CN103127548A - 促进神经缺损修复的人工神经导管的制备方法 - Google Patents
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Abstract
促进神经缺损修复的人工神经导管的制备方法是一种基于静电纺丝技术的纳米纤维支架材料的制备方法。它是将可降解、无免疫原性的生物材料聚羟基丁酸戊酸共聚酯（PHBV）与水溶性好、可促进导管加速降解的聚氧乙烯（PEO）结合起来，通过静电纺丝的方法，得到定向排列的直径为纳米级的电纺纤维薄膜。薄膜表面进行NH3等离子体处理改善其亲水性后，通过裁剪和折叠最终得到多层管状结构，并在导管内表面修饰层粘连蛋白（laminin）以促进神经细胞粘附和增殖。经动物实验证实该人工神经导管生物相容性好，可实现大尺寸神经缺损的修复。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种促进神经缺损修复的聚羟基丁酸戊酸共聚酯（PHBV）复合纳米纤维人工神经导管的制备方法，属于组织工程技术领域。
背景技术：
神经系统是人体内起主导作用的系统，由中枢神经系统和周围神经系统组成。各种机械外伤或病变都可引起神经损伤，严重时会导致功能丧失和其他神经性疾病。全世界每年都有大量患者需要进行神经修复手术。虽然研究发现神经具有再生能力，但是其再生能力仅在缺损很小时发挥作用，大尺寸的神经缺损修复仍然是临床面临的一大难题。目前对于神经缺损的修复主要有三种方法：直接缝合、神经移植和神经导管修复。直接缝合只适用于很小尺寸的神经缺损。对于较大范围的神经缺损仍首选自体神经移植，但是自体神经移植具有神经来源有限、牺牲次要神经功能、产生供区神经瘤、瘢痕形成及感染等缺点，其临床应用受到限制。同种异体神经移植和异种异体神经移植存在一定的免疫反应和传染疾病的风险，并且免疫抑制剂的应用会引起机体免疫力低下，造成继发性肿瘤和感染性疾病的发生，故临床应用有一定的困难。长期以来，临床对周围神经损伤的修复仍不理想，对粗大、长段神经缺损和多发性神经损伤更是无计可施。神经导管的概念应运而生。神经导管是指桥接于神经断端间非神经来源的生物或人工合成管道，是具有特定三维结构和生物活性的复合体，具有引导轴突再生、避免外生和形成神经瘤、防止结缔组织浸润形成瘢痕、黏附支持细胞、保持轴突再生所需的神经营养生长因子浓度等优点，因而能达到引导和促进神经再生的目的。
目前用于制备神经导管的材料主要分为两大类：天然材料和合成生物可降解材料。天然材料多采用用明胶、胶原、壳聚糖、丝素蛋白等，一般具有良好的生物相容性、生物可降解性、植入体内后炎症反应轻微等优点。常用的合成生物可降解材料有聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚(乳酸-co-乙醇酸)(PLGA)等。用生物可降解材料制备神经导管可以为再生神经提供一个暂时的环境，当神经再生完成以后，神经导管可以降解，这样就避免对新生神经造成压迫，免除二次手术取出导管，减轻患者的痛苦，是一种有应用前景的神经修复技术。但目前的研究尚未能完全仿制出具有天然外周神经结构的支架。有些生物可降解材料使用一段时间后会产生溶胀，使管腔变小，妨碍神经再生；有些材料降解过程中释放出的化学物质可能会引起无菌炎症。
采用静电纺丝技术得到的定向排列的纳米纤维比表面积大，孔隙率高，连通性好，高度仿生外周神经再生的微环境，可以为神经细胞生长提供良好的环境。聚羟基丁酸戊酸共聚酯（PHBV）作为一种可降解，无免疫原性，生物相容性良好的生物材料受到广泛关注，特别是其降解产物本身是人体的代谢产物，不产生无菌炎症。越来越多的研究采用PHBV电纺纳米纤维作为组织工程支架材料。但目前的研究多集中在PHBV纳米纤维薄膜和体外细胞实验阶段。构建定向排列PHBV纳米纤维的人工神经导管用于神经缺损的修复还没有报道。
发明内容
