CN103183675A - 磷酸二酯酶-4抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,具体涉及通式(Ⅰ)所示的磷酸二酯酶-4抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R7’、R8’、R9’、L和环A如说明书中所定义;本发明还涉及这些化合物的制备方法,含有所述化合物的药物组合物,以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和/或预防以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及磷酸二酯酶-4抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物,它们的制备方法,含有所述化合物的药物组合物,以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和/或预防以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。
背景技术
激素是一类以不同方式影响细胞活性的化合物。在许多情况下,激素作为触发特异性细胞反应和活性的信使。然而,由激素产生的许多效应并不仅由激素的特殊效应所引起。相反,激素首先与受体结合,从而触发释放第二化合物,该第二化合物进而影响细胞活性。在这种情况下,激素称为第一信使,而第二化合物则称为第二信使。环腺苷酸(腺苷3’,5’-环一磷酸,cAMP或环AMP)被认为是肾上腺素、胰高血糖素、降钙素、促肾上腺皮质激素、促脂解素、促黄体素、降肾上腺素、甲状旁腺素、促甲状腺素及后叶加压素等激素的第二信使。因此,cAMP介导细胞对激素的反应,cAMP也介导细胞对各种神经递质的反应。
磷酸二酯酶(phosphodiesterases,PDEs)具有水解细胞内第二信使的功能,降解细胞内cAMP,从而终结这些第二信使所传导的生化作用。PDEs家族有11种酶,其中PDE4酶是特异性的cAMP水解酶,主要分布于气道平滑肌细胞以及淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、上皮细胞等炎症细胞和免疫细胞中,调节这些细胞内cAMP的水平。
PDE4抑制剂可以抑制这些免疫细胞和炎症细胞的活性,可以用于治疗由炎症引起的疾病,如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、阿尔兹海默病(AD)、帕金森病(PD)和中风等由潜在的炎症引起神经元受损伤造成的中枢神经系统疾病。
罗氟司特(Roflumilast)是第一个上市的PDE4抑制剂。COPD患者口服罗氟司特4周以上可明显减少痰内中性粒细胞数量,服用6-12个月以上可轻度改善肺功能,但不能显著减少病情急性加重或改善生活质量,原因可能是药物副作用限制了其使用剂量。
使用PDE4抑制剂的一个值得关心的问题是其导致呕吐的副作用,研究表明,PDE4有4种亚型:PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D;其中,PDE4B与抗炎有关,PDE4D也有抗炎作用,但与中枢的呕吐反应有关,因此,高选择性的PDE4B抑制剂将大大降低呕吐的不良反应,提高药物治疗窗口,从而达到更好的治疗效果。
西洛司特(Cilomilast)是一个因呕吐不良反应而止步于phase III的PDE4抑制剂。研究表明,西洛司特(Cilomilast)对PDE4D的活性好于PDE4B的活性10倍,而罗氟司特对PDE4B和PDE4D的活性相当,因此,设计PDE4B与PDE4D活性相当的PDE4抑制剂,将大大降低呕吐的副作用,提高药物治疗窗口,达到最佳的药物治疗效果。
发明内容
本发明提供了式(I)所示的可作为PDE-4抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:
其中,R1为氢,-C(O)-Ra,-S(O)q-Ra,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,未被取代或被1~3个Q取代的C1-8烷氧基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C2-8烯基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8炔基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C6-14芳基,未被取代或任选被1~3个Q取代的5~15元杂芳基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的3~15元杂环基C1-8烷基;
R2为氢,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基;
R3,R4,R5和R6分别独立地为氢,卤素原子,-C(O)-Ra,-S(O)q-Ra,硝基,氰基,-NRaRa’,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷氧基;R7为氢,未被取代或任选被1~3个Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、唑基、二唑基、噻唑基、或噻二唑基,未被取代或任选被1~3个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基;
R7’不存在,氢,未被取代或任选被1~3个Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、唑基、二唑基、噻唑基、或噻二唑基,未被取代或任选被1~3个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基;
且R7’为未被取代或任选被1~3个Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、唑基、二唑基、噻唑基、或噻二唑基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物时,R1为氢,-C(O)-Ra,-S(O)q-Ra,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷氧基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C2-8烯基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8炔基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C6-14芳基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的3~15元杂环基C1-8烷基;
R8为氢,卤素原子,硝基,氰基,=N-O-C1-8烷基,-O-N=C1-8烷基,-CH(N=NOH)-C1-8烷基,-NRaRa’,-C(O)-Ra,-C(O)NRaRa’,-NRaC(O)Ra’,-S(O)q-Ra,-S(O)q-NRaRa’,-NRa-S(O)q-Ra’,-C(O)ORa的基团,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷氧基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C6-14芳基,未被取代或任选被1~3个Q取代的5~15元杂芳基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的3~15元杂环基C1-8烷基;
R8’不存在,氢,卤素原子,硝基,氰基,=N-O-C1-8烷基,-O-N=C1-8烷基,-CH(N=NOH)-C1-8烷基,-NRaRa’,-C(O)-Ra,-C(O)NRaRa’,-NRaC(O)Ra’,-S(O)q-Ra,-S(O)q-NRaRa’,-NRa-S(O)q-Ra’,-C(O)ORa的基团,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷氧基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C6-14芳基,未被取代或任选被1~3个Q取代的5~15元杂芳基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的3~15元杂环基C1-8烷基;
R9为氢,羟基,卤素原子,-NRbRb’,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
R9’不存在,氢,羟基,卤素原子,-NRbRb’,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
环A为苯基,含1~4个选自N、S、O的5~8元杂芳基,或含1~4个选自N、S、O的8~14元杂环基;
L表示-O-,-S(O)q-,1,1-环丙烷基,羰基,乙烯基,亚甲基,乙基,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基;
q选自0,1或2;
Ra、Ra’选自氢,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基C1-8烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C6-14芳基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的3~15元杂环基;
