CN103130834A - 制备{3-[2(r)-[(1r)-1-[3,5-二(三氟甲基) 苯基]乙氧基]-3(s)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]-三唑-1-基}膦酸的方法 - Google Patents

制备{3-[2(r)-[(1r)-1-[3,5-二(三氟甲基) 苯基]乙氧基]-3(s)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]-三唑-1-基}膦酸的方法 Download PDF

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CN103130834A CN2013100964534A CN201310096453A CN103130834A CN 103130834 A CN103130834 A CN 103130834A CN 2013100964534 A CN2013100964534 A CN 2013100964534A CN 201310096453 A CN201310096453 A CN 201310096453A CN 103130834 A CN103130834 A CN 103130834A
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J.M.麦纳马拉
L.马蒂
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Abstract

本申请涉及制备{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸的方法。本发明涉及制备化合物{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸及其可药用盐的方法。该化合物可用作P物质(神经激肽-1)受体拮抗剂。本发明化合物可用于例如治疗呕吐和炎性疾病。

Description

制备{3-[2(R)-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基) 苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4,5-二氢-[1,2,4]-三唑-1-基}膦酸的方法
本申请是申请号为200580038036.8、申请日为2005年11月3日的发明专利申请的分案申请。 
技术领域
本发明涉及制备{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸-一种aprepitant的膦酰胺酸衍生物及其可药用盐的方法。 
Figure BDA00002959156600011
所述化合物可用作治疗剂，特别是P物质(神经激肽-1)受体拮抗剂。 
背景技术
具有治疗用途的该化合物公开在U.S.专利5,691,336和5,780,467中，这两篇专利还公开了制备该化合物的方法。与以前已知的方法相反，本发明提供了以较高产率和纯度制备该化合物的更实际和更经济的方法。因此，需要这样的制备该化合物的方法，该方法是成本节约的，能进行大规模生产，并且利用易于获得的试剂。 
发明内容
发明概述 
本发明涉及制备式I化合物及其可药用盐的方法： 
Figure BDA00002959156600021
所述方法是通过将相应的一-O-苄基磷酸酯化合物进行催化还原而实现的。 
本发明还涉及用于提高式Ia化合物纯度的沉淀方法： 
Figure BDA00002959156600022
发明详述 
本发明涉及制备式I化合物或其可药用盐的方法： 
Figure BDA00002959156600031
所述方法包括： 
将式II化合物催化还原： 
Figure BDA00002959156600032
其中Bn是苄基， 
所述还原任选在可药用盐的抗衡离子存在下进行， 
以生成式Ia化合物或其可药用盐。 
本发明涉及制备式I化合物或其可药用盐的方法： 
Figure BDA00002959156600041
所述方法包括： 
(1)将式III化合物： 
Figure BDA00002959156600042
与焦磷酸四苄酯在位阻碱存在下接触，以及将所得产物与甲醇接触以生成式II化合物： 
Figure BDA00002959156600051
其中Bn是苄基；和 
(2)将式II化合物在可药用盐的抗衡离子存在下催化还原，以生成式Ia化合物。 
在另一个实施方案中，本发明涉及制备式Ia的{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟-苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺的方法： 
Figure BDA00002959156600052
所述方法包括： 
将式II化合物在N-甲基-D-葡糖胺存在下催化还原： 
Figure BDA00002959156600061
其中Bn是苄基， 
以生成式Ia的化合物。 
在另一个实施方案中，本发明涉及制备式Ia的{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟-苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺的方法： 
Figure BDA00002959156600062
所述方法包括： 
(1)将式III化合物： 
Figure BDA00002959156600071
与焦磷酸四苄酯在位阻碱存在下接触，以及将所得产物与甲醇接触以生成式II化合物： 
Figure BDA00002959156600072
其中Bn是苄基；和 
(2)将式II化合物在N-甲基-D-葡糖胺存在下催化还原，以生成式Ia化合物。 
