CN103096978A

CN103096978A - 方法

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Publication number: CN103096978A
Application number: CN2011800298034A
Authority: CN
Inventors: C.E.查朗; 伊藤一洋; W.G.拉佩波特
Original assignee: Respivert Ltd
Current assignee: Respivert Ltd
Priority date: 2010-06-17
Filing date: 2011-06-17
Publication date: 2013-05-08
Also published as: JP2013530964A; AU2011266797B2; US20160045482A1; GB201010196D0; EP2582433A2; US20130123260A1; JP6159251B2; WO2011158042A3; WO2011158042A2; EP2582433B1; AU2011266797A1

Abstract

本公开涉及用于治疗或预防鼻病毒感染的式(I)化合物、采用所述化合物或含所述化合物的药用组合物治疗或预防鼻病毒感染的方法。本公开还涉及用于治疗或预防由鼻病毒感染引起的呼吸障碍(例如哮喘、COPD、支气管炎和/或囊性纤维化)的恶化的式(I)化合物。

Description

方法

本公开涉及用于治疗或预防鼻病毒感染的式(I)化合物，采用所述化合物或含所述化合物的药用组合物治疗或预防鼻病毒感染的方法。本公开还涉及用于治疗或预防因鼻病毒感染引起的呼吸障碍例如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎和/或囊性纤维化恶化的式(I)化合物。

背景

病毒对活着的有机体的无情进攻产生的影响使致病性病毒感染已经成为性定人进化过程的原则选择方法之一。在极端情况下，感染导致的长期损害变成受感染的器官，例如，在乙型肝炎感染的情况下导致肝功能衰竭，或者作为选择，导致恶性病变的开始，例如起因于乳头瘤病毒感染的子宫癌。或者，病毒感染可能刺激预先存在的潜在的慢性疾病的恶化；如患鼻病毒感染的哮喘患者乃至突发的急性的威胁生命的疾病临床表现出的，如感染流感的高风险患者中见到的多个器官功能衰竭中出现的。

许多诊断出患哮喘或COPD的患者持续患不受控制的症状及其医学病症恶化，这可能导致住院治疗。即使采用最先进的目前可用的治疗方案，包括吸入式皮质类固醇和长效β-激动剂的组合制品，这也会发生。近十年间积累的数据表明，不能有效地处理潜在的肺中的疾病的炎性成分是这类病例中治疗已经无力或日益变得无效的最可能的原因。考虑到作为抗炎药的皮质类固醇，具体说来，吸入的皮质类固醇在治疗哮喘中的确定的功效，这些发现已经引起广泛的研究。产生的研究已经确认，某些环境攻击引起患者的炎性变化，这证实对皮质类固醇的作用不敏感。这样的刺激响应的实例起因于病毒介导的上呼吸道感染(URTI)，这在涉及哮喘和COPD的增加的发病率方面具有特殊的意义。

流行病学研究已经揭示病毒的存在、上呼吸道感染和已经诊断患有慢性呼吸疾病的患者遭受的大百分比的恶化之间的强烈的联系。这方面某些最引人注目的数据源于患哮喘的儿童的纵向研究(Papadopoulos N.G., Papi A., Psarras S.和Johnston S.L., Paediatr. Respir. Rev., 2004, 5(3)：255-260.)。其它多项研究支持结论：病毒感染能加剧恶化和增加疾病严重性。例如，已经报道，实验性地临床感染鼻病毒引起用皮质类固醇治疗无响应的哮喘患者对组胺的气道过度反应(Grunberg K., Sharon R.F., et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001, 164(10)：1816-1822.)。进一步的证据取自患囊性纤维化和HRV感染的患者的疾病恶化之间观察到的联系(Wat D., Gelder C. 等, J. Cyst. Fibros., 2008, 7：320-328.)。也与这批数据一致的是发现呼吸病毒，包括鼻病毒感染表现出独立的风险因素，其与儿科肺移植接受者的12个月成活率呈负相关(Liu M., Worley S. 等, Transpl. Infect. Dis., 2009, 11(4)：304-312.)。

临床研究表明，病毒载量与观察到的症状和并发症，和暗示性地，与炎症的严重性成比例。例如，实验性鼻病毒感染后的较少的呼吸道症状和气道过度反应与病毒载量显著相关(Message S.D., Laza-Stanca V. 等, PNAS, 2008, 105(36)：13562-13567.)。类似地，当具有免疫能力的儿科患者的病毒载量高时，在不存在其它病毒药物时，鼻病毒感染通常涉及较少的呼吸道感染和喘息(Gerna G., Piralla A. 等, J. Med. Virol., 2009, 81(8)：1498-1507.)。

显然，最近已经报道，预先暴露于鼻病毒降低人体肺泡巨噬细胞中的细菌产物引起的细胞因子响应(Oliver B.G.G., Lim S. 等, Thorax, 2008, 63：519-525.)。此外，已经报道，鼻上皮细胞感染鼻病毒促进细菌，包括金黄色葡萄球菌(S aureus)和流感嗜血杆菌(H influenzae)的粘附(Wang J.H., Kwon H.J.和Yong J.J., The Laryngoscope, 2009, 119(7)：1406-1411.)。在上呼吸道感染后这类细胞作用可促进加大患者患下呼吸道感染的可能性。因此，集中于新的介入能力以在作为临床安排中其益处的替代预测器的多种体外系统中减少病毒载量在治疗上是恰当的。

可能导致严重的继发性并发症的上呼吸道的鼻病毒感染的高风险人群并不限于慢性呼吸疾病的患者。它们包括，例如，易患下呼吸道感染的免疫力低下者以及面临急性的威胁生命的发烧的经受化疗的患者。还已经表明，其它慢性疾病，例如糖尿病涉及受损的免疫防御响应。因此，这增加患呼吸道感染和住院留医的可能性(Peleg A.Y., Weerarathna T. 等, Diabetes Metab. Res. Rev., 2007, 23(1)：3-13；Kornum J.B., Reimar W. 等, Diabetes Care, 2008, 31(8)：1541-1545.)。

尽管病毒引起的上呼吸道感染是具有潜在疾病或其它风险因素的那些患者相当大的发病率和死亡率的原因；鼻病毒感染还代表着一般人群的重大的卫生保健负担，是缺课和缺工的主要原因(Rollinger J.M.和Schmidtke M., Med. Res. Rev., 2010, 1：42-92.)。这些考虑清楚地解释了迫切需要具有超过目前治疗的改善的功效的新药物以预防和治疗鼻病毒介导的上呼吸道感染。通常作为治疗介入要点，用来发现改善的抗病毒药的策略已经靶向病毒生成的各种蛋白。然而，大范围的鼻病毒血清型使其成为特别具有挑战性的要寻求的途径，并可解释为何目前预防或治疗鼻病毒感染的药物还未被任何管理机构核准。

图的简述

图例如下：FP = 丙酸氟替卡松；Pl = 普来可那立；BIRB = BIRB-796；** 表示p<0.01, * 表示p<0.05对比HRV对照物；NT =未处理。