Q选自羟基,羧基,硝基,氰基,卤素原子,C1-8烷基,C3-8环烷基,C1-8烷氧基,卤代C1-8烷基,卤代C1-8烷氧基,-NRbRb’,-C(O)-Rb,-C(O)NRbRb’,-NRbC(O)Rb’,=N-O-C1-8烷基,-O-N=C1-8烷基,-S(O)q-Rb,-S(O)q-NRbRb’,-NRb-S(O)q-Rb’,或-C(O)ORb的基团,其中Rb、Rb’分别独立地是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、或C6-14芳基。
本发明优选提供了如下定义的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:
其中,R1为氢,-C(O)-Ra,-S(O)q-Ra,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷氧基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C6-14芳基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的5~15元杂芳基;
R2为氢,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
R3,R4,R5和R6分别独立地为氢,卤素原子,-C(O)-Ra,-S(O)q-Ra,硝基,氰基,-NRaRa’,未被取代或被1~3个取代基取代的C1-8烷基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷氧基;R7为未被取代或任选被1~3个Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、唑基、二唑基、噻唑基、或噻二唑基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物;
且R7’为未被取代或任选被1~3个Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、唑基、二唑基、噻唑基、或噻二唑基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物时,R1为氢,-C(O)-Ra,-S(O)q-Ra,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷氧基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C6-14芳基;
R8为氢,卤素原子,-NRaRa’,-C(O)-Ra,-C(O)NRaRa’,-NRaC(O)Ra’,-S(O)q-Ra,-S(O)q-NRaRa’,-NRa-S(O)q-Ra’,-C(O)ORa的基团,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
R8’不存在,氢,卤素原子,-NRaRa’,-C(O)-Ra,-C(O)NRaRa’,-NRaC(O)Ra’,-S(O)q-Ra,-S(O)q-NRaRa’,-NRa-S(O)q-Ra’,-C(O)ORa的基团,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
R9为氢,羟基,卤素原子,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
R9’不存在,氢,羟基,卤素原子,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
环A为苯基,含1~4个选自N、S、O的5-8元杂芳基,或含1~4个选自N、S、O的8~14元杂环基;
L为-O-,-S(O)q-,1,1-环丙烷基,羰基,亚甲基,乙基,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基;
q选自0,1或2;
Ra、Ra’选自氢,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
Q选自羟基,羧基,氰基,卤素原子,C1-8烷基,C3-8环烷基,C1-8烷氧基,卤代C1-8烷氧基,-NRbRb’,-C(O)-Rb,-C(O)NRbRb’,-NRbC(O)Rb’,-S(O)q-Rb,-S(O)q-NRbRb’,-NRb-S(O)q-Rb’,或-C(O)ORb的基团,其中Rb、Rb’分别独立地是氢、或C1-8烷基。
本发明另一方面,涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物,
其中,R1为氢,甲基,乙基,丙基,异丙基,环丙基,环丁基,或环戊基;
R2为氢,或甲基;
R3,R4,R5和R6分别独立地为氢,甲基,氟原子,氯原子,或溴原子;
R8,R9分别独立地为氢,甲基,氟原子,氯原子,甲基磺酰基,或2-羟基异丙基;
R7’不存在;
R8’,R9’不存在。
本发明另一方面,涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物,
其中,环A为苯基,或含1~3个选自N、S、O的5-6元杂芳基;
L为-O-,-S(O)q-,1,1-环丙烷基,羰基,乙烯基,亚甲基,乙基,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
本发明另一方面,涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物,
其中,环A为苯基,或含1~3个选自N的5-6元杂芳基;
L为-O-,-S(O)q-,1,1-环丙烷基,羰基,乙烯基,亚甲基,乙基,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
本发明另一方面,涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物,
其中,环A为苯基,吡咯基,咪唑基,吡唑基,三唑基,吡啶基,嘧啶基,或吡嗪基;
L为-O-,-S(O)q-,1,1-环丙烷基,羰基,乙烯基,亚甲基,乙基,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
本发明另一方面,涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物,
其中,L为-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,1,1-环丙烷基,羰基,乙烯基,亚甲基,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
本发明另一方面,涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物,
其中,L为-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,1,1-环丙烷基,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
本发明另一方面,涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物,
其中,R7为吡啶基或它们的氮氧化物。
本发明另一方面,涉及通式(I)化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物,
其中,R7为吡啶基或它们的氮氧化物;
环A为苯基,吡啶基,嘧啶基,或吡嗪基;
L为-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
发明详述
本发明所述“卤素原子”的实例包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
本发明所述“C1-8烷基”指含有1~8个碳原子的烃去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基,实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3-乙基戊基、2,2,3-三甲基丁基、正辛基、2-甲基庚基、3-甲基庚基、4-甲基庚基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,4-二甲基己基、3-乙基己基、2,2,3-三甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、2,3,3-三甲基戊基、2,3,4-三甲基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、3-甲基-3-乙基戊基、2,2,3,3-四甲基丁基等。
本发明所述“C1-8烷氧基”指上述“C1-8烷基”通过氧原子与主结构相连接的基团,实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基等。
本发明所述的“C3-8环烷基”指含有3~8个碳原子的环状烷基,具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
本发明所述“C2-8烯基”是指含有碳-碳双键的、碳原子数为2~8的直链或支链的脂肪族烃基,实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-甲基-1-己烯基、2-甲基-1-己烯基、3-甲基-1-己烯基、4-甲基-1-己烯基、5-甲基-1-己烯基、1-甲基-2-己烯基、2-甲基-2-己烯基、3-甲基-2-己烯基、4-甲基-2-己烯基、5-甲基-2-己烯基、1-甲基-3-己烯基、2-甲基-3-己烯基、3-甲基-3-己烯基、4-甲基-3-己烯基、5-甲基-3-己烯基、1-甲基-4-己烯基、2-甲基-4-己烯基、3-甲基-4-己烯基、4-甲基-4-己烯基、5-甲基-4-己烯基、1-甲基-5-己烯基、2-甲基-5-己烯基、3-甲基-5-己烯基、4-甲基-5-己烯基、5-甲基-5-己烯基、1,1-二甲基-2-戊烯基、1,1-二甲基-3-戊烯基、1,1-二甲基-4-戊烯基、1,2-二甲基-1-戊烯基、2,2-二甲基-3-戊烯基、2,2-二甲基-4-戊烯基、3,3-二甲基-1-戊烯基、3,3-二甲基-4-戊烯基、4,4-二甲基-1-戊烯基、4,4-二甲基-2-戊烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基等。