技术问题：本发明的目的在于提供一种促进神经缺损修复的人工神经导管的制备方法，是以PHBV为基质，掺杂聚氧乙烯（PEO）的定向排列的纳米纤维薄膜形成人工神经导管的制备方法，并且通过表面NH3等离子体处理改善其亲水性以及表面修饰层粘连蛋白（laminin）促进神经细胞粘附和增殖，成功应用于神经缺损的修复。PHBV定向排列纳米纤维人工神经导管表面具有高孔隙率和连通性的优点，高度仿生外周神经再生的微环境，表面修饰层粘连蛋白后有利于神经细胞的粘附和增殖。该人工神经导管用于神经缺损修复效果显著。
技术方案：本发明提供一种促进神经缺损修复的人工神经导管的制备方法，：该方法包括如下步骤：
首先选取生物材料聚羟基丁酸戊酸共聚酯PHBV和水溶性、促进导管降解的聚氧乙烯PEO为原料，在三氟乙醇TFE溶剂中溶解PHBV和PEO混合物，得到PHBV/PEO静电纺丝溶液，通过静电纺丝方法制备定向排列的PHBV/PEO纳米纤维薄膜，得到多层管状人工神经导管，经层粘连蛋白修饰后用作大尺寸神经缺损修复的植入材料。
优选的，所述PHBV/PEO静电纺丝溶液的质量百分浓度为2%，PHBV和PEO的适合比例范围为9:1至3:1。
优选的，所述PHBV/PEO纳米纤维薄膜要经过NH3等离子体处理改善表面亲水性。
优选的，人工神经导管的获得的方法是：通过将PHBV/PEO定向排列的纳米纤维薄膜裁剪成长方形，其中以纤维排列方向为宽，长方形的宽度视神经缺损的长度决定；长方形的长度10厘米，具体值要参考缺损神经的直径；以金属棒为轴，金属棒直径的选取根据手术对象的神经直径而定，沿长方形的宽边将薄膜卷起，形成仿天然神经结构的人工神经导管。
优选的，经NH3等离子体处理的纳米纤维薄膜表面作为人工神经导管的内表面。
优选的，人工神经导管的内表面修饰促进神经细胞粘附和增殖的层粘连蛋白，这是通过将人工神经导管浸入层粘连蛋白溶液，置于37度孵育2小时，磷酸盐缓冲溶液（PBS）漂洗后获得的。
有益效果：本发明的优点在于用简便易行的方法获得了可降解的人工神经导管。该方法操作方便、可重复性好；材料表现出良好的生物相容性，在动物实验中无免疫排斥反应；仿生的人工神经导管结构与天然神经相似，能够有效促进神经缺损部位的愈合。
附图说明
图1为制备人工神经导管的示意图。
具体实施方式
本发明提供的人工神经导管用于神经缺损修复包括以下步骤：
（1）静电纺丝得到的定向排列PHBV/PEO纳米纤维薄膜由NH3等离子体处理后经过加工得到人工神经导管；
（2）在步骤1得到的导管表面修饰层粘连蛋白；
（3）建立大鼠坐骨神经缺损模型，植入步骤2得到的人工神经导管。
首先选取生物材料PHBV和水溶性好、可改善导管降解速率的PEO为原料，通过静电纺丝的方法制备PHBV定向纳米纤维膜，薄膜表面进行NH3等离子体处理改善其亲水性后，通过裁剪和折叠得到多层管状支架，并在导管内表面修饰可促进神经细胞粘附和增殖的层粘连蛋白，用作大尺寸神经缺损修复的植入材料。
制备人工神经导管所用的定向排列纳米纤维薄膜的获得是将PHBV和PEO以一定比例混合，溶解于三氟乙醇（TFE）溶剂中，通过静电纺丝的方法实现的。PHBV和PEO比例的选取是通过制备不同配比（PHBV:PEO=9:1,6:1,3:1，3:2，1:1）的纳米纤维，经过降解实验和细胞相容性实验，从而得到降解速率适宜且生物相容性好的合适配比范围。
人工神经导管的获得是通过将PHBV/PEO纳米纤维薄膜裁剪成所需尺寸的长方形，经NH3等离子体处理后，以一定直径的金属棒为轴，将薄膜卷起，形成中空的多层管状支架，与神经结构相似。最后，在导管表面通过孵育的方法修饰可促进神经细胞粘附和增殖的层粘连蛋白。
实施例：
1.PHBV加入溶剂TFE中，通过磁力搅拌器搅拌至完全溶解，为了得到纳米级纤维，并获得与神经再生速率相匹配的降解速率，加入了另一种生物材料PEO，PHBV与PEO的质量比为9:1,6:1,3:1,3:2,1:1,混合搅拌均匀，得到终浓度为2%的静电纺丝溶液；
