CN103204998B - 一种含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物及其制备方法与应用。本发明以葡聚糖作为亲水性链段、以聚-L-谷氨酸酯作为疏水性链段，通过点击化学反应途径制备含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物。所含葡聚糖链段是一种具有优良生物相容性、可生物降解性的水溶性天然多糖。所含聚-L-谷氨酸酯链段具有类蛋白结构，亦具有优良的生物相容性和可生物降解性。本发明的制备条件温和，高效实用；制备得到的含偶氮苯侧基的两亲性嵌段聚合物，具有在水溶液中形成纳米胶束的能力；同时所形成的胶束具有紫外光响应能力，可望用作性能优良、具有光控药物释放功能的新型药物载体。
Description
技术领域
本发明属于功能高分子材料领域，特别涉及一种含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物及其制备方法与应用。
背景技术
偶氮苯是一种常见的具有紫外光和可见光响应能力的功能基团，其分子构象存在顺式和反式两种异构体。在特定波长的紫外光照射下,反式构型的偶氮苯会转变为顺式构型；而在可见光作用下,顺式构型可回复到反式构型。因此，偶氮苯可作为光敏感结构用于构建不同的光响应功能材料。其中，将偶氮苯基团引入聚合物链段，可在一定条件下赋予聚合物材料独特的光响应性能。目前，该类聚合物材料已在光控药物释放、光驱动分子开关、光信息存储、光控形变、非线性光学及光子材料构建等方面，显示出广阔的应用前景。
近年来，由亲水性多糖链段和疏水性多肽链段设计制备两亲性嵌段聚合物的研究工作，倍受人们关注。该类嵌段聚合物不仅具有优良的生物相容性、可生物降解性和易化学修饰等特性，而且还具有易于生物有机体相互作用的类蛋白结构，因此由其溶液自组装形成的聚合物胶束或囊泡可望用作一类性能更优的仿生药物载体。但到目前为止，尚未见有含偶氮苯的该类嵌段聚合物及其光控药物释放的研究报道。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物。该嵌段聚合物为含偶氮苯侧基的两亲性葡聚糖/聚-L-谷氨酸酯嵌段聚合物衍生物，具有在水溶液中自组装形成纳米胶束的能力，含有的偶氮苯基团使得该类嵌段聚合物及其自组装纳米胶束具有紫外光响应能力。
本发明的另一目的在于提供所述的含偶氮苯侧基的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述的含偶氮苯侧基的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物，其分子结构式如下：
其中：m优选为43～160；n优选为83～104；
所述的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物包括端叠氮基聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）链段和葡聚糖链段；
所述的端叠氮基聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）链段的数均分子量优选为8357～30682g/mol；
所述的葡聚糖链段的数均分子量优选为13470～17100g/mol；
所述的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的制备方法，包括如下步骤：
（1）端叠氮基聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）（α-azide PCELG）的制备：
氩气保护下将γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯（CELG）与三聚光气按质量比2.80～10.40：1.20～3.60加入四氢呋喃中，50℃反应0.5～1h后于30～35℃除去四氢呋喃，得到油状物；往油状物中加入乙酸乙酯，摇匀，得到乙酸乙酯混合液；用冷的5wt%碳酸氢钠水溶液洗涤乙酸乙酯混合液，分层，取有机层用无水硫酸镁干燥过夜后过滤，30～35℃蒸干滤液，得到γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯环内酸酐（CELG-NCA）；将叠氮乙胺和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯环内酸酐按摩尔比1：50～100加入无水N,N-二甲基甲酰胺中，每毫升无水N,N-二甲基甲酰胺含有0.00037～0.0011g叠氮乙胺，氩气保护下室温反应3天，得到反应液；在搅拌下将反应液按体积比1：20～30加入甲醇中，过滤后取沉淀，用甲醇洗涤干净后真空干燥，得到端叠氮基聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）（α-azide PCELG）；
（2）端炔基葡聚糖制备：
于55～65℃将葡聚糖和炔丙胺溶解于pH为5.6的醋酸盐缓冲溶液中，加入催化剂氰基硼氢化钠，搅拌反应7～8天后透析纯化；真空冷冻干燥，得到端炔基葡聚糖（α-alkyne dextran）；每毫升醋酸盐缓冲溶液中含有0.10～0.30g葡聚糖钠，炔丙胺与葡聚糖钠的摩尔比为50～100：1，每毫升醋酸盐缓冲溶液中含有氰基硼氢化钠0.40～0.80mg；