本发明所述的“C3-8炔基”是指含有三键的碳原子数为3~8的直链或支链的炔基,具体实例包括但不限于1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、3-甲基-1-己炔基、3,4-二甲基-1己炔基,1-庚炔基,2-庚炔基,3-庚炔基,4庚炔基,5-庚炔基,4-甲基-1-庚炔基,1-辛炔基,2-辛炔基,3-辛炔基,4-辛炔基,4-乙基-1-己炔基等。
本发明所述“C6-14芳基”是指含有6~14个碳原子的芳香族基团,包括6~8元芳基和8~14元稠环芳基。6~8元芳基是指全部不饱和的芳基,例如苯基、环辛四烯基等。8~14元稠环芳基是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的碳原子所形成的至少有一个环为不饱和的芳香环的稠环基团,包括8~14元不饱和稠环芳基,例如萘、菲等,还包括8~14元部分饱和稠环芳基,例如苯并C3-8环烷基、苯并C4-8环烯基,具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。
本发明所述“5~15元杂芳基”是指含有5~15个环原子(其中至少含有一个杂原子)的不饱和的具有芳香性的环状基团,包括5~8元杂芳基、8~15元稠杂芳基,所述的杂原子有氮、氧和硫等,同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。
“5~8元杂芳基”是指含有5~8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的芳香性环状基团,具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、唑基、异唑基、二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,5-二唑基、1,3,4-二唑基、吡啶基、2-吡啶酮、4-吡啶酮、嘧啶基、1,4-二氧杂环己二烯基、2H-1,2-嗪基、4H-1,2-嗪基、6H-1,2-嗪基、4H-1,3-嗪基、6H-1,3-嗪基、4H-1,4-嗪基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,3,4-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氧杂环庚三烯基、硫杂环庚三烯基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基、1,4-二氢-1,4-二氮杂环辛三烯、1,4-二氧杂环辛三烯等。“5~6元杂芳基”是指含有5~6个环原子(其中至少含有一个杂原子)的芳香性环状基团,其具体实例参见“5-8元杂芳基”中5~6个环原子的具体实例。
8~15元稠杂芳基,是指含有8~15个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构,具体实例包括但不限于苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯并三呋喃基等。
本发明所述“3-15元杂环基”是指含有一至多个杂原子的3-15元环状基团,所述“杂原子”选自N、S、O、CO、SO和/或SO2等。包括3-8元杂环基和6-15元稠杂环基。3-8元杂环基,是指含有3-8个环原子(其中至少含有一个杂原子)的杂环基,优选5-6元杂环基。具体实例包括但不仅限于2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢吡唑基、3,4-二氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-4H-1,3-嗪基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、咪唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二硫杂环己烷基、吗啉基、哌嗪基等。
6-15元稠杂环基,是指含有6-15个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的稠环结构,优选6-10元稠杂环基,如苯并3-8元杂环基形成的结构,3-8元杂环基并3-8元杂环基形成的结构等,具体实例包括但不限于:1,3-二氢苯并呋喃基、苯并[d][1.3]二氧杂环戊烯基、异吲哚啉基、色满基、1,2,3,4-四氢吡咯并[3,4-c]吡咯、 环丁烷并四氢吡咯基、环戊烷并四氢吡咯基、氮杂环丁烷并咪唑烷基、等。
本发明所述“8~14元杂环基”指上述“3~15元杂环基”实例中环原子为8~14元的具体实例。
本发明所述“3~15元杂环基C1-8烷基”是指“3~15元杂环基”通过C1-8烷基的碳原子连接到主结构上的基团,包括但不限于吡啶-4-基甲基、吲哚-5-基乙基等。
本发明所述“卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基”中的“卤代”是指C1-8烷基、C1-8烷氧基中的碳原子上的一个或者多个氢原子被卤素原子取代,术语“卤素原子”如前文所述。
更具体的,本发明涉及选自下述一组化合物:
本发明还涉及制备以上所定义的式(I)化合物的方法,反应方程式如下,但不仅限于下列方法:
步骤1:化合物a的制备
将原料1溶于二氯亚砜中,加入适量DMF(N,N-二甲基甲酰胺),加热,反应完毕,浓缩,得化合物a。
步骤2:化合物b的制备
将化合物a溶于甲苯中,加入(E)-3-二甲基胺基丙烯酸乙酯,三乙胺,加热搅拌,浓缩纯化,得化合物b。
步骤3:化合物c的制备
将化合物b溶于DMF中,加入原料2,室温搅拌,加入碱,升温搅拌,萃取,浓缩析出化合物c。
步骤4:化合物d的制备
将化合物c溶于四氢呋喃和甲醇中,加入KOH的甲醇溶液,高温下反应。用盐酸调pH,抽滤固体,滤饼干燥得化合物d。
步骤5:化合物e的制备
将化合物d溶于二氯甲烷中,低温下加入三乙胺和氯甲酸异丙脂,低温反应一段时间,然后加入原料3和三乙胺,室温下搅拌反应,水洗,浓缩得化合物e。
步骤6:式(I)化合物的制备
将化合物e和原料4溶于DMSO(二甲基亚砜)中,加入催化剂、碘化亚铜和适量碱,高温下微波反应,反应完毕后萃取,纯化分离得式(I)化合物。
以上反应式中,基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R7’、R8’、R9’、L、环A如前文所述,X为卤素原子。
本发明上述任一化合物药学上可接受的盐是指由药学上可接受的、非毒性碱或酸制备的盐,包括有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐、无机碱盐。有机酸盐包括甲酸、乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、双羟萘酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸等的盐。无机酸盐包括氢溴酸、氢氯酸、硝酸、硫酸、磷酸等的盐。有机碱盐包括伯、仲和叔胺,被取代胺包括天然存在的取代胺、环胺和碱离子交换树脂,选自甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡甲胺、氨基葡萄糖、海巴明、异丙基胺、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。天然氨基酸盐如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、酪氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸、组氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸等的盐。无机碱盐包括铵以及锂、钠、钾、钙、镁、锌、钡、铝、铁、酮、亚铁、锰、二价锰等的盐。呈固体形式的盐可以以溶剂化合物形式存在,例如水合物的形式。
本发明化合物含有一个或多个不对称中心,因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物有不对称中心,这类不对称中心各自会独立的产生两个光学异构体,本发明的范围包括所有可能的光学异构体和非对映异构体混合物和纯的或部分纯的化合物。本发明包括这些化合物的所有立体异构形式。
本发明所述的化合物若含有烯烃双键,除非特别说明,本发明包括顺式异构体和反式异构体。
本发明所述的化合物可以以互变异构体形式存在,其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点。例如,酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的化合物中。
通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体可以是溶剂化合物形式。溶剂化合物是水合物的情况下,水合作用可以在制备过程中完成或者可以利用原始无水产物的吸湿性逐渐进行。
本发明的另一个目的是治疗以不希望的炎症免疫反应为特征或不希望的炎症免疫反应有关的炎症疾病、病症或病情和由TNF-α和PDE4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE4分泌过多有关的所有疾病和病情的方法,该方法包括对所述的个体使用治疗有效量的式(I)化合物。
