.6.
실시예 17 :
4-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-17)의 제조
단계 1 : 메틸 2-(4-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일옥시)페닐)아세테이트 (3q)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 2-(4-히드록시페닐)아세테이트(1c, 0.2 g)와 (6Z,9Z)-18-브로모옥타데카-6,9-다이엔(0.39 g)을 사용하여 표제 화합물(0.14 g, 29%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02-7.96 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.98-6.92 (m, 1H), 6.87-6.81 (m, 1H), 5.43-5.28 (m, 4H), 4.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.98-3.90 (m, 3H), 3.70-3.53 (m, 2H), 2.78 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.10-1.99 (m, 4H), 1.89-1.70 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.41-1.19 (m, 14H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2 : 2-(4-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일옥시)페닐)에탄올 (4q)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 얻은 화합물 3q(0.14 g)을 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.03 g)로 환원하여 표제 화합물(0.06 g, 42%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.44-5.28 (m, 4H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (q, J = 12.2, 2H), 2.84-2.70 (m, 4H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 14H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 3 : 4-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 얻은 화합물 4q(0.06 g)를 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.05 mL)와 반응하여 표제 화합물(0.08 g, 90%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.43-5.30 (m, 4H), 4.13-4.01 (m, 4H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55-3.49 (m, 2H), 3.20-3.13 (s, 9H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.13-2.02 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.54-1.45 (m, 2H), 1.45-1.13 (m, 14H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 158.0, 130.6, 130.0(2C), 129.8(2C), 128.0(2C), 114.3(2C), 67.8, 66.6, 64.7, 59.0, 53.4(3C), 36.1, 31.5, 29.3(6C), 27.0(2C), 26.1, 25.4, 22.5,1 3.3.
실시예 18 :
4-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 (I-18)의 제조
단계 1 : 메틸 2-(4-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페닐)아세테이트 (3r)
상기 실시예 1 중 단계 1과 동일한 합성방법으로 2-(4-히드록시페닐)아세테이트(1c, 0.25 g)와 (3Z,6Z,9Z)-18-브로모옥타데카-3,6,9-트리엔(0.49 g)을 사용하여 표제 화합물(0.26 g, 43%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.54-5.27 (m, 6H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 2.86-2.66 (m, 4H), 2.13-1.95 (m, 4H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.40-1.23 (m, 8H), 1.01-0.93 (m, 3H).
단계 2 : 2-(4-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페닐)에탄올 (4r)
상기 실시예 1 중 단계 2와 동일한 합성방법으로 상기 단계 1에서 얻은 화합물 3r(0.26 g)을 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.05 g)로 환원하여 표제 화합물(0.18 g, 75%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.53-5.27 (m, 6H), 3.93 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.4, 2H), 2.85-2.71 (m, 6H), 2.13-1.94 (m, 4H), 1.81-1.71 (m, 2H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 8H), 1.01-0.93 (m, 3H).
단계 3 : 4-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트
상기 실시예 1 중 단계 3과 동일한 합성방법으로 상기 단계 2에서 얻은 화합물 4r(0.17 g)을 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인(0.14 mL)와 반응하여 표제 화합물(0.22 g, 90%)을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.46-5.27 (m, 4H), 4.13-4.01 (m, 4H), 3.95 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 3.20-3.11 (s, 9H), 2.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86-2.70 (m, 4H), 2.15-1.97 (m, 4H), 1.82-1.70 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 1.44-1.28 (m, 8H), 1.02-0.92 (m, 3H).
13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 158.1, 131.6, 130.6, 130.0, 129.9(2C), 128.1, 128.0, 127.7, 127.1, 114.3(2C), 67.9, 66.6, 66.2, 59.0, 53.4(3C), 36.1, 29.3(5C), 27.0, 26.1, 25.4, 25.3, 20.4, 13.6.
실시예 19 : 암세포에 대한 세포독성 측정
상기 실시예 1 내지 18에서 제조된 알킬포스포콜린 유도체의 암세포 증식 저해 활성은 MTT 분석을 이용하여 측정하였다. 인간의 폐암 세포인 A549, 간암 세포인 HepG2, 유방암 세포인 MCF-7, 피부암 세포인 A431은 한국세포주 은행(Korean Cell Line Bank, KCLB)에서 구입하여 실험에 사용되었다. 모든 세포주는 10%의 열로 불활성화 시킨 Fetal Bovine Serum(FBS)이 포함된 DMEM(Gibco BRL)을 배양액으로 하여, 배지에서 37℃, 5% CO2의 축축한 공기 조건에서 배양하였고, 2-3일 간격으로 계대하였다. 세포는 96-well plate에 홈 당 5×103개의 세포를 분주하여 CO2인큐베이터(5% CO2, 37℃)에서 48시간 동안 배양하여 세포가 약물에 노출되는 시간을 조절하였다. 15 μL의 Dye Solution(CellTiter96, Promega, Madison, WI)을 각 well에 가하여 CO2 incubator(humidified 5% CO2, 37oC)에서 4 시간 동안 배양하였다. 배양 뒤에, 100 μL의 solubilization Solution/Stop Mix(CellTiter96, Promega, Madison, WI)를 각 well에 가하고 formazan 결정을 완전히 용해시키기 위하여 plate를 밀봉한 container에 넣어 습기 있는 실온의 조건에서 하룻밤 동안 두었다. 광학적 농도는 microplate reader(VersaMax, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)를 이용하여 570 nm 파장에서 흡광도를 측정하여 % 저해력 또는 IC50값으로 나타내었다.