图1：参考化合物1和2、普来可那立和丙酸氟替卡松对细胞外HRV16负载的作用。

图2：参考化合物1和2、普来可那立和丙酸氟替卡松对细胞提取物中检测到的HRV16 mRNA的作用。

图3：参考化合物1和2和普来可那立对在气-液界面培养的鼻上皮细胞中的HRV39病毒载量的作用。

图4：用参考化合物1和2对HRV 细胞外负载的延迟治疗的作用。

图5：参考化合物1、参考化合物2和普来可那立对在气-液界面培养的鼻上皮细胞中的HRV39-诱导的IL-8释放的作用。

图6：RNA病毒信号传导通道和下游结果的概述。

图7：用参考化合物2、普来可那立、BIRB-796和丙酸氟替卡松治疗对经MRC-5细胞中的HRV16的干扰素β诱导(mRNA)的作用。

图8：参考化合物1和2、BIRB-796、丙酸氟替卡松、BAY 61-036和达沙替尼对HRV-16介导的IRF-3活化的作用。

图9：参考化合物1、参考化合物2、BIRB-796、丙酸氟替卡松、BAY 61-036和达沙替尼对HRV-16介导的NFκB的活化的作用。

图10：[c-SRC的IC₅₀值x SYK 的IC₅₀值]相对于针对HRV-16病毒负载的功效的对数图。

发明详述

病毒进入到宿主，病毒传播途径中的第一个步骤涉及宿主细胞中的多个信号传导通道的活化，其被认为在发炎过程的开始中(由Ludwig S., Signal Transduction, 2007, 7：81-88综述)和在病毒传播及随后释放的那些中起突出作用。已经确认在体外流感病毒传播中起作用的一个这样的机理是磷酸肌醇3-激酶/ Akt通道的活化。该通道已经被描述为被该病毒的NS1蛋白活化(Shin Y.K., Liu Q. 等, J. Gen. Virol., 2007, 88：13-18)，据报道其抑制减少子代病毒的效价(Ehrhardt C., Marjuki H. 等, Cell Microbiol., 2006, 8：1336-1348.)。

而且，已经报道MEK抑制剂U0 126抑制病毒传播而未检测到病毒的耐药变体(Ludwig S., Wolff T. 等, FEBS Lett., 2004, 561：37-43.)。更加近期地，针对SYK激酶抑制的研究已经表明，酶在介导鼻病毒细胞进入和病毒介导的炎性响应，包括ICAM-1上调中起重要作用(Sanderson M.P., Lau C.W. 等, Inflamm. Allergy Drug Targets, 2009, 8：87-95.)。据报道在HRV感染中SYK活性受作为上游激酶的c-SRC的控制(Lau C. 等, J. Immunol., 2008, 180：870-880.)。少数研究已经报道，细胞SRC (SRC1或p60-SRC)或SRC家族激酶活化以响应病毒感染：

- 已经报道腺病毒经cSRC依赖机理产生PI3激酶介导的Akt活化，

- 认为鼻病毒-39介导的IL-8生成取决于上皮细胞中SRC激酶活化(Bentley J.K.和Newcomb D.C., J. Virol., 2007, 81：1186-1194.)，

- 认为SRC激酶的活化涉及上皮细胞和粘膜下腺中的鼻病毒-14介导的粘蛋白生成(Inoue D.和Yamava M., Respir. Physiol. Neurobiol., 2006, 154：484-499.)。

涉及病毒传播的宿主细胞中这些介导的响应被旨在预防或限制病毒传播过程的启动抵消并被集中在干扰素和其信号传导通道上。已知干扰素 (i) 通过感染细胞，包括降解病毒核酸的酶促进抗病毒蛋白的生成；(ii) 加强抗原在感染细胞表面的表达，促进其被细胞毒素T-细胞识别；和(iii)活化涉及清除病毒感染的细胞，例如自然杀伤T细胞和巨噬细胞。已经鉴别三种不同类型的干扰素；I型(干扰素α、β、ω)、II型(干扰素γ)和III型(干扰素λ)。尤其是将I和III型称为抗病毒干扰素。

有趣地，病毒具有抗宿主免疫响应的机制。例如，人鼻病毒(HRV)通过抑制IRF3转录因子抑制干扰素生成(Peng T. 等, J. Virol., 2006, 80(10)：5021-31；Ling Z. 等, J. Virol., 2009, 83(8)：3734-42；Spann K.M., 2005, J. Virol., 79(9)：5353-5362.)。

而且，研究已经表明，来自哮喘患者的上皮细胞对鼻病毒感染具有受损的干扰素响应，使其更不能预防感染(Wark P.A.B., Johnston S.L. 等, J.E.M., 2005, 201：937-947.)。已经提出这些结果作为新治疗途径的基础，其中宿主的受损响应通过给予外源干扰素来加强。

除I和III型干扰素的直接抗病毒作用外，II 型干扰素还与来自免疫系统的细胞相互作用，以促进它们在特定部位的积累和活化。已经报道γ干扰素在病毒感染(Bonville C.A., Percopo C.M. 等, B. M. C. Immunol., 2009, 10：14；Crane M.J., Hokeness-Antonelli K.L. 等, J. Immunol., 2009, 183：2810-7.)和细菌感染(Syn K., Salmon S.L. 等, Infect. Immun., 2007, 75：1196-1202；Ruan S., Young E. 等, Pulm. Pharmacol. Ther., 2006, 19：251-257.)后促进中性粒细胞和巨噬细胞二者的趋化性。已知10KDa-γ干扰素诱导的蛋白，(IP)-10 (CXCL10)在T-细胞迁移和归巢和自然杀伤细胞和巨噬细胞的补充中起重要作用(Nie C.Q., Bernard N.J., 等, Public Libraray of Science Pathog., 2009, 5, e1000369. doi：10.1371/Journal.ppat.1000369.)。已经报道鼻内给予α干扰素能保护雪貂和小鼠免于流感病毒感染(Kugel D., Kochs G. 等, J. Virol., 2009, 83：3843-3851；Van Hoeven N., Belser J.A. 等, J. Virol., 2009, 83：2851-2861.)。

因此临床研究认为，在临床病毒载量和症状及并发症之间存在关联。例如，实验性鼻病毒感染后下呼吸症状和气道过度反应与病毒载量显著相关(Message S.D., Laza-Stanca V. 等, PNAS, 2008, 105：13562-13567.)。类似地，当具免疫活性的儿科患者的病毒载量高时，鼻病毒感染大部分涉及下呼吸道感染(在无其它病毒作用剂的情况下)和喘息(Gerna G., Piralla A. 等, J. Med. Virol., 2009, 81：1498-1507.)。有趣地，最近已经报道预先暴露于鼻病毒减少人肺泡巨噬细胞中产生的对细菌产物的细胞因子响应(Oliver B.G.G., Lim S. 等, Thorax, 2008, 63：519-525)。此外，已经报道鼻上皮细胞感染鼻病毒会促进细菌，包括金黄色葡萄球菌(S aureus)和流感嗜血杆菌(H influenzae)的粘附(Wang, J.H., Kwon, H.J. 等, Laryngoscope, 2009, 119：1406-1411.)。这类作用可加大上呼吸道感染后的患者患下呼吸道感染的可能性。因此，集中于新的介入能力以在作为治疗中的临床益处的替代预测器的多种体外系统中减少病毒载量是适宜的并在治疗上是恰当的。