在本发明的一个实施方案中，对于将式II化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱存在下接触的步骤，所述位阻胺是六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)、六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)、叔丁醇钾、叔戊醇钾、戊醇钾(potassium amylate)、二异丙基氨基锂(LDA)、四甲基哌啶锂(LiTMP)、仲丁基锂或叔丁基锂。在 该实施方案内，位阻碱选自六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)、六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)和六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)。在该实施方案内，位阻碱是六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)。 
用于进行将式II化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱存在下接触的步骤的溶剂包括有机溶剂。在该实施方案内，有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃(THF)、乙醚、二甘醇二甲醚、二甲氧基乙烷(DME)和甲基叔丁基醚。在该实施方案内，有机溶剂是四氢呋喃。 
将式II化合物与焦磷酸四苄酯在位阻碱存在下接触的步骤一般在约-20-约25℃温度下进行。在该实施方案内，温度小于约5℃。进一步在该实施方案内，温度为约-10-约5℃。 
在本发明的一个实施方案中，将式II化合物催化还原的步骤包括催化氢化。在该实施方案内，将式II化合物催化还原的步骤包括用钯催化剂、铂催化剂或钌催化剂进行催化氢化。在该实施方案内，将式II化合物催化还原的步骤包括用钯催化剂进行催化氢化。在该实施方案内，将式II化合物催化还原的步骤包括用钯催化剂进行催化氢化，所述催化剂选自：披钯碳、以氧化铝为载体的钯、以硫酸钡为载体的钯、以碳酸钙为载体的钯、以碳酸钡为载体的钯、以碳酸锶为载体的钯、以二氧化硅为载体的钯和以碳为载体的氢氧化钯(Pearlman’s催化剂)。在该实施方案内，将式II化合物催化还原的步骤包括用披钯碳催化剂进行催化氢化。在该实施方案内，将式II化合物催化还原的步骤包括用10％披钯碳催化剂或5％披钯碳催化剂进行催化氢化。进一步在该实施方案内，将式II化合物催化还原的步骤包括用5％披钯碳催化剂进行催化氢化。 
用于进行式II化合物的催化氢化的溶剂包括选自下列的溶剂：C1-C4伯醇、仲醇和叔醇和水。在该实施方案内，溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、水及其混合物。进一步在该实施方案内，溶剂包括甲醇，包括甲醇与水的混合物。 
在本发明中，用于式II化合物的催化氢化的反应混合物的温度为约10℃-约50℃，其中优选温度为约20-25℃。 
在本发明中，在式II化合物的催化还原期间，氢气的压力为约1-约150psi，其中最优选的压力为约5-约50psi。 
任选地，在将式II化合物催化还原以生成式I化合物(或式Ia化合 物)之后，将式I化合物(或式Ia化合物)的溶液与三烷基膦接触以除去催化剂。在该实施方案内，膦化合物可以是三正丁基膦。 
在另一个实施方案中，本发明涉及用于提高式Ia化合物纯度的方法： 
Figure BDA00002959156600091
所述方法包括： 
将式Ia化合物在甲醇中的溶液与反溶剂接触，所述反溶剂包括乙腈，以生成作为固体的式Ia化合物。 
在该实施方案的另一个方面，包括乙腈的反溶剂还包括除甲醇以外的醇。在该实施方案的另一个方面，包括乙腈的反溶剂还包括选自乙醇、异丙醇、异丁醇和正丁醇的醇。在该实施方案的另一个方面，包括乙腈的反溶剂还包括是乙醇的醇。在该实施方案的另一个方面，将式Ia化合物在甲醇中的溶液加到约50∶50(v/v)的乙腈∶乙醇溶液中，然后加入乙腈以将乙腈∶乙醇的比例提高至约75∶25(v/v)。 
本发明用于通过沉淀来提高式Ia化合物纯度的方法消除了对于冷冻干燥和/或喷雾干燥的需要，而对于大规模冷实施，冻干燥和/或喷雾干燥可需要使用特殊设备。 
在另一个实施方案中，本发明涉及下式的化合物或其盐： 
Figure BDA00002959156600101
相应的膦酰胺酸二苄酯化合物是非常不稳定的，并且作为无定形材料存在，该单苄基化合物是稳定的晶形固体。该结晶的倒数第二个中间体易于通过过滤来分离，因此消除了对于终产物的色谱纯化、吸附、纳米过滤、冷冻干燥、喷雾干燥或SCF沉淀。此外，对于催化氢化步骤，该结晶的倒数第二个中间体使得可以减少催化剂用量。结晶的倒数第二个中间体还使得可以提高抗衡离子例如N-甲基-D-葡糖胺的量，由此在最终分离之前提高式I化合物的纯度。 
术语“可药用盐”是指由可药用非毒性碱，包括无机碱或有机碱制得的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括下列碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺，包括天然取代的胺，环状胺，和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基-哌啶、葡糖胺，N-甲基-D-葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。特别优选的是N-甲基-D-葡糖胺盐。固体形式的盐可以以一种以上的晶体结构存在，并且还可以以水合物形式存在。 
本发明方法是令人惊奇地有效的，将副产物的生成降至最少，以及提高生产率和纯度。 
Aprepitant，5-[[2(R)-[1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(即[2R-[2α(R＊)，3α]]-5-[[2-[1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮)可以根据以下文献获得：U.S.专利5,637,699，5,719,147，6,096,742，6,229,010，6,255,545，6,297,376，6,350,915，6,407,255，6,469,164，6,504,066，6,538,134，6,600,040，Hale，J.J.；等人.J.Med.Chem.2000，43，1234-1241，或使用其改进的方法。焦磷酸四苄酯可以根据以下文献获得：Nelson，T.D.；Rosen，J.D.；Bhupathy，M.；McNamara，J.；Sowa，M.J.；Rush，C.；Crocker，L.S.Org Synth.2003，80，219-226，或使用其改进的方法。原料可以直接使用或者在纯化后使用。提供下列实施例来举例说明本发明，而不是限制本发明。 