（3）葡聚糖/聚（γ-2-氯乙酯-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物的制备：
将步骤（1）的端叠氮基聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）与步骤（2）的端炔基葡聚糖溶解于二甲基亚砜中，通入氩气，待反应物完全溶解时加入11.5～5.7mg五水硫酸铜，继续通气5min后再加入9.2～4.6mg抗坏血酸钠，50～60℃油浴反应2～3天后透析纯化，取透析液，真空冷冻干燥，得到葡聚糖/聚（γ-2-氯乙酯-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物（Dex-b-PCELG）；每毫升二甲亚砜中含有0.0339～0.0685g端叠氮基聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯），每毫升二甲亚砜中含有0.080～0.040g端炔基葡聚糖，端炔基葡聚糖与端叠氮基聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）的摩尔比为1.25：1；
（4）葡聚糖/聚（γ-2-叠氮乙酯-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物的制备：
将步骤（3）的葡聚糖/聚（γ-2-氯乙酯-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物（Dex-b-PCELG）溶解于二甲基亚砜中，加入1.2～0.8g叠氮化钠，50～60℃油浴反应2～3天后透析纯化，取透析液，真空冷冻干燥，得到葡聚糖/聚（γ-2-叠氮乙酯-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物（Dex-b-PAELG）；每毫升二甲亚砜中含有0.126～0.0315g葡聚糖/聚（γ-2-氯乙酯-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物；
（5）含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的制备：
将步骤（4）的葡聚糖/聚（γ-2-叠氮乙酯-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物（Dex-b-PAELG）与4-炔丙基偶氮苯溶解在二甲基亚砜中，通入氩气，待反应物完全溶解后，加入80～100mg五水硫酸铜，继续通气5min，添加160～200mg抗坏血酸钠，60～65℃油浴反应2～3天后透析纯化，取透析液，真空冷冻干燥，得到含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物（Dex-b-P（ELG-g-Azo））；每毫升二甲亚砜中含有0.013～0.01g葡聚糖/聚（γ-2-叠氮乙酯-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物；每毫升二甲亚砜中含有0.0085～0.0126g4-炔丙基偶氮苯；
步骤（1）中：
所述的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯与四氢呋喃的质量体积比优选为0.028～0.208g/mL；
所述的质量体积比是指γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的质量与四氢呋喃的体积的比；
所述的乙酸乙酯的体积优选为四氢呋喃的体积的1～3倍；
所述的5wt%碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯的体积比优选为8～12：10～15；
所述的洗涤的次数优选为2次；
所述的无水硫酸镁与γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的质量比优选为2.80～10.40：10.00～15.00；
所述的干燥优选于30～40℃真空干燥；
所述的端叠氮基聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）的数均分子量优选为8357～30682g/mol；
步骤（2）中：
所述的反应7～8天，每天补加0.10～0.20mg氰基硼氢化钠；
所述的透析采用分子量截留3500Da的透析袋进行透析；
所述的端炔基葡聚糖的数均分子量优选为13470～17100g/mol；
步骤（3）中所述的透析纯化优选采用以下方法进行：用分子量截留50kDa的透析袋进行纯化以除去多余的葡聚糖；
步骤（4）中所述的透析采用分子量截留3500Da的透析袋进行透析；
步骤（5）中所述的透析采用分子量截留12000Da的透析袋进行透析；
所述的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物可作为药物载体在医药领域中进行应用；