本公开提供式(I)化合物及其药学上可接受的盐，包括其全部立体异构体、互变异构体和同位素衍生物：

其中的R¹是任选地被羟基取代的C_1-6烷基；

R²是H或任选地被羟基取代的C_1-6烷基；

R³是H、C_1-6烷基或C_0-3烷基C_3-6环烷基；

Ar是萘环或苯环，它们中的任何一个可任选被独立地选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、氨基、C_1-4单或二烷基氨基的一个或多个(例如1或2个)基团取代；

X是含有至少一个氮原子和任选包含选自O、S和N的1或2个其它杂原子的5或6元杂芳基；

Q选自：

a)饱和或不饱和、支链或非支链C_1-10烷基链，其中至少一个碳(例如1、2或3个碳，适当地1或2个，特别是1个碳)被选自O、N、S(O)_p的杂原子替代，其中所述的链任选地被独立地选自氧代、卤素、芳基、杂芳基、杂环基或C_3-8环烷基的一个或多个基团(例如1、2或3个基团)取代，

各芳基、杂芳基、杂环基或C_3-8环烷基带选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单或二烷基氨基、C_1-4单或双酰基氨基、S(O)_qC_1-6烷基、C_0-6烷基C(O)C_1-6烷基或C_0-6烷基C(O)C_1-6杂烷基的0-3个取代基。

前提是，直接连着-NR³C(O)-中羰基的原子并非氧或硫原子；和

b) C_0-8烷基-杂环，所述杂环基团含有选自O、N和S的至少一个杂原子(例如1、2或3个，适当地1或2个，特别是1个杂原子)，并任选地被独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单和二烷基氨基、C_1-4单或双酰基氨基、S(O)_qC_1-6烷基、C_0-6烷基C(O)C_1-6烷基或C_0-6烷基C(O)C_1-6杂烷基的一个、两个或三个基团取代；和

p是0、1或2；

q是0、1或2

所述化合物用于治疗或预防HRV感染和/或因鼻病毒感染引起的呼吸障碍的(例如哮喘、COPD、支气管炎和/或囊性纤维化)恶化。

用于本文的烷基指直链或支链烷基，例如，不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基和叔丁基。在一个实施方案中，烷基指直链烷基。

如本文所用的烷氧基指直链或支链烷氧基、例如甲氧基、乙氧基、丙氧基, 丁氧基。如本文所用的烷氧基还延伸至各实施方案，其中氧原子位于烷基链内，例如-C_1-3烷基OC_1-3烷基，例如–CH₂CH₂OCH₃或–CH₂OCH₃。因此，在一个实施方案中，烷氧基经碳连接分子的剩余部分。在一个实施方案中，烷氧基经氧连接到分子的剩余部分，例如–C₀烷基OC_1-6烷基。在一个实施方案中，本公开涉及直链烷氧基。

如本文所用的杂烷基打算指支链或直链烷基，其中的一个或多个，例如1、2或3个碳被选自N、O或S(O)_q的杂原子替代，其中的q表示0、1或2。杂原子可替代伯、仲或叔碳，即，例如，当技术上合适时，OH或NH₂替代CH₃，或者NH或O或SO₂替代-CH₂-或者N替代–CH-或支链碳基团。

如本文所用的卤代烷基指具有1-6个卤原子，例如1-5个卤素的烷基，例如全卤代烷基，特别是全氟代烷基，更特别是–CF₂CF₃或CF₃。

C_1-4单或双酰基氨基打算分别指–NHC(O)C_1-3烷基和(–NC(O)C_1-3烷基) C(O)C_1-3烷基)。

C_1-4单或二烷基氨基打算分别指-NHC_1-4烷基和-N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)。

如本文使用的芳基指，例如C_6-14单环或具有1-3个环的多环基团，其中至少一个环是芳族的，包括苯基、萘基、蒽基、1,2,3,4-四氢萘基等，例如苯基和萘基。

杂芳基是6-10元芳族单环或双环系统，其中至少一个环是含有独立地选自O、N和S的一个或多个，例如1、2、3或4个杂原子的芳核。杂芳基的实例包括：吡咯、噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、苯并呋喃或1, 2, 3和1, 2, 4三唑。

如本文所用的杂环指含有独立地选自O、N和S的一个或多个，例如1、2、3或4个杂原子，任选地环中的一个或两个碳可带氧代取代基的5-6元饱和或部分不饱和非芳族环。如本文所用的C_5-6杂环的定义是指含有独立地选自O、N和S的一个或多个，例如1、2、3或4个杂原子的5-6元饱和或部分不饱和非芳族碳环，其中的各杂原子替代一个碳原子，并任选地一个或两个碳可携带氧代取代基。显然，在适宜时，不用于形成或保留环结构的杂原子的任何化合价可被氢或取代基填满。因此杂环上的取代基可酌情在碳上或在杂原子例如N上。杂环和C_5-6杂环的实例包括吡咯啉、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、氧代咪唑烷、二氧戊环、噻唑烷、异噁唑烷、吡喃、二氢吡喃、哌啶、哌嗪、吗啉、二氧杂环己烷、硫代吗啉和氧硫杂环己烷。

卤素包括氟代、氯代、溴代或碘代，特别是氟代、氯代或溴代，尤其是氟代或氯代。

如本文所用的氧代指C=O并通常应表示为C(O)。

如本文所用的C_3-8环烷基打算指含有3-8个碳原子的饱和或部分不饱和非芳族环。

C_1-10烷基包括C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈或C₉以及C₁和C₁₀。

C_0-8烷基包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆或C₇以及C₀和C₈。

关于饱和或不饱和、支链或非支链C_1-10烷基链，其中至少一个碳(例如1、2或3个碳，适当地1或2个，特别是1个)被选自O、N、S(O)_p的杂原子替代，其中所述的链任选被独立地选自氧代、卤素、芳基、杂芳基或杂环基的一个或多个基团取代，本领域技术人员将明白，杂原子可在技术上适当时替代伯、仲或叔碳，即CH₃、-CH₂-或-CH-或支链碳基团。

在本公开的一个实施方案中，提供式(I)化合物，其中的R¹是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或叔丁基，特别是乙基、异丙基或叔丁基例如叔丁基。

在一个实施方案中，R¹是-C(CH₃)₂CH₂OH。

在一个实施方案中，R²是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基，特别是甲基。

在一个实施方案中，R²是-CH₂OH。

在一个实施方案中，R²在2、3或4位(即，邻、间或对位)，特别是对(4)位。

在一个实施方案中，Ar被1或2个基团取代。

在一个实施方案中，Ar是萘基。

在一个实施方案中，Ar不被任选的取代基取代。

在一个实施方案中，Ar被1或2个基团取代。

在一个实施方案中，Ar是任选地被独立地选自C_1-3烷基或C_1-3烷氧基的1或2个取代基取代的苯基，例如甲苯基、二甲苯基、茴香酰基、二甲氧基苯或甲氧基-甲基苯。苯环可，例如，经碳1连至脲的氮上或经碳4连至基团L上。在这样的情况下，选自C_1-3烷基或C_1-3烷氧基的任选的一个或两个取代基可位于芳环中的任何空位，例如2位或3位或2和3位或2和6位或3和5位。涵盖其它可能的区域异构体的各实施方案也形成本公开的一个方面。