具体实施方式
实施例1 
焦磷酸四苄酯(TBPP)
给12L圆底烧瓶装配上高架搅拌器、热电偶、N2入口和加液漏斗。给容器加上磷酸二苄酯(762g)和乙酸异丙酯(3L)。将该浆液冷却至3±3℃，然后通过加液漏斗加入1.08M二环己基碳二亚胺(DCC)溶液(1.30L)，同时把浴温保持在3±3℃。加入时间通常为25-35分钟，并且反应一般在30分钟内完成。将冷的浆液过滤，并且把二环己基脲废料滤饼用乙酸异丙酯(3×600mL)洗涤(搅拌)。将滤液和洗涤液合并，并且浓缩至终体积为1.5L。把该混合物转移到装配有高架搅拌器、热电偶、N2入口和加液漏斗的12L圆底烧瓶中。将该混合物用庚烷(500mL)稀释，并且加入1mol％焦磷酸四苄酯晶种(8g)以形成晶床。然后在室温用30分钟把庚烷(4.0L)加到搅拌着的浆液中。将该混合物冷却至3±3℃，并且老化1小时。把浆液过滤，并且将滤饼用20％乙酸异丙酯/庚烷(3×500mL)洗涤。把产物滤饼在氮气氛下于室温真空干燥过夜。分离出焦磷酸四苄酯(671g，1.25mol，针对晶种校正后)，为白色固体结晶(91％调节的产率)，将其在冰箱中冷冻。 
实施例2 
一-O-苄基磷酸酯中间体(MOB)
给12L圆底烧瓶装配上高架搅拌器、热电偶和N2入口。向该反应器中加入aprepitant，5-[[2(R)-[1(R)-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1，2-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-酮(300g)、焦磷酸四苄酯(393g)和3.85L无水THF。然后将该混合物在氮气下冷却至-5-5℃的内温。经验加液漏斗加入NaHMDS(1.37L1.0M在THF中的溶液)，加入速度使得内温保持在＜5℃。加入时间一般为25-35分钟，并且反应通常在60分钟内完全。反应完全后，把反应倒入叔丁基甲基醚(10.4L)和饱和碳酸氢钠(10.4L)的快速搅拌着的混合物内。把该两相系统分离，并且将有机层用饱和碳酸氢钠(1×10.4L)、10％硫酸氢钠(1×5.2L)和水(2×5.2L)洗涤。将该混合物真空浓缩(100托)至其初始体积的大约一半，然后把溶剂替换为甲醇(最终的混合物体积为3.0L)。在溶剂替换期间把混合物内温保持在＜25℃。将该溶液转移到5L圆底烧瓶内，并且在氮气下以及搅拌下加热至45℃。30分钟后，加入一-O-苄基磷酸酯(3.0g)，并且晶床应当持续。把浆液在45℃老化18小时。让浆液冷却至室温，然后老化1小时。把浆液经由烧结玻璃滤器过滤，并且用甲醇(2×1.2L)洗涤。把湿的滤饼在室温真空干燥，获得了307g(78％，针对晶种调节的)一-O-苄基磷酸酯中间体，为白色固体结晶。 
实施例3 
Figure BDA00002959156600131
{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺盐
将一-O-苄基磷酸酯中间体(300g)和N-甲基-D-葡糖胺(166g)合并，并且溶解在甲醇(1.90L)和水(110mL)中。在一个单独的容器中，将5％Pd/C(15.0g)在350mL甲醇中浆化。把催化剂浆液在室温和40p.s.i.再次浓缩，然那加入一-O-苄基磷酸酯中间体和葡糖胺浆液。将该系统氢化过夜。把氢化粗浆液经由solka floc垫过滤，并且用MeOH(2×2L)洗涤。然后把滤液真空浓缩，将内温保持在18℃或低于18℃，浓缩至最终浓度为200g/L。让该溶液进行沉淀。 
实施例4 
{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟-苯基)-吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺盐的沉淀
给2000ml Pyrex瓶装配上磁搅拌器和氮气氛，塞上塞子。将浓缩后的该混合物加到该瓶中，然后加入三正丁基膦(300μL)。让该混合物在室温搅拌约12小时。给72L RB烧瓶装配上高架搅拌器、氮气入口和温度计。将乙醇(21L)和乙腈(21L)加到烧瓶中，并且让其温热至室温。将{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺盐在甲醇中的溶液经由真空和1微米管线内滤器加到5000ml滴液漏斗中。然后经由滴液漏斗用1小时将该混合物加到反溶剂中。加入完全后，将该浆液老化15-30分钟。让该浆液沉降，在不取出固体的情况下，倾析出尽可能多的上清液。然后将该体积(～30L)用等体积的1∶1乙醇/乙腈替换，并且再次搅拌30分钟。将3L滤器(中间玻璃 料，夹套的)装配到50L RB上以收集滤液/洗涤液。将固体分离到滤器上，并且用乙醇/乙腈(1∶1)洗涤。将固体经由氮气吹扫在滤器上干燥，如果需要的话转移到真空烘箱中。产量为340g(79％)。 
实施例5 
{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟-苯基)-吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺盐的沉淀
向{3-[2(R)-[(1R)-1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3(S)-(4-氟苯基)-吗啉-4-基]甲基]-5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]-三唑-1-基}膦酸N-甲基-D-葡糖胺盐(356.4g)在甲醇内的溶液中加入三正丁基膦(TBP)(1.7ml)，并且在搅拌下于20℃搅拌过夜(加入TBP以除去过量溶解的Pd)。然后在20℃用1小时把该溶液加到8.9L乙腈和8.9L乙醇(KF＜1000ug/ml)的混合物中。然后用120分钟将乙腈(17.8L)加到该混合物中。让浆液沉降30分钟，然后倾析出70％上清液，并且转移到滤器中。然后把剩余浆液再次悬浮，并且在压力下过滤。将湿滤饼用纯净的乙腈(3.6L)洗涤，并且把收集的产物在20℃真空干燥。产量通常为93％。 
虽然已经用一些其具体实施方案描述和举例说明了本发明，但是本领域技术人员应该理解，在不背离本发明实质和范围的情况下可以做出很多不同的改进、改变、修饰、置换、删除或加入操作和方案。 