所述的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物优选以聚合物纳米胶束的形式进行应用；
所述的聚合物纳米胶束优选采用以下方法进行制备：将5～10mg含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物溶解于1～2mL二甲亚砜中，得到均一溶液；然后将溶液装入透析袋中，在去离子水中进行透析，随着二甲基亚砜不断地被水代替，溶液的极性发生变化，亲水的葡聚糖链段溶解在水中形成亲水层，而疏水的聚-L-谷氨酸酯链段不能溶解在水中，倾向于相互聚集形成疏水核层，得到两亲性葡聚糖基嵌段聚合物纳米胶束，动态光散射测定结果表明胶束为球形、大小比较均一、稳定性好。
本发明的反应机理如下：
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
（1）本发明以葡聚糖作为亲水性链段、以聚-L-谷氨酸酯作为疏水性链段，通过点击化学反应途径制备含偶氮苯侧基的两亲性嵌段聚合物。所含葡聚糖链段是一种具有优良生物相容性、可生物降解性的水溶性天然多糖。所含聚-L-谷氨酸酯链段具有类蛋白结构，亦具有优良的生物相容性和可生物降解性。
（2）本发明采用点击化学方法合成含偶氮苯侧基的两亲性嵌段聚合物，制备条件温和，高效实用。制备得到的两亲性嵌段聚合物，具有在水溶液中形成纳米胶束的能力，同时该类胶束具有紫外光响应行为能力，可用作性能优良、功能独特的新型药物控释载体。
附图说明
图1是实施例1的端叠氮基聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）的1HNMR谱图。
图2是实施例1的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的1HNMR谱图。
图3是实施例4的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物胶束在水溶液中的粒径分布图。
图4是实施例4的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物胶束在水溶液中的形貌图。
图5是实施例4的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物胶束在水溶液中的紫外光谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
（1）氩气保护下将10.40gγ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯与三聚光气3.60g加入含有100mL四氢呋喃的三口圆底烧瓶中，50℃反应1h后30℃减压蒸馏除去四氢呋喃，得到油状物；往得到的油状物中加入150mL乙酸乙酯，摇匀，得到乙酸乙酯混合液；用120mL冷的5wt%碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯混合液2次，转入梨形分液漏斗中分离出有机相，用15g无水硫酸镁干燥过夜后过滤，于30℃蒸干滤液，得到的白色针状物为γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯环内酸酐（CELG-NCA）；按摩尔比1：50将0.0172g叠氮乙胺、2.36g CELG-NCA置于含10mL无水N,N-二甲基甲酰胺的反应瓶中，通入氩气，室温反应3天，得到反应液；在搅拌下将反应液用200mL甲醇（体积为N,N-二甲基甲酰胺的体积的20倍）沉淀、过滤得到白色固体，沉淀物再用50mL甲醇洗涤2次，30℃真空干燥，得到端叠氮基聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）（α-azido PCELG）；经凝胶渗透色谱分析，得到的α-azido PCELG数均分子量为8357g/mol；
α-azido PCELG的核磁共振数据：1H NMR(CDCl3/CF3CO2D(v/v=85:15),δ,ppm):4.0(s,1H,-NHCH),2.54(m,2H,-CHCH2CH2-),2.7(t,2H,-COCH2CH2-),4.5(s,2H,-OCH2CH2Cl),3.7(s,2H,ClCH2CH2-),8.27(s,1H,-CONH-)；
（2）往30mL、pH为5.6的醋酸盐缓冲溶液中依次加入3.0g葡聚（Mn=13470g/mol,Mw=20740g/mol）、1.7g炔丙胺以及1.3g氰基硼氢化钠，55℃连续搅拌7天，其间每天添加20mg氰基硼氢化钠；反应结束后采用分子量截留3500Da的透析袋进行提纯，所得透析液真空冷冻干燥，得到端炔基葡聚糖（α-alkynedextran）；
α-alkyne dextran的红外光谱数据：FT-IR(KBr,cm-1):3600-3500(νO-H),2883(νC-H),1650(νC=O),1110(νC-O)；