本发明的另一个目的是在有需要的个体中治疗炎症病情和免疫性病症的方法,该方法包括对所述的个体使用治疗有效量的式(I)化合物。
优选的炎症病情和免疫性病症选自哮喘、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、过敏性鼻炎、嗜酸细胞肉芽肿、肾炎、类风湿性关节炎、囊性纤维化、慢性支气管炎、多发性硬化、克罗恩氏病、牛皮癣、荨麻疹、成年春季结膜炎、呼吸窘迫综合证、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、湿疹、特应性皮炎和慢性炎症。优选的是过敏性炎性疾病。
进一步优选的是选自肺、关节、眼、肠、皮肤和心脏的炎症病情或免疫性病症的炎性病情和免疫性病症。
进一步优选的是选自支气管哮喘、肾炎和过敏性鼻炎的炎性病症。
本发明的另一个目的是减轻受累器官或组织的炎症的方法,该方法包括向器官或组织递送治疗有效量的式(I)化合物。
本发明任一化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物,可以以口服或吸入式给药的方式施用于需要这种治疗的患者。
以口服的方式施用于需要这种治疗的患者时可制成常规的口服固体制剂,如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等;也可制成口服液体制剂,如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂,以口服普通片为主,另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂,依据其溶解与释放特性,可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合,以适当方法制成的球状或类球状固体制剂,包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂,可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物,分散在液体介质中,制成供口服的混悬液体制剂,也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时,可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等;常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP–K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等;常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等;常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
以吸入式给药的方式施用于需要这种治疗的患者时,是将式(I)化合物以加压气雾剂的形式递送。在匀化后,优选将式(I)化合物微粉化,例如在乳糖、葡萄糖、高级脂肪酸、琥珀酸二辛酯磺酸钠中或最优选地在羧甲基纤维素中微粉化以使大部分颗粒达到5μm或更小的粒度。对于吸入制剂,可以将气雾剂与用于分散活性物质的气态或液态抛射剂混合。可以使用吸入器或雾化器。
本发明化合物具有以下优点:
(1)本发明化合物、其药学上可接受的盐其立体异构体或其溶剂化合物具有较好的抑制活性和抗炎作用;
(2)本发明化合物、其药学上可接受的盐其立体异构体或其溶剂化合物显示出良好的生物稳定性;
(3)本发明化合物制备工艺简单,药品纯度高、质量稳定,易于进行大规模工业生产。
以下通过体外药理实验进一步阐述本发明化合物的有益效果,但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
实验例本发明化合物的体外药理活性
供试品:本发明部分化合物,自制,其化学名称和结构式如实施例中所述。
对照药:MK-0873,自制。
实验方法:Lance cAMP Assay:
准确称取供试品,加入DMSO溶解,充分混匀,配成100μM。然后用DMSO将上述母液稀释为1μM,然后4倍稀释至0.0038nM。
384孔板中加入2.5μL底物20nM cAMP、50nL化合物DMSO溶液,再加入2.5μL PDE酶(PDE4B1 0.18nM,PDE4D3 0.024nM)缓冲液(1×HBSS,5mM Hepes pH 7.4,3mM MgCl2,0.1%BSA)室温孵育90min后,加入5μL Alexa647-anti cAMP抗体孵育30min后,加入10μL检测试剂孵育60min后,665nm检测其LANCE信号,通过以下公式计算抑制率,由抑制率用XLfit计算IC50值。
抑制率=[信号值(MAX)-信号值(样品)]×100/[信号值(MAX)-信号值(MIN)]
注:MAX:不加酶的空白对照;MIN:不加化合物的空白对照。
实验结果和结论:
表1本发明化合物对PDE-4B1,PDE-4D3的IC50值
表2本发明化合物对PDE-4B1,PDE-4D3的IC50值
表3本发明化合物对PDE-4B1,PDE-4D3的IC50值
表4本发明化合物对PDE-4B1,PDE-4D3的IC50值
表5本发明化合物对PDE-4B1,PDE-4D3的IC50值
结论:由表1-5可见,本发明化合物对PDE-4B1、PDE-4D3的抑制活性和抗炎作用与对照药相当;并且本发明同一个化合物对PDE-4B1和PDE-4D3的抑制活性相差不大,可有效降低临床应用时呕吐副反应的发生。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1 N-环丙基-4-氧代-1-(3-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(化合物
1)的制备
(1)2-氯-3-吡啶酰氯的制备
将2-氯-3-吡啶羧酸(15g,0.095mol)溶于二氯亚砜中,加入DMF(N,N-二甲基甲酰胺)(0.5mL),70℃反应3小时,减压浓缩,冷却析出,得产物(13g,产率78%)。
(2)2-(2-氯烟酰基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯的制备
将2-氯-3-吡啶酰氯(10g,0.057mol)溶于甲苯(200mL)中,加入TEA(三乙胺)(10.5g,0.10mol),(E)-3-二甲基胺基丙烯酸乙酯(10g,0.07mol),90℃下反应3小时,用DCM(二氯甲烷)和水萃取,再用硅胶柱层析分离纯化得产物(13g,产率81%)。
(3)1-(3-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
将2-(2-氯烟酰基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸乙酯(7g,0.025mol)溶于DMF(200mL)中,加入间溴苯胺(4.2g,0.024mol)室温下搅拌12小时,加水和二氯甲烷萃取,减压浓缩,将剩余物溶于DMF(200mL)中,加入碳酸钾(7g,0.05mol),90℃搅拌反应5小时,加水和二氯甲烷萃取,减压浓缩析出,得产物(5.2g,产率56%)。
(4)1-(3-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸的制备
将1-(3-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(2.1g,5.6mmol)溶于四氢呋喃和甲醇的混合溶液(100mL)中,加入溶有KOH(氢氧化钾)(2.5g,44.6mmol)的甲醇溶液,70℃下反应4小时。用盐酸调节pH值至5,抽滤,将滤渣经减压干燥得产物(1.5g,产率78%)。
(5)1-(3-溴苯基)-N-环丙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺的制备
将1-(3-溴苯基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(2.0g,5.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中,-15℃下加入三乙胺(1.2g,0.012mol)和氯甲酸异丙酯(0.85g,6.9mmol),-15℃下反应4小时,减压浓缩,将剩余物溶于DCM(100mL)中,-5℃加入三乙胺(1g,9.9mmol),环丙胺(0.285g,5.0mmol),室温下搅拌反应12小时,水洗,减压浓缩得产物(1.5g,产率67%)。
(6)N-环丙基-4-氧代-1-(3-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺的制备
将1-(3-溴苯基)-N-环丙基-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(200mg,0.52mmol),3-羟基吡啶(60mg,0.63mmol),2-氧代环戊基甲酸乙酯(20mg,0.13mmol),碘化亚铜(40mg,0.21mmol),碳酸铯(400mg,1.3mmol)溶于DMSO(二甲基亚砜)(20mL)中,90℃下微波反应4小时。用水和DCM萃取,有机相制备分离得产物(21mg,产率10%)。
分子式:C23H18N4O3 分子量:398.41 LC-MS:399.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.75(s,1H),9.01(s,1H),8.80(dd,1H),8.71(dd,1H),8.51(d,1H),8.43(d,1H),7.56(t,1H),7.48-7.42(m,2H),7.35-7.31(m,1H),7.22-7.18(m,2H),7.10-7.09(m,1H),2.99-2.97(m,1H),0.88-0.83(m,2H),0.69-0.65(m,2H).