[표 3] 암세포들에 대한 세포 독성 확인
표 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따르는 알킬포스포콜린 유도체들은 공지의 화합물인 밀테포신(100 μM에서의 % inhibition; A549(폐암 세포주)에서 36.6%, HepG2(간암 세포주)에서 31.28%, MCF-7(유방암 세포주)에서 69.44%, A431(피부암세포주)에서 35.39%)과 비교하여 높은 암세포에 대한 세포 독성 효과를 나타냈다.
특히, I-1, I-7 및 I-13의 화합물을 처리한 군에서 확인되는 바와 같이, 포화 탄화수소인 옥타데실 기가 치환된 유도체는 치환기의 위치에 상관없이 검색한 암세포주 A549, HepG2, MCF-7 및 A-431에 대해 10 및 100 μM 농도에서 대조물질인 밀타포신보다 훨씬 우수한 세포독성을 나타내었다. 더욱이, 옥타데실 기가 파라-위치에 치환된 유도체는 I-13은 A549 및 HepG2에 대해서 밀테포신보다 우수한 세포독성을 보였다(100 μM 농도에서 90% 이상의 저해능).
또한, 이중결합이 2개(I-5, I-11, I-17) 또는 세개가 포함된 알킬기(I-6, I-12, I-18)가 치환된 유도체들은 치환체의 위치에 따라서 대조물질보다 우수하거나 대등한 수준의 세포독성을 보였다.
한편, 이중결합이 하나 있는 불포화 알킬기가 치환된 유도체의 경우 알킬기의 길이에 따라 세포독성의 차이가 관찰되었다. 헥사덱-9-엔일옥시기(R = hexadec-9-enyl)가 오르쏘-위치에 치환된 유도체 I-2는 검색한 모든 세포주에 대하여 대조물질과 유사하거나 보다 더 강한 세포독성을 보였으며, 메타- 및 파라-위치에 헥사덱-9-엔일옥시기가 치환된 유도체 I-8과 I-14는 대조물질보다 훨씬 강한 세포독성을 나타내었다.
상기 확인되는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 대조물질인 밀테포신에 비해 검색한 대부분의 세포주에 대해 보다 강력한 암세포 증식 억제효과를 보이기 때문에 우수한 암치료용 조성물로 사용 가능성이 높음을 확인하였다.
Claims (9)
- 하기 화학식 I로 표시되는 화합물:
[화학식 I]
상기 식에서, -OR은 벤젠의 오르쏘(ortho), 메타(meta), 또는 파라(para)위치에 치환되며,
상기 R은 옥타데실, (Z)-헥사덱-9-엔일, (Z)-옥타덱-9-엔일, (Z)-도코스-13-엔일, (9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일 및 (9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나이다. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 화학식 I로 표시되는 화합물:
2-(옥타데실옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-2-(헥사덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-2-(옥타덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-2-(도코스-13-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
2-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
2-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
3-(옥타데실옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-3-(헥사덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-3-(옥타덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-3-(도코스-13-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
3-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
3-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
4-(옥타데실옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-4-(헥사덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-4-(옥타덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-4-(도코스-13-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
4-((9Z,12Z)-옥타데카-9,12-다이엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 및
4-((9Z,12Z,15Z)-옥타데카-9,12,15-트리엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트 . - 제5항에 있어서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 2-(옥타데실옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-2-(헥사덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-2-(옥타덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-2-(도코스-13-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
3-(옥타데실옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-3-(헥사덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-3-(옥타덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-3-(도코스-13-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
4-(옥타데실옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-4-(헥사덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-4-(옥타덱-9-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트,
(Z)-4-(도코스-13-엔일옥시)페네틸 2-(트리메틸암모니오)에틸 포스페이트로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인 화학식 I로 표시되는 화합물. - 제1항, 제5항 및 제6항 중 어느 한 항에 따르는 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
- 제7항에 있어서, 상기 암은 유방암, 폐암, 간암, 신장암, 결장암, 직장암, 위암, 전립선암, 방광암, 자궁암, 이자암, 골수암, 고환암, 난소암, 표피암, 림프절암, 연부조직암, 두경부암, 갑상선암, 식도암, 백혈병 및 신경아세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
-
(a) 메틸 2-(히드록시페닐)아세테이트(화학식 1)를 염기 존재 하에서 화학식 2의 -C10-30 직쇄 또는 분지쇄 알킬 브로마이드, 1 내지 5개의 이중결합을 포함하는 -C10-30 알킬 브로마이드, -C10-30 직쇄 및 분지쇄 알킬 클로라이드, 1 내지 5개의 이중결합을 포함하는 -C10-30 알킬 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나와 반응시켜 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 화학식 3의 화합물을 리튬 알류미늄 하이드라이드 하에서 환원시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
(c) 화학식 4 화합물을 화학식 5의 2-클로로-2-옥소-1,3,2-다이옥사포스폴레인과 반응 시켜 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계; 및
(d) 상기 화학식 6의 화합물을 트리메틸아민과 반응시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 알킬포스포콜린 유도체 화합물의 제조방법,
상기 식에서 -OH 또는 OR은 벤젠의 오르쏘(ortho), 메타(meta), 또는 파라(para)위치에 치환되며,
상기 R은 -C10-30 직쇄 또는 분지쇄 알킬; 또는 1 내지 5개의 이중결합을 포함하는 -C10-30 알킬임.
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