（3）将0.339g步骤（1）制得的α-azido PCELG与0.80g步骤（2）制得的α-alkyne dextran溶解在10mL的二甲基亚砜中，并通入氩气除氧气，20min后，待反应物溶解完全时，加入11.5mg五水硫酸铜后继续通气5min，再加入9.2mg抗坏血酸钠，于60℃的油浴中搅拌反应2天；反应结束后用去离子水进行透析，多余的葡聚糖用分子量截留50kDa的透析袋进行纯化，真空冷冻干燥，得到白色的葡聚糖/聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物（Dex-b-PCELG）；
葡聚糖/聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物的核磁共振数据：1H NMR(DMSO-d6):3.1-4.0(m,dextran glucosidic protons),4.7(s,dextran anomeric proton),4.5,4.9,and5.1(s,dextran hydroxyl protons),1.91(s,2H,-CHCH2CH2-),2.50(s,2H,-COCH2CH2-),4.25(s,2H,ClCH2CH2-),3.97(s,1H,-NHCHCO-),3.78(s,2H,ClCH2-CH2-),7.77(s,1H,=CH-N3-),8.11(s,1H,-NHCHCO-)；
葡聚糖/聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物的结构：
其中，聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）链段的数均分子量为8357g/mol，葡聚糖链段的数均分子量为13470g/mol；m为43，n为83。
（4）将1.26g步骤（1）制得的Dex-b-PCELG溶解在20mL二甲基亚砜中，加入0.8g叠氮钠，在60℃下搅拌反应2天；反应结束后采用分子量截留6000Da的透析袋进行提纯，所得透析液真空冷冻干燥，得到葡聚糖/聚（γ-2-叠氮乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物（Dex-b-PAELG）；
葡聚糖/聚（γ-2-叠氮乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物的核磁共振数据：1H NMR(DMSO-d6):3.1-4.0(m,dextran glucosidic protons),4.7(s,dextran anomericproton),4.5,4.9,and5.1(s,dextran hydroxyl protons),1.91(s,2H,-CHCH2CH2-),2.50(s,2H,-COCH2CH2-),4.17(s,2H,N3CH2CH2-),3.97(s,1H,-NHCHCO-),3.61(s,2H,N3CH2-CH2-),7.77(s,1H,=CH-N3-),8.07(s,1H,-NHCHCO-)；
葡聚糖/聚（γ-2-叠氮乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物的结构：
（5）将0.2g步骤（4）制得的Dex-b-PAELG与0.106g4-炔丙基偶氮苯溶解在10mL DMSO中，并通入氩气驱除氧气；待反应物完全溶解后，加入90mg五水硫酸铜，继续通气5min，添加180mg抗坏血酸钠后在50℃的油浴中反应3天；反应结束后，采用透析的方法（分子量截留12000Da的透析袋）进行纯化，冻干后得到黄色的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物粉末（Dex-b-P（ELG-g-Azo））；产率为92.5%；
含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的核磁共振数据：1H NMR(DMSO-d6):3.1-4.0(m,dextran glucosidic protons),4.7(s,dextran anomericproton),4.5,4.9,and5.1(s,dextran hydroxyl protons),1.84(s,2H,-CHCH2CH2-),2.30(s,2H,-COCH2CH2-),3.62(s,2H,-N3CH2CH2O-),3.97(s,1H,-NHCHCO-),4.17(s,2H,-CH2CH2O-),5.21(s,2H,-OCH2C-),7.16(s,2H,m-ArH-CH2O-),7.50(s,3H,p-ArH-N=N-),7.83(s,4H,o-ArH-N=N-ArH-),8.09(s,1H,-NHCHCO-),8.23(s,1H,=CH-N3-)。
含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的结构：
实施例2