实施例2 3-(3-(3-(环丙基氨基甲酰基)-4-氧代-1,8-萘啶-1(4H)-基)苯氧基)吡啶1-氧化物(化
合物1的氮氧化物)的制备
将由实施例1制备所得的N-环丙基-4-氧代-1-(3-(吡啶-3-基氧基)苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺的(0.6g,1.5mmol)和间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(778mg,4.5mmol)溶于DCM(200mL)中,40℃下反应3小时。反应完毕后,用水洗,二氯甲烷萃取,取有机相,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发除去溶剂,剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=50:1)分离纯化得产物(100mg,产率16%)。
分子式:C23H18N4O4分子量:414.41LC-MS:415.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.75(s,1H),9.02(s,1H),8.79(dd,1H),8.75(dd,1H),8.16(s,1H),8.02(d,1H),7.60(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.28-7.23(m,2H),7.21-7.20(m,1H),7.04-7.02(m,1H),3.02-2.95(m,1H),0.88-0.84(m,2H),0.69-0.65(m,2H).
实施例3 N-环丙基-4-氧代-1-(3-(吡啶-3-基硫基)苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(化合物
2)的制备
(1)3-硝基苯硫酚的制备
将1,2-贰(3-硝基苯基)二硫烷(20g,65mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中,0℃条件下,逐滴加入硼氢化钠(8g,211mmol),室温反应10小时后,用稀盐酸淬灭,乙酸乙酯稀释,用饱和氯化钠洗涤,取有机相,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发除去溶剂得产物(10g,产率99%)。
(2)3-((3-硝基苯基)硫基)吡啶的制备
在氮气保护下,将溴化亚铜(758mg,5.3mmol)、2-氧代环己烷甲酸乙酯(1.8mg,10.6mmol)和碳酸铯(33g,0.1mol)溶于二甲基亚砜(100mL)中,室温搅拌0.5小时后,加入3-硝基苯硫酚(8g,52mmol)和3-碘吡啶(13g,63mmol),在110℃条件下,搅拌5小时。反应完毕后,冷却,过滤,除去二甲基亚砜,将剩余物溶于乙酸乙酯中,水洗,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得产物(7g,产率60%)。
(3)3-(吡啶-3-基硫基)苯胺的制备
将3-((3-硝基苯基)硫基)吡啶(6g,26mmol)和Pd/C(1g)溶于甲醇中,在氢气体系中,室温搅拌3小时。过滤,旋转蒸发除去溶剂得产物(5g,产率95%)。
(4)2-氯烟酰氯的制备
将2-氯烟酸(60g,0.38mol)溶于氯化亚砜(400mL)中,70℃条件下,搅拌3小时,旋转蒸发除去溶剂得产物(56g,产率84%)。
(5)2-(2-氯烟酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯的制备
向溶有2-氯烟酰氯(56g,0.32mol)的甲苯(500mL)溶液中,加入三乙胺(96g,0.95mol)、3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(81.5g,0.57mmol),混合液在90℃条件下,搅拌2小时,旋转蒸发除去甲苯后,用乙酸乙酯稀释,水洗,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发出去溶剂,剩余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=10:1)分离纯化得产物(60g,产率66%)。
(6)2-(2-氯烟酰基)-3-((3-(吡啶-3-基硫基)苯基)氨基)丙烯酸乙酯的制备
将2-(2-氯烟酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(6.6g,23.3mmol)和3-(吡啶-3-基硫基)苯胺(3.9g,19.3mmol)溶于DMF(30mL)中,混合液在室温条件下,搅拌5小时,加入碳酸钾(5.3g,38.4mmol),90℃条件下,搅拌3小时,用乙酸乙酯稀释,用水洗,合并有机层,减压浓缩得到粗品,再用乙酸乙酯重结晶得产物(5g,产率53%)。
(7)4-氧代-1-(3-(吡啶-3-基硫基)苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸的制备
将4-氧代-1-(3-(吡啶-3-基硫基)苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(2g,5mmol)和氢氧化钾(840mg,15mmol)溶于乙醇和水的混合溶液(15mL)中,60℃条件下,搅拌5小时。冷却,混合液用2N盐酸调节pH值至5-6,乙酸乙酯萃取,取有机层,用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发出去溶剂得产物(1.7g,产率91%)。
(8)N-环丙基-4-氧代-1-(3-(吡啶-3-基硫基)苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺的制备
在0℃条件下,向溶有4-氧代-1-(3-(吡啶-3-基硫基)苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(1.7g,4.5mmol)的二氯甲烷溶液中,加入三乙胺(910mg,9mmol)和氯甲酸异丁酯(685mg,5mmol),室温搅拌1小时,逐滴加入环丙胺(285mg,5mmol),室温搅拌3小时,用二氯甲烷稀释,水洗,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=20:1)分离纯化得产物(1.5g,产率80%)。
分子式:C23H18N4O2S 分子量:414.48 LC-MS:415.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.75(s,1H),9.02(s,1H),8.79(dd,1H),8.75(dd,1H),8.16(s,1H),8.02(d,1H),7.6(d,1H),7.50-7.47(m,1H),7.32-7.30(m,1H),7.28-7.23(m,2H),7.21-7.20(m,1H),7.04-7.02(m,1H),3.02-2.95(m,1H),0.88-0.84(m,2H),0.69-0.65(m,2H).