在一个实施方案中，R³是H。

在一个实施方案中，R³是甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在一个实施方案中，p是0或2。

在一个实施方案中，X选自吡咯、噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、噁二唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪或1,2,3和1,2,4三唑，例如吡唑、异噁唑、噁二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪或1,2,3和1,2,4三唑，尤其是嘧啶、咪唑或吡啶，特别是吡啶或嘧啶，更特别是吡啶。

在一个实施方案中，在Q烷基链中的1、2、3或4个碳原子被独立地选自O、N、S(O)_p的杂原子替代。

在一个实施方案中，在Q的烷基链片段中替代碳的杂原子选自N和O。

在一个实施方案中，Q是饱和或不饱和、支链或非支链C_1-8烷基链或C_1-6烷基链，其中至少一个碳被选自-O、-N、S(O)_p的杂原子替代。作为选择，在该实施方案中，烷基链可为C_2-8烷基或C_3-6烷基_，例如C₄烷基或C₅烷基。

在一个实施方案中，烷基链中的氮原子直接连着片段-NR³C(O)的羰基，此外可例如，为末端氨基。

在一个实施方案中，Q表示C_1-6烷基NH₂或NH₂。

在一个实施方案中，Q表示–NHC_1-6烷基，例如–NHCH₃或-NHCH₂CH₃ 或-NHCH(CH₃)₂。

在一个实施方案中，片段Q是饱和或不饱和、支链或非支链C_1-10烷基链，其中至少一个碳(例如1、2、3或4个碳，特别是1或2个碳)被选自O、N、S(O)_p的杂原子例如以这样的方式替代，以提供稳定的N-酰基NR³C(O)Q，其中所述的链任选被选自氧代、卤素、芳基、杂芳基或杂环基的一个或多个基团取代，各芳基、杂芳基或杂环基携带独立地选自上面对式(I)化合物列举的相关取代基的0-3个取代基，例如卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单或二烷基氨基和C_1-4单或双酰基氨基。

在一个实施方案中，后者的链任选被选自氧代、卤素、芳基、杂芳基或杂环基的一个或多个基团取代，各芳基、杂芳基或杂环基携带选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基和C_1-4单或二烷基氨基的0-3个取代基。

在一个实施方案中，Q是C_1-4烷基-V-R⁴，例如C_1-3烷基-V-R⁴，其中：

V是选自NR^V、O或S(O)_p的杂原子；

R^V表示H或C_1-3烷基；

R⁴是H或-C_1-3烷基，和p是如上所定义，

前提是，包括替代的杂原子的整个烷基链长不多于10个碳原子，和生成的基团Q是稳定基团，例如-CH₂SCH₃、-CH₂SO₂CH₃、-CH₂NHCH₃、-CH₂N(CH₃)₂、-C(CH₃)₂NHCH₃、-CH(CH₃)N(CH₃)₂、-(CH₂)₃CHNHCH₃、-(CH₂)₃N(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH(CH₃)OCH₃或-(CH₂)₂OCH₃。

在一个实施方案中，Q是C_1-3烷基-V-(C_1-3烷基-Z-R⁵)_k，例如C_1-3烷基-V-(C_2-3烷基-Z-R⁵)_k，其中：

V是选自N、NH、O或S(O)_p的杂原子，例如N或NH

(V在k = 2的情况下应选自N，或在k =1的情况下选自NH、O或S(O)_p，特别是NH)；

Z独立地选自NH、O或S(O)_p；

R⁵是H或-C_1-3烷基；

k是整数1或2 (例如1)；和

p是如上所定义，

前提是，包括替代的杂原子的整个烷基链长不多于10个碳原子，和生成的基团Q是稳定基团，适用的Q是C_1-3烷基-V-C_1-3烷基-OCH₃，例如C_1-3烷基-V-C_2-3烷基-OCH₃，例如C_1-3烷基-V-(CH₂)₂OCH₃，特别是–CH₂O(CH₂)₂OCH₃和CH₂S(CH₂)₂OCH₃或-CH₂NH(CH₂)₂OCH₃、C_1-3烷基-V-(C_1-3烷基-OCH₃)_k，其中的k表示2，例如C_1-3烷基-V-(C_2-3烷基-OCH₃)_k，例如-CH₂N[(CH₂)₂OCH₃]₂。

在一个实施方案中，Q是C_1-3烷基-V-C_1-2烷基-Z-C_1-2烷基-Y-R⁶或C_1-3烷基-V-C_2-3烷基-Z-C_2-3烷基-Y-R⁶，其中的V、Z和Y独立地为选自NH、O或S(O)_p的杂原子，

R⁶是H或甲基，和

p是如上所定义，

前提是，包括替代的杂原子的整个烷基链长不多于10个碳原子，和生成的基团Q是稳定基团，适用的Q是-CH₂V(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₃，例如-CH₂O(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₃、-CH₂NH(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₃或-CH₂S(CH₂)₂O (CH₂)₂OCH₃。

在一个实施方案中，Q表示-NR⁷R⁸和-NR³C(O)Q形成脲，其中的R⁷和R⁸独立地表示氢或C_1-9饱和或不饱和、支链或非支链烷基链，其中的一个或多个碳，例如1、2或3个碳任选被选自O、N或S(O)_p的杂原子替代。所述链任选被独立地选自氧代、卤素、芳基、杂芳基、杂环基或C_3-8环烷基的一个或多个基团取代，各芳基、杂芳基或杂环基携带独立地选自以上对式(I)化合物列举的相关取代基，例如卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单或二烷基氨基和C_1-4单或双酰基氨基的0-3个取代基，前提是，包括替代的杂原子的整个烷基链长不多于10个碳原子，和生成的基团Q是稳定基团。

在一个实施方案中，Q表示-NR⁷R⁸和-NR³C(O)Q形成脲，其中的R⁷和R⁸独立地表示氢或C_1-9饱和或不饱和、支链或非支链烷基链，其中的一个或多个碳，例如1、2或3个碳任选被选自O、N或S(O)_p的杂原子替代。所述链任选被独立地选自氧代、卤素、芳基、杂芳基或杂环基的一个或多个基团取代，各芳基、杂芳基或杂环基携带独立地选自以上对式(I)化合物列举的相关取代基，例如卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单或二烷基氨基和C_1-4单或双酰基氨基的0-3个取代基，前提是，包括替代的杂原子的整个烷基链长不多于10个碳原子，和生成的基团Q是稳定基团。

在该脲实施方案中，在一个亚实施方案中，R⁷表示氢。

脲的实例包括那些，其中R⁷和R⁸都为氢和Q是-NH₂，或者其中的Q是-NHCH₃或-N(CH₃)₂ 以提供例如，片段-NR³C(O)NH₂或-NR³C(O)NHCH₃ 或-NR³C(O)N(CH₃)₂。

烷基链中含有杂原子的脲的实例包括那些，其中Q是：–NH(CH₂)₂OCH₃或–N[(CH₂)₂OCH₃)]₂。在一个实施方案中，Q表示–NHC_2-6烷基OC_1-3烷基，例如–NHCH₂CH₂OCH₃。