（1）氩气保护下将5.60gγ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯与三聚光气2.40g加入含有50mL四氢呋喃的三口圆底烧瓶中，50℃反应1h后35℃减压蒸馏除去四氢呋喃，得到油状物；往得到的油状物中加入100mL乙酸乙酯，摇匀，得到乙酸乙酯混合液；用85mL冷的5wt%碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯混合液2次，转入梨形分液漏斗分离出有机相，用10g无水硫酸镁干燥过夜后过滤，35℃蒸干滤液，得到的白色针状产物CELG-NCA；按摩尔比1：100将0.0861g叠氮乙胺、2.36g CELG-NCA置于含12mL无水N,N-二甲基甲酰胺的反应瓶中，通入氩气，室温反应3天，得到反应液；在搅拌下将反应液用240mL甲醇（体积为N,N-二甲基甲酰胺的体积的20倍）沉淀、过滤得到白色固体，沉淀物再用30mL甲醇洗涤2次，35℃真空干燥，得到α-azido PCELG产物；经凝胶渗透色谱分析，α-azidoPCELG数均分子量为16273g/mol；
α-azido PCELG的核磁共振数据：1H NMR(CDCl3/CF3CO2D(v/v=85:15),δ,ppm):4.0(s,1H,-NHCH),2.54(m,2H,-CHCH2CH2-),2.7(t,2H,-COCH2CH2-),4.5(s,2H,-OCH2CH2Cl),3.7(s,2H,ClCH2CH2-),8.27(s,1H,-CONH-)；
步骤（2）：同实施例1步骤（2）；
（3）将0.685g步骤（1）制得的α-azido PCELG与0.80g步骤（2）制得的α-alkyne dextran溶解在10mL二甲基亚砜中，并通入氩气除氧气，20min后，待反应物溶解完全时，加入11.5mg五水硫酸铜，继续通气5min后再加入9.2mg抗坏血酸钠，于60℃的油浴中搅拌反应2天，反应结束后用去离子水进行透析，多余的葡聚糖用分子量截留50kDa的透析袋进行纯化，真空冷冻干燥，得到白色的葡聚糖/聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物（Dex-b-PCELG）；
葡聚糖/聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物的核磁共振数据：1H NMR(DMSO-d6):3.1-4.0(m,dextran glucosidic protons),4.7(s,dextran anomeric proton),4.5,4.9,and5.1(s,dextran hydroxyl protons),1.91(s,2H,-CHCH2CH2-),2.50(s,2H,-COCH2CH2-),4.25(s,2H,ClCH2CH2-),3.97(s,1H,-NHCHCO-),3.78(s,2H,ClCH2-CH2-),7.77(s,1H,=CH-N3-),8.11(s,1H,-NHCHCO-)；
葡聚糖/聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物的结构：
其中，聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）链段的数均分子量为16273g/mol，葡聚糖链段的数均分子量为13470g/mol；m为84，n为85。
（4）将1.26g步骤（1）制得的Dex-b-PCELG溶解在10mL二甲基亚砜中，加入1.2g叠氮钠，在50℃下搅拌反应3天；反应结束后采用分子量截留6000Da的透析袋进行提纯，所得透析液真空冷冻干燥，得到葡聚糖/聚（γ-2-叠氮乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物（Dex-b-PAELG）；
葡聚糖/聚（γ-2-叠氮乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物的核磁共振数据：1H NMR(DMSO-d6):3.1-4.0(m,dextran glucosidic protons),4.7(s,dextran anomeric proton),4.5,4.9,and5.1(s,dextran hydroxyl protons),1.91(s,2H,-CHCH2CH2-),2.50(s,2H,-COCH2CH2-),4.17(s,2H,N3CH2CH2-),3.97(s,1H,-NHCHCO-),3.61(s,2H,N3CH2-CH2-),7.77(s,1H,=CH-N3-),8.07(s,1H,-NHCHCO-)；
该聚合物的结构如下：
（5）将0.1g步骤（4）制得的Dex-b-PAELG与0.085g4-炔丙基偶氮苯溶解在10mL DMSO中，并通入氩气驱除氧气；待反应物完全溶解后，加入60mg五水硫酸铜，继续通气5min，添加130mg抗坏血酸钠后在50℃的油浴中反应3天。反应结束后，采用透析的方法进行纯化，冻干后得到黄色的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物粉末(Dex-b-P(ELG-g-Azo)；产率为94.2%；
含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的核磁共振数据：1H NMR(DMSO-d6):3.1-4.0(m,dextran glucosidic protons),4.7(s,dextran anomeric proton),4.5,4.9,and5.1(s,dextran hydroxyl protons),1.84(s,2H,-CHCH2CH2-),2.30(s,2H,-COCH2CH2-),3.62(s,2H,-N3CH2CH2O-),3.97(s,1H,-NHCHCO-),4.17(s,2H,-CH2CH2O-),5.21(s,2H,-OCH2C-),7.16(s,2H,m-ArH-CH2O-),7.50(s,3H,p-ArH-N=N-),7.83(s,4H,o-ArH-N=N-ArH-),8.09(s,1H,-NHCHCO-),8.23(s,1H,=CH-N3-)。