实施例4 3-((3-(3-(环丙基氨基甲酰基-4-氧代-1,8-萘啶-1(4H)-基)苯基)硫基)吡啶1-氧化物
(化合物2的氮氧化物)的制备
(1)3-碘吡啶1-氧化物的制备
将3-碘吡啶(1g,5.0mmol)和间氯过氧苯甲酸(1.6g,9.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,室温反应过夜。用水稀释,二氯甲烷萃取,取有机层,用无水硫酸钠干燥,旋转蒸发除去溶剂得粗品(1g,产率90%),未经纯化直接用于下一步反应。
(2)3-((3-硝基苯基)硫基)吡啶1-氧化物的制备
在氮气保护下,将溴化亚铜(64mg,0.45mmol)、2-氧代环己烷甲酸乙酯(152mg,0.9mmol)和碳酸铯(2.9g,9mmol)加入到二甲基亚砜(20mL)中,混合液在室温条件下搅拌0.5小时后,加入3-碘吡啶1-氧化物(1g,4.5mmol)和3-硝基苯硫酚(706mg,4.5mmol),混合液在110℃条件下,搅拌5小时。冷却,过滤,除去二甲基亚砜,剩余物用乙酸乙酯溶解,水洗,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,减压浓缩,剩余物用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)分离纯化得产物(600mg,产率55%)。
(3)3-((3-氨基苯基)硫基)吡啶1-氧化物的制备
将3-((3-硝基苯基)硫基)吡啶1-氧化物(600mg,2.4mmol)和Pd/C(100mg)溶于四氢呋喃(20mL)中,氢气体系中,室温反应3小时。反应完毕后,过滤,旋转蒸发除去溶剂得产物(500mg,产率95%)。
(4)3-((3-(3-(乙氧基甲酰基)-4-氧代-1,8-萘啶-1(4H)-基)苯基)硫基)吡啶1-氧化物的制备
将2-(2-氯烟酰基)-3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(340mg,1.2mmol)和3-((3-氨基苯基)硫基)吡啶1-氧化物(220mg,1.0mmol)溶于DMF(10mL)中,室温反应3小时后,加入碳酸钾(276mg,2mmol),在90℃条件下反应3小时。反应完毕后,用乙酸乙酯稀释,水洗,合并有几成,减压浓缩得粗品,再用乙酸乙酯重结晶得产物(460mg)。
(5)3-((3-(3-羧基-4-氧代-1,8-萘啶-1(4H)-基)苯基)硫基)吡啶1-氧化物的制备
将3-((3-(3-(乙氧基甲酰基)-4-氧代-1,8-萘啶-1(4H)-基)苯基)硫基)吡啶1-氧化物(470mg,1.1mmol)和氢氧化钾(185mg,3.3mmol)溶于乙醇和水的混合溶液(7mL)中,在60℃条件下搅拌5小时。冷却,混合液用2N盐酸调节pH值至5~6,二氯甲烷萃取。取有机层,用无水硫酸钠干燥,旋转蒸发除去溶剂得产物(300mg,产率70%)。
(6)3-((3-(3-(环丙基氨基甲酰基-4-氧代-1,8-萘啶-1(4H)-基)苯基)硫基)吡啶1-氧化物的制备
向溶有3-((3-(3-羧基-4-氧代-1,8-萘啶-1(4H)-基)苯基)硫基)吡啶1-氧化物(210mg,0.54mg)的二氯甲烷(10mL)溶液中,加入三乙胺(109mg,1.08mmol)和氯甲酸新戊酯(89mg,0.59mmol),2小时后加入氨基环丙烷(34mg,0.59mmol),继续室温反应2小时。反应完毕后,旋转蒸发除去溶剂,剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=20:1)分离纯化得产物(200mg,产率86%)
分子式:C23H18N4O3S 分子量:430.48 LC-MS:431.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.75(s,1H),9.02(s,1H),8.78~8.81(m,2H),8.20(s,1H),8.04~8.06(m,1H),7.59~7.64(m,3H),7.27~7.49(m,2H),7.21~7.22(m,2H),2.97~3.00(m,1H),0.76~0.89(m,2H),0.67~0.69(m,2H).
实施例5 N-环丙基-4-氧代-1-(3-(吡啶-3-基亚磺酰基)苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(化
合物3)的制备
将由实施例3制备所得的N-环丙基-4-氧代-1-(3-(吡啶-3-基硫基)苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(100mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷和水的混合溶液中,加入过一硫酸氢钾复合盐2KHSO5·KHSO4·K2SO4(Oxone)(223g,0.36mmol),室温搅拌5小时,分离有机层,用饱和氯化钠水洗涤,无水Na2SO4干燥,再用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=20:1)分离纯化得产物(50mg)。
分子式:C23H18N4O3S 分子量:430.48 LC-MS:431.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.72(s,1H),8.97(s,1H),8.90(s,1H),8.79(m,1H),8.75(m,1H),8.65(m,1H),8.04(d,1H),7.84-7.71(m,3H),7.57-7.46(m,3H),3.00-2.96(m,1H),0.89-0.84(m,2H),0.69-0.65(m,2H).
实施例6 N-环丙基-4-氧代-1-(3-(吡啶-3-基磺酰基)苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(化合
物4)的制备
向溶有由实施例3制备所得的N-环丙基-4-氧代-1-(3-(吡啶-3-基硫基)苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-丙烯酸乙酯(100mg,0.24mmol)的二氯甲烷和水的混合溶液中,加入2KHSO5·KHSO4·K2SO4(Oxone)(223mg,0.36mmol),室温搅拌5小时,分离有机层,用饱和氯化钠水洗涤,无水硫酸钠干燥,再用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=20:1)分离纯化得产物(50mg)。
分子式:C23H18N4O4S 分子量:446.48 LC-MS:447.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.70(s,1H),9.20(s,1H),8.96(s,1H),8.80~8.86(m,2H),8.64~8.66(m,1H),8.65(d,1H),8.25(d,1H),8.10~8.15(m,1H),7.68~7.79(m,2H),7.49~7.53(m,2H),2.98~2.99(m,1H),0.84~0.89(m,2H),0.67~0.70(m,2H).