含有氧代取代基的脲的实例包括其中Q是–NHCH₂C(O)NH-C_2-3烷基-X¹-C_1-3烷基的那些，其中X¹是选自N、O或S(O)_p的杂原子和p如上所定义。后者的实例包括其中Q是-NHCH₂C(O)NHCH₂CH₂OCH₃的那些。因此在一个实施方案中，Q表示–NHC_1-4烷基C(O)NHC₂烷基OCH₃例如–NHCH₂C(O)NHCH₂CH₂OCH₃。

在一个实施方案中，Q表示–NHC_1-4烷基C(O)R^Q，其中的R^Q选自 OH 或-NR’R’’，其中的R’是氢或C_1-3烷基和R’’是氢或C_1-3烷基，例如–NHCH₂C(O)OH、-NHCH₂C(O)NH₂或–NHCH₂C(O)NHCH₃例如–NHCH₂C(O)OH或–NHCH₂C(O)NHCH₃。

在一个实施方案中，Q表示–NHC_1-4烷基C(O)OC_1-3烷基，例如–NHCH₂C(O)OCH₂CH₃。

在其它脲的亚实施方案中，Q表示-N-R⁹C_1-3烷基-V-(C_1-3烷基-Z-R¹⁰)_k，例如-N-R⁹C_2-3烷基-V-(C_2-3烷基-Z-R¹⁰)_k，其中：

V表示N、NH、O、S(O)_p；

Z表示NH、O、S(O)_p；

k是整数1或2；

p是整数0、1或2。

R⁹表示H或C_1-3烷基-V-(C_1-3烷基-Z-R¹⁰)_k，例如C_2-3烷基-V-(C_2-3烷基-Z-R¹⁰)_k；和

R¹⁰是H或C_1-3烷基，例如C_1-3烷基；

前提是，包括替代的杂原子的整个烷基链长不多于10个碳原子，和生成的基团Q是稳定基团。

在一个实施方案中，Q是饱和或不饱和、支链或非支链C_1-10烷基链，其中至少一个碳被选自O、N和S(O)_p的杂原子替代，其中所述链被携带独立地选自以上对式(I)化合物列举的相关取代基例如选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基和C_1-4单或二烷基氨基和C_1-4单或双酰基氨基例如饱和或不饱和、支链或非支链C_1-10烷基链的0-3个取代基，例如1、2或3，例如1或2个取代基的芳基取代，其中至少一个碳被选自O、N和S(O)_p的杂原子替代，其中所述的链被携带独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基和C_1-4单或二烷基氨基的0-3个取代基，例如1、2或3个，例如1或2个取代基的芳基取代。在一个实施方案中，所述芳基是苯基，例如取代的苯基或未取代的苯基。

在一个实施方案中，Q表示-NHC_0-6烷基苯基，例如–NH苯基或NH苄基。

其中的Q包含取代苄基的片段-NR³C(O)Q的实例包括：–NR³C(O)CH₂NHCH₂C₆H₄(OCH₃)，例如–NHC(O)CH₂NHCH₂C₆H₄(OCH₃)，例如其中的甲氧基取代基在邻位、间位或对位，例如对位。

在一个实施方案中，Q是饱和或不饱和、支链或非支链C_1-10烷基链，其中至少一个碳被选自O、N和S(O)_p的杂原子替代，其中所述的链被携带独立地选自以上对式(I)化合物列举的相关取代基例如卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氨基、C_1-4单或二烷基氨基和C_1-4单或双酰基氨基，例如饱和或不饱和、支链或非支链C_1-10烷基链的0-3个取代基(例如1、2或3个，例如1或2个取代基)的杂芳基取代，其中至少一个碳被选自O、N和S(O)_p的杂原子替代，其中所述的链被携带选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷基、氨基、C_1-4单或二烷基氨基的0-3个取代基，例如1、2或3个，例如1或2个取代基的杂芳基取代。在一个实施方案中，所述杂芳基选自噻吩、噁唑、噻唑、异噻唑、咪唑、吡唑、异噁唑、异噻唑、噁二唑、1,2,3或1,2,4三唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪，特别是吡啶和嘧啶，尤其是吡啶。

在一个实施方案中，Q表示–NHC_1-6烷基杂芳基，例如–NH(CH₂)₃咪唑基或-NHCH₂异噁唑，其中的异噁唑是任选取代的，例如-NHCH₂异噁唑(CH₃)。

在一个实施方案中，Q表示–NHC_1-4烷基C(O)NHC_1-3烷基杂芳基，例如含氮杂芳基或含氮和氧的杂芳基，更特别是–NHCH₂C(O)NHCH₂CH₂吡啶基，特别是其中的吡啶基经碳连接，例如吡啶-4-基或–NHCH₂C(O)NHCH₂CH₂CH₂咪唑基，特别是其中的咪唑基经氮连接。

在一个实施方案中，Q是饱和或不饱和、支链或非支链C_1-10烷基链，其中至少一个碳被选自O、N和S(O)_p的杂原子替代，其中所述的链被携带独立地选自以上对式(I)化合物列举的相关取代基例如卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基氨基、C_1-4单或二烷基氨基和C_1-4单或双酰基氨基，例如饱和或不饱和、支链或非支链C_1-10烷基链的0-3个取代基(例如1、2或3个，例如1或2个取代基)的杂环基取代，其中至少一个碳被选自O、N和S(O)_p的杂原子替代，其中所述的链被携带选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基氨基、C_1-4单或二烷基氨基的0-3个取代基，例如1、2或3个，例如1或2个取代基的杂环基取代。

在一个实施方案中，所述杂环选自含有独立地选自O、N和S的一个或多个(例如1、2或3个，特别是1或2个)杂原子的5或6元饱和或部分不饱和环系统，例如吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉、1,4-二氧杂环己烷、吡咯烷和氧代咪唑烷，例如吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、哌啶、哌嗪、吗啉和1,4-二氧杂环己烷，特别是哌啶、哌嗪和吗啉。

杂环基可经碳或氮，特别是氮原子连到Q的烷基链或连至-NR³C(O)-的羰基。

在一个实施方案中，Q是-C_0-3烷基杂环(例如–C_0-1烷基杂环)，所述杂环基团含有选自O、N和S的至少一个杂原子(例如1、2或3个，特别是1或2个杂原子)，和任选被独立地选自以上对式(I)化合物列举的相关取代基例如卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单和二烷基氨基和C_1-4单或双酰基氨基的一个或两个或三个基团取代。

在一个实施方案中，其中Q是-C₀烷基杂环，该杂环经碳连接，和为例如，C-连接的四氢吡喃或C-连接的哌啶或C-连接的吗啉或C-连接的哌嗪。

在一个实施方案中，其中Q是-C₀烷基杂环，含有一个或多个N原子的杂环基经N连接。该实施方案为脲作准备，其中一个脲氮包含在杂环内。该实施方案的实例包括，但不限于，N-连接的吗啉或N-连接的哌啶或N-连接的哌嗪，所述N-连接的哌嗪基团任选携带另外的C-或N-取代基(例如N-甲基或N-CH₂CH₂OCH₃基团。在一个实施方案中，Q是经氮连接的杂环例如哌啶基，特别是4-羟基哌啶基或哌嗪基，例如4-甲基哌嗪基。