含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的结构：
实施例3
（1）氩气保护下将2.80gγ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯与三聚光气1.20g加入含有100mL四氢呋喃的三口圆底烧瓶中，60℃反应0.5h，然后33℃减压蒸馏除去四氢呋喃，得到油状物；往得到的油状物中加入125mL乙酸乙酯，摇匀，得到乙酸乙酯混合液；用100mL冷的5wt%碳酸氢钠溶液洗涤乙酸乙酯混合液2次，转入梨形分液漏斗分离出有机相，用12.5g无水硫酸镁干燥过夜后过滤，30℃蒸干滤液，得到白色针状的产物CELG-NCA；按摩尔比1：200将0.0044g叠氮乙胺、2.36g CELG-NCA置于含15mL无水N,N-二甲基甲酰胺的反应瓶中，通入氩气，室温反应3天，得到反应液；在搅拌下将反应液用300mL甲醇（体积为N,N-二甲基甲酰胺的体积的20倍）沉淀、过滤得到白色固体，沉淀物再用30mL甲醇洗涤2次，40℃真空干燥，得到α-azido PCELG产物；经凝胶渗透色谱分析，得到的α-azido PCELG数均分子量为30682g/mol；
α-azido PCELG的核磁共振数据：1H NMR(CDCl3/CF3CO2D(v/v=85:15),δ,ppm):4.0(s,1H,-NHCH),2.54(m,2H,-CHCH2CH2-),2.7(t,2H,-COCH2CH2-),4.5(s,2H,-OCH2CH2Cl),3.7(s,2H,ClCH2CH2-),8.27(s,1H,-CONH-)；
（2）在20mL、pH为5.6的醋酸盐缓冲溶液中溶解2.0g葡聚糖（Mn=17100，Mw/Mn=1.4），添加1.2g炔丙胺，再加入1.0g氰基硼氢化钠，60℃连续搅拌一个星期，其间每天添加20mg氰基硼氢化钠；反应结束后采用分子量截留3500Da的透析袋进行提纯，所得透析液真空冷冻干燥，得到端炔基葡聚糖（α-alkynedextran）；
α-alkyne dextran的红外光谱数据：FT-IR(KBr,cm-1):3600-3500(νO-H),2883(νC-H),1650(νC=O),1110(νC-O)；
（3）将0.685g步骤（1）制得的α-azido PCELG与0.4g步骤（2）制得的α-alkyne dextran溶解在10mL的二甲基亚砜中，并通入氩气除氧气，20min后，待反应物溶解完全时，加入5.7mg五水硫酸铜后继续通气5min，再加入4.6mg抗坏血酸钠，于50℃油浴中搅拌反应3天；反应结束后用pH值为3.5的透析液进行透析，多余的葡聚糖用分子量截留50kDa的透析袋进行纯化，真空冷冻干燥，得到白色的葡聚糖/聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物Dex-b-PCELG）；
葡聚糖/聚（γ-2-氯基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物的核磁共振数据：1H NMR(DMSO-d6):3.1-4.0(m,dextran glucosidic protons),4.7(s,dextran anomeric proton),4.5,4.9,and5.1(s,dextran hydroxyl protons),1.91(s,2H,-CHCH2CH2-),2.50(s,2H,-COCH2CH2-),4.25(s,2H,ClCH2CH2-),3.97(s,1H,-NHCHCO-),3.78(s,2H,ClCH2-CH2-),7.77(s,1H,=CH-N3-),8.11(s,1H,-NHCHCO-)；
葡聚糖/聚（γ-2-氯基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物的结构：
其中，聚（γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯）链段的数均分子量为30682g/mol，葡聚糖链段的数均分子量为17100g/mol；m为160，n为104。
（4）将0.63g步骤（1）制得的Dex-b-PCELG溶解在20mL二甲基亚砜中，加入0.6g叠氮钠，在60℃下搅拌反应3天；反应结束后采用分子量截留6000Da的透析袋进行提纯，所得透析液真空冷冻干燥，得到葡聚糖/聚（γ-2-叠氮乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物（Dex-b-PAELG）；