实施例7 3-((3-(3-(环丙基氨基甲酰基-4-氧代-1,8-萘啶-1(4H)-基)苯基)磺酰基)吡啶1-氧化物
(化合物4的氮氧化物)的制备
将由实施例6制备得到的N-环丙基-4-氧代-1-(3-(吡啶-3-基磺酰基)苯基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(300mg,0.67mmol)和间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)(407mg,2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中,混合液在室温条件下搅拌10小时。反应完毕后,用二氯甲烷稀释,水洗,饱和氯化钠水洗涤,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发除去溶剂,剩余物用硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=20:1)分离纯化得产物(50mg,产率16%)。
分子式:C23H18N4O5S 分子量:462.48 LC-MS:463.1(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.74(s,1H),8.98(s,1H),8.83(d,1H),8.71~8.72(m,2H),8.31(d,1H),8.11~8.13(m,2H),7.81~7.85(m,1H),7.74~7.77(m,2H),7.44~7.54(m,2H),2.97~3.00(m,1H),0.85~0.90(m,2H),0.66~0.70(m,2H).
实施例8 N-环丙基-4-氧代-1-(2-(吡啶-3-基乙炔基)嘧啶-4-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺
(化合物6)的制备
(1)1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
将4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(10.9g,0.05mol)溶于DMF(100mL)中,反应30分钟后,分批加入氢化钠(2.4g,0.1mol),2小时后加入2,4-二氯嘧啶。反应搅拌过夜,加水(3mL淬灭。反应混合物用DCM(200mL×3)和盐水(200mL)萃取,合并的有机相用无水硫酸钠干燥,真空减压浓缩,硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1~二氯甲烷:甲醇=20:1)分离纯化得到固体产物(1.35g,产率8.3%)。
(2)1-(2-碘嘧啶-4-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
将1-(2-氯嘧啶-4-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(2.2g,6.65mmol)溶于40%的氢碘酸(10mL)中,室温反应搅拌过夜。反应完毕,用氨水调节pH≈9-10,然后用DCM(100mL×3)萃取三次,无水硫酸钠干燥,旋转蒸发除去溶剂得到固体产物(1.2g,产率43%)。
(3)4-氧代-1-(2-(吡啶-3-基乙炔基)嘧啶-4-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯的制备
将1-(2-碘嘧啶-4-基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸乙酯(1.2g,2.84mmol)、3-乙炔基吡啶(0.35g,3.41mmol)、碘化亚铜(0.16g,0.85mmol),Pd(pph3)2Cl2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)(0.6g,0.85mmol)和TEA(0.72g,7.1mmol)溶于DMF(10mL)中,室温搅拌过夜。混合物用DCM萃取,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=100:1~25:1)分离纯化得到固体产物(0.5g,产率44%)。
(4)4-氧代-1-(2-(吡啶-3-基乙炔基)嘧啶-4-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸的制备
将LiOH(氢氧化锂)(0.84g,0.02mol)溶于甲醇(5mL)溶液,加入4-氧代-1-(2-(吡啶-3-基乙炔基)嘧啶-4-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-羧酸乙酯(0.6g,1.5mmol),室温搅拌反应过夜。用10%的盐酸水溶液调节pH≈3-4。混合液用DCM萃取,真空减压浓缩得到固体产物(0.54g,产率97%)。
(5)N-环丙基-4-氧代-1-(2-(吡啶-3-基乙炔基)嘧啶-4-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺的制备
将4-氧代-1-(2-(吡啶-3-基乙炔基)嘧啶-4-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酸(0.54g,1.46mmol)溶于DCM(5mL),加入氯甲酸叔丁酯(0.2g,1.46mmol)和TEA(0.18g,1.76mmol),混合物室温搅拌3小时,未经提纯直接用于下一步反应。
向反应混合物中加入环丙胺(0.17g,2.92mmol),室温搅拌过夜,反应混合物用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,真空减压浓缩,硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=100:1~30:1)分离纯化得产物(0.12g,产率20%)。
分子式:C23H16N6O2 分子量:408.41 LC-MS:409.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.99(s,1H),8.60(s,1H),8.56(s,1H),8.44(s,1H),8.42(s,1H),8.36(s,1H),7.93(s,1H),7.40(s,1H),7.27(s,1H),7.17(s,1H),3.12(s,1H),1.02-0.92(m,5H)
实施例9 3-((4-(3-(环丙基氨基甲酰基)-4-氧代-1,8-萘啶-1(4H)-基)嘧啶-2-基)乙炔基)吡啶1-
氧化物(化合物6的氮氧化物)的制备
将由实施例8制备得到的N-环丙基-4-氧代-1-(2-(吡啶-3-基乙炔基)嘧啶-4-基)-1,4-二氢-1,8-萘啶-3-甲酰胺(0.15g,0.367mmol)和m-CPBA(0.127g,0.735mmol)溶于DCM(5mL)中,室温搅拌过夜。反应混合物用饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇=100:1~20:1)分离纯化得产物(0.06g)。
分子式:C23H16N6O3 分子量:424.41 LC-MS:425.2(M+H)+
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.99(s,1H),8.59(s,1H),8.56(s,1H),8.44(s,1H),8.34(s,1H),8.22(s,1H),7.50(s,1H),7.29(s,1H),7.20(s,1H),7.17(s,1H),3.15(s,1H),1.14-0.74(m,5H).