在一个实施方案中，Q表示杂环基团，例如含氮杂环基团，特别是经N连接的，例如任选被甲基，特别是4-甲基取代的吗啉基或哌嗪基，或哌嗪基。

在一个实施方案中，Q是任选携带取代基(例如C_1-6烷基取代基例如甲基或C_1-6烷氧基取代基例如-CH₂CH₂OCH₃)的–C₁烷基杂环，例如四氢吡喃基甲基或C-或N-连接的哌嗪基甲基。另外的实例包括C-或N-连接的吡咯烷基甲基或C-或N-连接的氧代咪唑烷基甲基(例如2-氧代咪唑烷基甲基，所述杂环任选携带取代基(例如N-甲基或N-SO₂CH₃)。

在一个实施方案中，Q表示–NH杂环(其中的杂环携带选自以上针对式(I)化合物列举的取代基的相关名单，例如卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单或二烷基氨基、-S(O)_qC_1-6烷基、C_1-4单或双酰基氨基、C_0-6烷基C(O)C_1-6烷基或C_0-6烷基C(O)C_1-6杂烷基的0-3个取代基)，例如其中的环经碳连接，例如2-哌啶基或3-哌啶基或4-哌啶基，特别是1-乙酰基哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-(甲磺酰基)哌啶-4-基或1-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰基)哌啶-4-基。

在一个实施方案中，Q表示–NHC_1-6烷基杂环基，例如含氮杂环基团，特别是经氮连接的基团，例如–NHCH₂CH₂吗啉、–NH(CH₂)₃吗啉或–NH(CH₂)₄吗啉。

在一个实施方案中，Q表示–NHC_1-6烷基C(O)杂环基(其中的杂环携带选自以上针对式(I)化合物列举的取代基的相关名单例如卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单或二烷基氨基、C_1-4单或双酰基氨基、C_0-6烷基C(O)C_1-6烷基或C_0-6烷基C(O)C_1-6杂烷基的0-3个取代基)，例如含氮杂环基团，特别是经氮连接的基团，例如–NHCH₂C(O)-1-吡咯烷基、–NHCH₂C(O)-1-哌啶基、-NHCH₂C(O)-4-吗啉基或–NHCH₂C(O)哌嗪基例如–NHCH₂C(O)-4-甲基-1-哌嗪基。

在一个实施方案中，Q表示–NHC_1-4烷基C(O)NHC_1-3烷基杂环基例如含氮杂环基团或含氮和/或氧杂环基，例如–NHCH₂C(O)NHCH₂CH₂吗啉基，特别是其中的吗啉基经氮连接。

在一个实施方案中，Q表示–N(C_1-3烷基)C_1-6烷基杂环基，例如含氮杂环基团，特别是经氮连接的，例如–N(CH₃)CH₂CH₂吗啉、–N(CH₃)(CH₂)₃吗啉或–N(CH₃)-(CH₂)₄吗啉。

在一个实施方案中，Q是-C_1-3烷基-G-C_1-3烷基杂环，其中的G是选自NH、O或S(O)_p的杂原子，所述杂环基团含有选自O、N和S的至少一个杂原子(例如1、2或3个，特别是1或2个杂原子)，和任选被独立地选自以上针对式(I)化合物列举的相关取代基例如卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单和二烷基氨基和C_1-4单或双酰基氨基的一个或两个或三个基团例如一个或两个或三个基团卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单和二烷基氨基取代。适用的Q是-CH₂G(CH₂)₂杂环，例如-CH₂G(CH₂)₂-四氢吡喃基；或-CH₂G(CH₂)₂吗啉基，其中的杂环经氮或碳连接；或CH₂G(CH₂)₂哌嗪基，其中的杂环经氮或碳连接和任选携带另外的C-或N-取代基(例如C_1-6烷基取代基例如甲基或C_1-6烷氧基取代基例如-CH₂CH₂OCH₃)；或-CH₂G(CH₂)₂吡咯烷基，其中的杂环经氮或碳连接，例如经氮连接；或-CH₂G(CH₂)₂-氧代咪唑烷基(oxoimidazolinyl) (例如2-氧代咪唑烷基)，例如经N连接和任选携带另外的C-或N-取代基(例如N-甲基或N-SO₂CH₃)，和其中G是O或NH。

在一个实施方案中，G是O。

在一个实施方案中，G是NH。

在一个实施方案中，Q是饱和或不饱和C_1-10烷基链，其中至少一个碳(例如1、2或3个碳)被选自O、N、S(O)_p的杂原子替代，其中所述的链被C_3-8碳环基团取代和所述烷基链任选被选自氧代和卤素的一个或多个(例如1或2个)基团取代。在一个实施方案中，所述C_3-8碳环基团携带独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单或二烷基氨基、C_1-4单或双酰基氨基、S(O)_qC_1-6烷基、C_0-6烷基C(O)C_1-6烷基或C_0-6烷基C(O)C_1-6杂烷基的一个或多个基团(例如1、2或3个基团)。

在一个实施方案中，Q表示–NHC_3-6环烷基，例如-NH环丙基、-NH环戊基或-NH环己基。

在一个实施方案中，芳基、杂芳基或杂环基携带至少一个-S(O)_qC_1-6烷基取代基和任选携带独立地选自以上针对式(I)化合物限定的取代基名单的一个或两个另外的相关取代基。

在一个实施方案中，C_5-6杂环携带至少一个-S(O)_qC_1-6烷基取代基和任选携带独立地选自以上针对式(I)化合物限定的相关取代基名单的一个或两个另外的取代基。

在一个实施方案中，芳基、杂芳基或杂环基团携带至少一个羟基取代基和任选携带独立地选自以上针对式(I)化合物限定的相关取代基名单的一个或两个另外的取代基。

在一个实施方案中，C_5-6杂环携带至少一个羟基取代基和任选携带独立地选自以上针对式(I)化合物限定的相关取代基名单的一个或两个另外的取代基。

在一个实施方案中，芳基、杂芳基或杂环基团携带至少一个C_1-4单和/或双酰基氨基取代基和任选携带独立地选自以上针对式(I)化合物限定的相关名单的一个或两个另外的取代基。

在一个实施方案中，C_5-6杂环携带至少一个C_1-4单和/或双酰基氨基取代基和任选携带独立地选自以上针对式(I)化合物限定的相关名单的一个或两个另外的取代基。

在一个实施方案中，芳基、杂芳基或杂环基团携带至少一个C_0-6烷基C(O)C_1-6杂烷基取代基和任选携带独立地选自以上针对式(I)化合物限定的相关名单的一个或两个另外的取代基。

在一个实施方案中，C_5-6杂环携带至少一个C_0-6烷基C(O)C_1-6杂烷基取代基和任选携带独立地选自以上针对式(I)化合物限定的相关名单的一个或两个另外的取代基。

在一个实施方案中，芳基、杂芳基或杂环基团携带至少一个C_0-6烷基C(O)C_1-6烷基取代基和任选携带独立地选自以上针对式(I)化合物限定的相关名单的一个或两个另外的取代基。

在一个实施方案中，C_5-6杂环携带至少一个C_0-6烷基C(O)C_1-6烷基取代基和任选携带独立地选自以上针对式(I)化合物限定的相关取代基的一个或两个另外的取代基。