葡聚糖/聚（γ-2-叠氮乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物的核磁共振数据：1H NMR(DMSO-d6):3.1-4.0(m,dextran glucosidic protons),4.7(s,dextran anomeric proton),4.5,4.9,and5.1(s,dextran hydroxyl protons),1.91(s,2H,-CHCH2CH2-),2.50(s,2H,-COCH2CH2-),4.17(s,2H,N3CH2CH2-),3.97(s,1H,-NHCHCO-),3.61(s,2H,N3CH2-CH2-),7.77(s,1H,=CH-N3-),8.07(s,1H,-NHCHCO-)；
葡聚糖/聚（γ-2-叠氮乙基-L-谷氨酸酯）嵌段聚合物的结构如下：
（5）将0.1g步骤（4）制得的Dex-b-PAELG与0.126g4-炔丙基偶氮苯溶解在10mL DMSO中，并通入氩气驱除氧气；待反应物完全溶解后，加入80mg五水硫酸铜，继续通气5min，添加160mg抗坏血酸钠后在60℃的油浴中反应3天。反应结束后，采用透析的方法进行纯化，冻干后得到黄色的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物粉末(Dex-b-P(ELG-g-Azo)；产率为90.5%；
含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的核磁共振数据：1H NMR(DMSO-d6):3.1-4.0(m,dextran glucosidic protons),4.7(s,dextran anomeric proton),4.5,4.9,and5.1(s,dextran hydroxyl protons),1.84(s,2H,-CHCH2CH2-),2.30(s,2H,-COCH2CH2-),3.62(s,2H,-N3CH2CH2O-),3.97(s,1H,-NHCHCO-),4.17(s,2H,-CH2CH2O-),5.21(s,2H,-OCH2C-),7.16(s,2H,m-ArH-CH2O-),7.50(s,3H,p-ArH-N=N-),7.83(s,4H,o-ArH-N=N-ArH-),8.09(s,1H,-NHCHCO-),8.23(s,1H,=CH-N3-)。
含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的结构如下：
实施例4
将10mg实施例1中制备的Dex-b-P(ELG-g-Azo)溶解在2ml二甲亚砜中，充分溶解后装入分子量截留3500Da的透析袋，用去离子水进行透析，制得胶束溶液；多角度动态光散射测定结果表明，胶束大小与散射角无关，说明胶束为球形；90°测定得到胶束的有效粒径为100nm、多分散系数在0.1以下，大小比较均一；动态光散射跟踪测定结果表明胶束大小及分布在7天内保持基本不变，说明其稳定性好；用波长为365nm的紫外光对所制得的胶束进行照射，紫外光谱测试表明，该类胶束具有紫外光响应行为。
实施例5
将10mg实施例2中制备的Dex-b-P(ELG-g-Azo)溶解在2ml二甲亚砜中，充分溶解后装入分子量截留3500Da的透析袋，用去离子水进行透析，制得胶束溶液；多角度动态光散射测定结果表明，胶束大小与散射角无关，说明胶束为球形；90°测定得到胶束的有效粒径为130nm、多分散系数在0.1以下，大小比较均一；动态光散射跟踪测定结果表明胶束大小及分布在7天内保持基本不变，说明其稳定性好；用波长为365nm的紫外光对所制得的胶束进行照射，紫外光谱测试表明，该类胶束具有紫外光响应行为。
实施例6
将5mg实施例3中制备的Dex-b-P(ELG-g-Azo)溶解在1.5ml二甲亚砜中，充分溶解后装入分子量截留3500Da的透析袋，用去离子水进行透析，制得胶束溶液；多角度动态光散射测定结果表明，胶束大小与散射角无关，说明胶束为球形；90°测定得到胶束的有效粒径为165nm、多分散系数在0.1以下，大小比较均一；动态光散射跟踪测定结果表明胶束大小及分布在7天内保持基本不变，说明其稳定性好；用波长为365nm的紫外光对所制得的胶束进行照射，紫外光谱测试表明，该类胶束具有紫外光响应行为。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)端叠氮基聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的制备：
氩气保护下将γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯与三聚光气按质量比2.80～10.40：1.20～3.60加入四氢呋喃中，50℃反应0.5～1h后于30～35℃除去四氢呋喃，得到油状物；往油状物中加入乙酸乙酯，摇匀，得到乙酸乙酯混合液；用冷的5wt％碳酸氢钠水溶液洗涤乙酸乙酯混合液，分层，取有机层用无水硫酸镁干燥过夜后过滤，30～35℃蒸干滤液，得到γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯环内酸酐；将叠氮乙胺和γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯环内酸酐按摩尔比1：50～100加入无水N,N-二甲基甲酰胺中，每毫升无水N,N-二甲基甲酰胺含有0.00037～0.0011g叠氮乙胺，氩气保护下室温反应3天，得到反应液；在搅拌下将反应液按体积比1：20～30加入甲醇中，过滤后取沉淀，用甲醇洗涤干净后真空干燥，得到端叠氮基聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)；