参照上述制备方法,还可以制备以下化合物:
Claims (13)
1.通式(Ⅰ)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:
其中,R1为氢,-C(O)-Ra,-S(O)q-Ra,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,未被取代或被1~3个Q取代的C1-8烷氧基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C2-8烯基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8炔基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C6-14芳基,未被取代或任选被1~3个Q取代的5~15元杂芳基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的3~15元杂环基C1-8烷基;
R2为氢,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基;
R3,R4,R5和R6分别独立地为氢,卤素原子,-C(O)-Ra,-S(O)q-Ra,硝基,氰基,-NRaRa’,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷氧基;
R7为氢,未被取代或任选被1~3个Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、唑基、二唑基、噻唑基、或噻二唑基,未被取代或任选被1~3个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基;
R7’不存在,氢,未被取代或任选被1~3个Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、唑基、二唑基、噻唑基、或噻二唑基,未被取代或任选被1~3个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基;
且R7’为未被取代或任选被1~3个Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、唑基、二唑基、噻唑基、或噻二唑基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物时,R1为氢,-C(O)-Ra,-S(O)q-Ra,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷氧基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C2-8烯基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8炔基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C6-14芳基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的3~15元杂环基C1-8烷基;
R8为氢,卤素原子,硝基,氰基,=N-O-C1-8烷基,-O-N=C1-8烷基,-CH(N=NOH)-C1-8烷基,-NRaRa’,-C(O)-Ra,-C(O)NRaRa’,-NRaC(O)Ra’,-S(O)q-Ra,-S(O)q-NRaRa’,-NRa-S(O)q-Ra’,-C(O)ORa的基团,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷氧基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C6-14芳基,未被取代或任选被1~3个Q取代的5~15元杂芳基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的3~15元杂环基C1-8烷基;
R8’不存在,氢,卤素原子,硝基,氰基,=N-O-C1-8烷基,-O-N=C1-8烷基,-CH(N=NOH)-C1-8烷基,-NRaRa’,-C(O)-Ra,-C(O)NRaRa’,-NRaC(O)Ra’,-S(O)q-Ra,-S(O)q-NRaRa’,-NRa-S(O)q-Ra’,-C(O)ORa的基团,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷氧基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C6-14芳基,未被取代或任选被1~3个Q取代的5~15元杂芳基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的3~15元杂环基C1-8烷基;
R9为氢,羟基,卤素原子,-NRbRb’,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
R9’不存在,氢,羟基,卤素原子,-NRbRb’,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
环A为苯基,含1~4个选自N、S、O的5~8元杂芳基,或含1~4个选自N、S、O的8~14元杂环基;
L表示-O-,-S(O)q-,1,1-环丙烷基,羰基,乙烯基,亚甲基,乙基,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基;
q选自0,1或2;
Ra、Ra’选自氢,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基C1-8烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C6-14芳基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的3~15元杂环基;
Q选自羟基,羧基,硝基,氰基,卤素原子,C1-8烷基,C3-8环烷基,C1-8烷氧基,卤代C1-8烷基,卤代C1-8烷氧基,-NRbRb’,-C(O)-Rb,-C(O)NRbRb’,-NRbC(O)Rb’,=N-O-C1-8烷基,-O-N=C1-8烷基,-S(O)q-Rb,-S(O)q-NRbRb’,-NRb-S(O)q-Rb’,或-C(O)ORb的基团,其中Rb、Rb’分别独立地是氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、或C6-14芳基。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:
其中,R1为氢,-C(O)-Ra,-S(O)q-Ra,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷氧基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C6-14芳基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的5~15元杂芳基;
R2为氢,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
R3,R4,R5和R6分别独立地为氢,卤素原子,-C(O)-Ra,-S(O)q-Ra,硝基,氰基,-NRaRa’,未被取代或被1~3个取代基取代的C1-8烷基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷氧基;
R7为未被取代或任选被1~3个Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、唑基、二唑基、噻唑基、或噻二唑基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物;
且R7’为未被取代或任选被1~3个Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、唑基、二唑基、噻唑基、或噻二唑基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物时,R1为氢,-C(O)-Ra,-S(O)q-Ra,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷氧基,未被取代或任选被1~3个Q取代的C3-8环烷基,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C6-14芳基;
R8为氢,卤素原子,-NRaRa’,-C(O)-Ra,-C(O)NRaRa’,-NRaC(O)Ra’,-S(O)q-Ra,-S(O)q-NRaRa’,-NRa-S(O)q-Ra’,-C(O)ORa的基团,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
R8’不存在,氢,卤素原子,-NRaRa’,-C(O)-Ra,-C(O)NRaRa’,-NRaC(O)Ra’,-S(O)q-Ra,-S(O)q-NRaRa’,-NRa-S(O)q-Ra’,-C(O)ORa的基团,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
R9为氢,羟基,卤素原子,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
R9’不存在,氢,羟基,卤素原子,或未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
环A为苯基,含1~4个选自N、S、O的5-8元杂芳基,或含1~4个选自N、S、O的8~14元杂环基;
L为-O-,-S(O)q-,1,1-环丙烷基,羰基,亚甲基,乙基,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基;
q选自0,1或2;
Ra、Ra’选自氢,未被取代或任选被1~3个Q取代的C1-8烷基;
Q选自羟基,羧基,氰基,卤素原子,C1-8烷基,C3-8环烷基,C1-8烷氧基,卤代C1-8烷氧基,-NRbRb’,-C(O)-Rb,-C(O)NRbRb’,-NRbC(O)Rb’,-S(O)q-Rb,-S(O)q-NRbRb’,-NRb-S(O)q-Rb’,或-C(O)ORb的基团,其中Rb、Rb’分别独立地是氢、或C1-8烷基。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:
其中,R1为氢,甲基,乙基,丙基,异丙基,环丙基,环丁基,或环戊基;
R2为氢,或甲基;
R3,R4,R5和R6分别独立地为氢,甲基,氟原子,氯原子,或溴原子;
R8,R9分别独立地为氢,甲基,氟原子,氯原子,甲基磺酰基,或2-羟基异丙基;
R7’不存在;
R8’,R9’不存在。
4.如权利要求1~3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:
其中,
环A为苯基,或含1~3个选自N、S、O的5-6元杂芳基;
L为-O-,-S(O)q-,1,1-环丙烷基,羰基,乙烯基,亚甲基,乙基,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:
其中,
环A为苯基,或含1~3个选自N的5-6元杂芳基;
L为-O-,-S(O)q-,1,1-环丙烷基,羰基,乙烯基,亚甲基,乙基,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:
其中,
环A为苯基,吡咯基,咪唑基,吡唑基,三唑基,吡啶基,嘧啶基,或吡嗪基;
L为-O-,-S(O)q-,1,1-环丙烷基,羰基,乙烯基,亚甲基,乙基,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
7.如权利要求1~3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:
其中,
L为-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,1,1-环丙烷基,羰基,乙烯基,亚甲基,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
8.如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:
其中,
L为-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,1,1-环丙烷基,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
9.如权利要求1~3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:
其中,R7为吡啶基或它们的氮氧化物。
10.如权利要求1~3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:
其中,
R7为吡啶基或它们的氮氧化物;
环A为苯基,吡啶基,嘧啶基,或吡嗪基;
L为-O-,-S-,-S(O)-,-S(O)2-,或乙炔基,且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
12.如权利要求1~11任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物,为药学上可接受的任一剂型。
13.如权利要求1~11任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物在用于制备治疗以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。
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