2.将纺丝溶液加入20毫升的注射器中，注射器针头为平口，内径为0.5毫米，注射器固定在推进泵上，推进速度为5毫升/小时，高压直流电源正极接注射器针头，负极接转轴收集器，电压为12千伏，收集距离为25厘米，3小时后将得到的定向排列PHBV纳米纤维薄膜取下，30度真空干燥24小时得到PHBV/PEO电纺纤维薄膜；
3.将得到的五种不同配比的PHBV/PEO纤维膜浸泡在模拟体液中进行降解实验，每隔1周称重测量质量损失，扫描电子显微镜（SEM）拍照观察形貌变化，发现随PEO量的增加降解速率加快。
4.将得到的五种不同配比的PHBV/PEO纤维膜进行细胞培养实验，通过检测细胞活力发现随PEO的量的增加细胞增殖减慢，结合步骤3得到的数据，选定PHBV:PEO质量比为9:1至3:1范围内的纤维薄膜为可降解且细胞相容性较好的材料。
5.将所制备的PHBV/PEO定向排列纤维膜裁剪成宽为2厘米（以纤维排列方向为宽），长10厘米的长方形，通过NH3等离子体处理改善其表面亲水性后，以直径为2厘米的金属棒为轴沿2厘米的边将薄膜卷起，形成中空多层管状人工神经导管，导管长2厘米，内径约2.1厘米，详见说明书附图1。将导管在碘伏中浸泡灭菌，灭菌水漂洗后，浸入浓度为1μg/mL的层粘连蛋白溶液，置于5%CO2的37℃培养箱中孵育2小时，PBS缓冲溶液漂洗后，置于4℃冰箱待用。
6.在大鼠右股建立坐骨神经缺损模型，将实验大鼠用5％戊巴比妥钠(40mg/kg)腹腔注射麻醉，俯卧位固定。碘伏消毒皮肤，作右后肢后部斜切口，剪开皮肤切口，长约3cm，钝性分离皮下，沿股后外侧肌间隙钝性分离到胭窝上缘显露坐骨神经约20mm，轻轻游离。剪断切除坐骨神经5mm左右，使自然回缩后实测缺损距离为15mm。先将神经远端套入人工神经导管内，再将近端套入导管。以10号线进行固定，后逐层缝合。
7.每4周对实验大鼠进行步态分析，检测坐骨神经功能指数。12周后，处死动物，取出新生神经，与其对侧正常坐骨神经进行比较，并做组织切片染色，查看神经修复效果。
Claims (6)
1.一种促进神经缺损修复的人工神经导管的制备方法，其特征在于：该方法包括如下步骤：
首先选取生物材料聚羟基丁酸戊酸共聚酯PHBV和水溶性、促进导管降解的聚氧乙烯PEO为原料，在三氟乙醇TFE溶剂中溶解PHBV和PEO混合物，得到PHBV/PEO静电纺丝溶液，通过静电纺丝方法制备定向排列的PHBV/PEO纳米纤维薄膜，得到多层管状人工神经导管，经层粘连蛋白修饰后用作大尺寸神经缺损修复的植入材料。
2.根据权利要求1所述的促进神经缺损修复的人工神经导管的制备方法，其特征在于：所述PHBV/PEO静电纺丝溶液的质量百分浓度为2%，PHBV和PEO的适合比例范围为9:1至3:1。
3.根据权利要求1所述的促进神经缺损修复的人工神经导管的制备方法，其特征在于：所述PHBV/PEO纳米纤维薄膜要经过NH3等离子体处理改善表面亲水性。
4.根据权利要求1所述的促进神经缺损修复的人工神经导管的制备方法，其特征在于：人工神经导管的获得的方法是：通过将PHBV/PEO定向排列的纳米纤维薄膜裁剪成长方形，其中以纤维排列方向为宽，长方形的宽度视神经缺损的长度决定；长方形的长度10厘米，具体值要参考缺损神经的直径；以金属棒为轴，金属棒直径的选取根据手术对象的神经直径而定，沿长方形的宽边将薄膜卷起，形成仿天然神经结构的人工神经导管。
5.根据权利要求3所述的促进神经缺损修复的人工神经导管的制备方法，其特征在于：经NH3等离子体处理的纳米纤维薄膜表面作为人工神经导管的内表面。
6.根据权利要求1所述的促进神经缺损修复的人工神经导管的制备方法，其特征在于：人工神经导管的内表面修饰促进神经细胞粘附和增殖的层粘连蛋白，这是通过将人工神经导管浸入层粘连蛋白溶液，置于37度孵育2小时，磷酸盐缓冲溶液漂洗后获得的。
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