(2)端炔基葡聚糖制备：
于55～65℃将葡聚糖和炔丙胺溶解于pH为5.6的醋酸盐缓冲溶液中，加入催化剂氰基硼氢化钠，搅拌反应7～8天后透析纯化；真空冷冻干燥，得到端炔基葡聚糖；每毫升醋酸盐缓冲溶液中含有0.10～0.30g葡聚糖钠，炔丙胺与葡聚糖钠的摩尔比为50～100：1，每毫升醋酸盐缓冲溶液中含有氰基硼氢化钠0.40～0.80mg；
(3)葡聚糖/聚(γ-2-氯乙酯-L-谷氨酸酯)嵌段聚合物的制备：
将步骤(1)的端叠氮基聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)与步骤(2)的端炔基葡聚糖溶解于二甲基亚砜中，通入氩气，待反应物完全溶解时加入11.5～5.7mg五水硫酸铜，继续通气5min后再加入9.2～4.6mg抗坏血酸钠，50～60℃油浴反应2～3天后透析纯化，取透析液，真空冷冻干燥，得到葡聚糖/聚(γ-2-氯乙酯-L-谷氨酸酯)嵌段聚合物；每毫升二甲亚砜中含有0.0339～0.0685g端叠氮基聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)，每毫升二甲亚砜中含有0.080～0.040g端炔基葡聚糖，端炔基葡聚糖与端叠氮基聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)的摩尔比为1.25：1；
(4)葡聚糖/聚(γ-2-叠氮乙酯-L-谷氨酸酯)嵌段聚合物的制备：
将步骤(3)的葡聚糖/聚(γ-2-氯乙酯-L-谷氨酸酯)嵌段聚合物溶解于二甲基亚砜中，加入1.2～0.8g叠氮化钠，50～60℃油浴反应2～3天后透析纯化，取透析液，真空冷冻干燥，得到葡聚糖/聚(γ-2-叠氮乙酯-L-谷氨酸酯)嵌段聚合物；每毫升二甲亚砜中含有0.126～0.0315g葡聚糖/聚(γ-2-氯乙酯-L-谷氨酸酯)嵌段聚合物；
(5)含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的制备：
将步骤(4)的葡聚糖/聚(γ-2-叠氮乙酯-L-谷氨酸酯)嵌段聚合物与4-炔丙基偶氮苯溶解在二甲基亚砜中，通入氩气，待反应物完全溶解后，加入80～100mg五水硫酸铜，继续通气5min，添加160～200mg抗坏血酸钠，60～65℃油浴反应2～3天后透析纯化，取透析液，真空冷冻干燥，得到含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物；每毫升二甲亚砜中含有0.013～0.01g葡聚糖/聚(γ-2-叠氮乙酯-L-谷氨酸酯)嵌段聚合物；每毫升二甲亚砜中含有0.0085～0.0126g4-炔丙基偶氮苯；
所述的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的分子结构式如下：
其中：m为43～160；n为83～104；
所述的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物包括端叠氮基聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)链段和葡聚糖链段；
所述的端叠氮基聚(γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯)链段的数均分子量为8357～30682g/mol；
所述的葡聚糖链段的数均分子量为13470～17100g/mol。
2.根据权利要求1所述的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯与四氢呋喃的质量体积比为0.028～0.208g/mL。
3.根据权利要求1所述的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的乙酸乙酯的体积为四氢呋喃的体积的1～3倍；所述的5wt％碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯的体积比为8～12：10～15。
4.根据权利要求1所述的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的无水硫酸镁与γ-2-氯乙基-L-谷氨酸酯的质量比为2.80～10.40：10.00～15.00。
5.根据权利要求1所述的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述的透析采用分子量截留3500Da的透析袋进行透析。
6.根据权利要求1所述的含偶氮苯基团的两亲性多糖/多肽嵌段聚合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)中所述的透析纯化采用以下方法进行：用分子量截留50kDa的透析袋进行纯化以除去多余的葡聚糖。
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