Claims (15)

1.制备式I化合物或其可药用盐的方法：
Figure FDA00002959156500011
所述方法包括：
将式II化合物催化还原：
Figure FDA00002959156500012
其中Bn是苄基，
所述还原任选在可药用盐的抗衡离子存在下进行，
以生成式Ia化合物或其可药用盐。
2.权利要求1的方法，所述方法包括制备式Ia化合物的方法
Figure FDA00002959156500021
所述方法包括：
将式II化合物在N-甲基-D-葡糖胺存在下催化还原：
Figure FDA00002959156500022
其中Bn是苄基，
以生成式Ia的化合物。
3.权利要求1或2的方法，所述方法还包括将式III化合物：
Figure FDA00002959156500031
与焦磷酸四苄酯在位阻碱存在下接触，以及将所得产物与甲醇接触以生成式II化合物：
Figure FDA00002959156500032
其中Bn是苄基。
4.权利要求3的方法，其中所述位阻碱选自：六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷锂、叔丁醇钾、叔戊醇钾、戊醇钾、二异丙基氨基锂、四甲基哌啶锂、仲丁基锂和叔丁基锂。
5.权利要求4的方法，其中所述位阻碱选自：六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷锂、二异丙基氨基锂和四甲基哌啶锂。
6.权利要求5的方法，其中所述位阻碱选自：六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾和六甲基二硅氮烷锂。
7.权利要求6的方法，其中所述位阻碱是六甲基二硅氮烷钠。
8.权利要求1-7任一项的方法，其中式II化合物的催化还原包括用钯催化剂、铂催化剂或钌催化剂进行催化氢化。
9.权利要求8的方法，其中式II化合物的催化还原包括用选自下列的钯催化剂进行催化氢化：披钯碳、以氧化铝为载体的钯、以硫酸钡为载体的钯、以碳酸钙为载体的钯、以碳酸钡为载体的钯、以碳酸锶为载体的钯、以二氧化硅为载体的钯和以碳为载体的氢氧化钯。
10.权利要求9的方法，其中式II化合物的催化还原包括用是披钯碳催化剂的钯催化剂进行催化氢化。
11.权利要求1-10任一项的方法，所述方法还包括将式I或式Ia化合物与三烷基膦接触。
12.权利要求2的方法，所述方法还包括将式Ia化合物在甲醇中的溶液与包括乙腈的反溶剂接触以获得作为固体的式Ia化合物。
13.权利要求12的方法，其中所述反溶剂包括乙腈和选自下列的醇：乙醇、异丙醇、异丁醇和正丁醇。
14.权利要求13的方法，其中所述反溶剂包括乙腈和乙醇。
15.下式的化合物
或其盐。
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