在一个实施方案中，Q表示四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基例如携带一个羟基取代基的哌啶基、哌嗪基例如携带一个甲基取代基的哌嗪基或吡咯烷基例如携带一个二甲基氨基取代基的吡咯烷基。环可经杂原子，例如氮连接。作为选择，环可经碳连接。取代基可例如在将环连至分子剩余部分的原子的对位。

在一个实施方案中，Q的烷基链片段不带任何任选的取代基。

在一个实施方案中，烷基链是饱和的。

在一个实施方案中，烷基链是无支链的。

在一个实施方案中，Q的烷基链片段带1、2或3个，例如1或2个，特别是1个任选的取代基。

本领域技术人员明白，在技术上适当时，杂原子可替代伯、仲或叔碳，即CH₃、-CH₂-或–CH–基团。

在一个实施方案中，p是0或2。

在一个实施方案中，p是1。

在一个实施方案中，本公开化合物包括那些化合物，其中的片段Q是：

-CH₂OH；

-CH₂OC_1-6烷基，特别是-CH₂OCH₃；

-CH₂CH₂OCH₃；

-CH₂O(CH₂)₂OCH₃；

-CH(CH₃)OCH₃；

-CH₂NHCH₃或–CH₂N(CH₃)₂

-CH₂NHCH₂CH₂OCH₃或-CH₂NHC(O)CH₂OCH₃；

-CH₂SCH₃、-CH₂S(O)₂CH₃或-CH₂NHC(O)CH₂S(O)₂CH₃；或

-CH₂NHC(O)CH₂。

在一个实施方案中，本公开化合物包括那些化合物，其中式(I)中的片段-NR³C(O)Q表示为：

-NR³C(O)CH₂OH，特别是-NHC(O)CH₂OH；

-NR³C(O)CH₂OC_1-6烷基，特别是-NR³C(O)CH₂OCH₃，尤其为

-NHC(O)CH₂OCH₃；

-NR³C(O)CH₂O(CH₂)₂OCH₃，特别是-NHC(O)CH₂O(CH₂)₂OCH₃；

-NR³C(O)CH(CH₃)OCH₃，特别是-NHC(O)CH(CH₃)OCH₃；

-NR³C(O)CH(CH₃)NHC_1-3烷基，特别是–NHC(O)CH(CH₃)NHCH₃；

-NR³C(O)CH(CH₃)N(C_1-3烷基)₂，特别是–NHC(O)CH(CH₃)N(CH₃)₂；

-NR³C(O)C(CH₃)₂NHCH₃，特别是–NHC(O)C(CH₃)₂NHCH₃；

-NR³C(O)(CH₂)₂OC_1-6烷基，例如-NR³C(O)(CH₂)₂OCH₃，特别是

-NHC(O)(CH₂)₂OCH₃；

-NR³C(O)(CH₂)₃NHC_1-3烷基，特别是-NHC(O)(CH₂)₃NHCH₃；

-NR³C(O)(CH₂)₃N(C_1-3烷基)₂，特别是-NHC(O)(CH₂)₃N(CH₃)₂；

-NR³C(O)CH₂NHC_1-3烷基，特别是-NHC(O)CH₂NHCH₃；

-NR³C(O)CH₂NH(CH₂)₂OCH₃，特别是-NHC(O)CH₂NH(CH₂)₂OCH₃；

-NR³C(O)CH₂SCH₃，特别是-NHC(O)CH₂SCH₃；

-NR³C(O)CH₂S(CH₂)₂OCH₃，特别是-NHC(O)CH₂S(CH₂)₂OCH₃；

-NR³C(O)CH₂S(CH₂)₂O(CH₂)₂OCH₃，特别是-NHC(O)CH₂S(CH₂)₂O(C H₂)₂OCH₃

-NR³C(O)CH₂SOCH₃，特别是-NHC(O)CH₂SOCH₃

-NR³C(O)CH₂S(O)₂CH₃，特别是-NHC(O)CH₂S(O)₂CH₃；

-NR³C(O)CH₂N[(CH₂)₂OCH₃]₂，特别是-NHC(O)CH₂N[(CH₂)₂OCH₃]₂；

-NR³C(O)NH₂，特别是–NHC(O)NH₂；

-NR³C(O)NHC_1-9烷基，例如NR³C(O)NHC_1-7烷基，特别是–NHC(O)NHCH₃

-NR³C(O)N(C_1-4烷基)C_1-5烷基，特别是–NHC(O)N(CH₃)₂；或

-NR³C(O)NHCH₂CONH(CH₂)₂OCH₃，特别是-NHC(O)NHCH₂CONH (CH₂)₂OCH₃。

在一个实施方案中，本公开化合物包括式(I)化合物，其中的片段-NR³C(O)C_0-8烷基杂环表示为：

-NHC(O)-(四氢吡喃基)，例如-NHC(O)-(四氢-2H-吡喃-4-基)：

-NHC(O)-(吗啉基)，例如–NHC(O)-(4-吗啉基)或-NHC(O)-(3-吗啉基)；

-NHC(O)-(吡咯烷基)，例如–NHC(O)-(吡咯烷-1-基)；

-NHC(O)-(哌嗪基)，例如-NHC(O)-(哌嗪-1-基)；

-NHC(O)-(甲基哌嗪基)，例如-NHC(O)-(4-甲基哌嗪-1-基)；

-NHC(O)-[(甲氧基乙基)哌嗪基]，例如-NHC(O)-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]；

-NHC(O)-(氧代咪唑烷基)，例如-NHC(O)-(2-氧代咪唑烷基)，特别是-NHC(O)-(2-氧代咪唑烷-1-基)；

-NHC(O)CH₂-(四氢吡喃基)，例如–NHC(O)CH₂-(四氢-2H-吡喃-4-基)；

-NHC(O)CH₂-(吗啉基)，例如–NHC(O)CH₂-(4-吗啉基)；

-NHC(O)CH₂-(吡咯烷基)，例如–NHC(O)CH₂-(吡咯烷-1-基)；

-NHC(O)CH₂-(哌嗪基)，例如–NHC(O)CH₂-(哌嗪-1-基)；

-NHC(O)CH₂-(甲基哌嗪基)，例如-NHC(O)CH₂-(4-甲基哌嗪-1-基)；

-NHC(O)CH₂-[(甲氧基乙基)哌嗪基]，例如-NHC(O)CH₂-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]；

-NHC(O)CH₂SCH₂CH₂-(吗啉基)，例如–NHC(O)CH₂SCH₂CH₂-(4-吗啉基)或-NHC(O)CH₂SCH₂CH₂-(3-吗啉基)；和

-NHC(O)CH₂SO₂CH₂CH₂-(吗啉基)，例如–NHC(O)CH₂SO₂CH₂CH₂-(4-吗啉基),或-NHC(O)CH₂SO₂CH₂CH₂-(3-吗啉基)。

在一个实施方案中，本公开的化合物包括式(I)化合物，其中Q为：

-(四氢吡喃基)，例如-(四氢-2H-吡喃-4-基)；

–(吗啉基)，例如–(4-吗啉基)；

–(吡咯烷基)，例如–(吡咯烷-1-基)；

-(哌嗪基)，例如-(哌嗪-1-基)；

-(甲基哌嗪基)，例如-(4-甲基哌嗪-1-基)；

-(甲氧基乙基)哌嗪基，例如-4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基；

-CH₂-(四氢吡喃基)，例如–CH₂-(四氢-2H-吡喃-4-基)；

–CH₂-(吗啉基)，例如–CH₂-(4-吗啉基)；

–CH₂-(吡咯烷基)，例如–CH₂-(吡咯烷-1-基)；

–CH₂-(哌嗪基)，例如–CH₂-(哌嗪-1-基)；

-CH₂-(甲基哌嗪基)，例如-CH₂-(4-甲基哌嗪-1-基)；

-CH₂-[(甲氧基乙基)哌嗪基]，例如-CH₂-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]；

-CH₂NHC(O)-四氢呋喃，例如–CH₂NHC(O)-(四氢-2H-吡喃-4-基)；

-CH₂NHC(O)-吗啉基，例如–CH₂NHC(O)-(4-吗啉基)

–CH₂NHC(O)-(哌嗪基)，例如–CH₂NHC(O)-(哌嗪-1-基)；和

-CH₂NHC(O)-(甲基哌嗪基)，例如-CH₂NHC(O)-(4-甲基哌嗪-1-基)。

在片段Q的一个实施方案中，其中至少一个碳被选自-O、-N、S(O)_p的杂原子替代的饱和或不饱和、支链或非支链 C_1-10烷基链选自：-CH₂OCH₂-、-CH₂NHCH₂-、-CH₂NH-和-CH₂OCH₂CH₂-。这些片段可任选结束于芳基基团、杂芳基、杂环基团或C_3-8环烷基基团，例如如以上针对片段Q定义的芳基基团、杂芳基、杂环基团。

在一个实施方案中，本公开涉及式(IA)化合物：

其中的R¹、R²、Ar、R³和Q如以上所定义。

在又一个实施方案中，本公开涉及式(IB)化合物：

其中的R¹、R²、Ar、R³和Q如以上所定义。

在又一个实施方案中，本公开涉及式(IC)化合物：

其中的R¹, R², Ar和R³如以上所定义，和

Z表示饱和或不饱和、支链或非支链C_1-9烷基链，其中至少一个碳(例如1、2或3个碳，适当地1或2个，特别是1个)被选自O、N、S(O)_p的杂原子替代，或者

C_0-7烷基-杂环，所述杂环基团含有选自O、N和S的至少一个杂原子(例如1、2或3个，适当地1或2个，特别是1个杂原子)和任选被独立地选自以上对式(I)化合物列举的相关取代基例如卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单和二烷基氨基的一个或两个或三个基团取代。

在式(IC)的一个实施方案中，Z是-OCH₃或-OCH₂CH₂OCH₃。

在式(IC)的一个实施方案中，Z是-SO₂CH₃。

在式(IC)的一个实施方案中，Z是-NR^AR^B，其中的R^A和R^B独立地选自氢、C_1-6烷基和C_3-6烷氧基(其中的烷氧基并非经氧连接)，以致例如Z表示–NH₂、-NHCH₃、-N(CH₃)₂或-NHCH₂CH₂OCH₃。

在式(IC)的一个实施方案中，Z是-S(O)_nCH₃，其中的n是整数0、1或2，例如0或2。

在式(IC)的一个实施方案中，Z表示5或6元杂环，所述杂环基团含有选自O、N和S的至少一个杂原子(例如1、2或3个，适当地1或2个，特别是1个杂原子)，和任选被独立地选自以上针对式(I)化合物列举的相关取代基例如卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单和二烷基氨基的一个或两个或三个基团取代，例如：

吗啉基(特别是经氮连接)或

四氢吡喃基，或

哌嗪基(特别是经氮连接)任选在第二个氮上被–CH₃或-CH₂CH₂OCH₃取代。

在一个实施方案中，本公开涉及式(ID)化合物：

其中的R¹、R²、Ar和R³如以上所定义和

R⁴和R⁵独立地表示氢、C_1-6烷基，或

R⁴和R⁵与它们所连接的氮一起表示任选地包含选自O、N和S的其它杂原子的5或6元杂环，其中所述的杂环任选被独立地选自以上对式(I)化合物列举的相关取代基例如卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单和二烷基氨基的一个或两个或三个基团取代。

在式(ID)化合物的一个实施方案中，基团–NR⁴R⁵表示–NH₂、-NHCH₃或NHCH₂CH₃。

在式(ID)化合物的一个实施方案中，–NR⁴R⁵表示吗啉基或哌嗪基。

在一个供选择的实施方案中，本公开涉及式(IE)化合物：

其中的R¹、R²、Ar和R³如以上所定义，和

Het表示5或6元杂环，所述杂环基团含有选自O、N和S的至少一个杂原子(例如1、2或3个，适当地1或2个，特别是1个杂原子)，和任选被独立地选自以上针对式(I)化合物列举的相关取代基例如卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单和二烷基氨基的一个或两个或三个基团取代。

在式(IE)化合物的一个实施方案中，Het是吗啉基或四氢吡喃基。

在一个实施方案中，化合物是：

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基乙氧基)乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(甲硫基)乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-3-甲氧基丙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-羟基乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-异丙基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-乙基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-(2,3,5,6-四氘-4-(三氘甲基)苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-吗啉代乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-(二甲基氨基)乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基乙基氨基)乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-脲基乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(2-甲氧基乙酰氨基)乙酰胺；

N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺；

N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)异烟酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-(2-(甲磺酰基)乙酰氨基)乙酰胺；

N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)-3-吗啉代丙酰胺；

N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)吗啉-4-甲酰胺；

N-(2-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基氨基)-2-氧代乙基)-2,6-二氟代-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)苯甲酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-2-甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-2-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-2,3-二甲基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)-3-甲氧基苯氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；

N-乙基-N'-4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；

4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；

N-丙-2-基-N'-4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；

1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(3-苯基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；

1-(4-((2-(3-苄基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲；

1-(4-((2-(3-环丙基脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)-3-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲；

1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；

1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(3-环戊基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；

1-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)-3-(4-((2-(3-甲基)脲基)吡啶-4-基)氧基)萘-1-基)脲；

2-(3-(4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)脲基)醋酸乙酯；

4-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；

N-乙酰基 4-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；

2-(2-甲氧基乙氧基)-1-(4-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶-1-基)乙酮；

N-甲磺酰基-4-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺；

N-(4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪-1-甲酰胺；

3-(4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)-1,1-二甲基脲；

N-(4-((4-(3-(3-(叔丁基)-1-(对甲苯基)-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基)氧基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酰胺；

N-甲基-N-(2-(吗啉-4-基)乙基)-N'-4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；

N-(4-(吗啉-4-基)丁基)-N'-4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；

N-(2-(吗啉-4-基)乙基)-N'-4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；

N-(3-甲基异噁唑-5-基)甲基-N'-4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；

N-(1-甲基)哌啶-4-基-N'-4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-甲酰胺；

N-(3-(咪唑-1-基)丙基)-N'-4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基脲；

N-(2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰基)吡咯烷；

(R)-N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-甲酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺；

2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N-甲基乙酰胺；

2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N-(2-吗啉代乙基)乙酰胺；

2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰基吗啉；

2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)乙酰胺；

N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰胺；

1-(2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酰基)-4-甲基哌嗪；

N-(6-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺；

N-(6-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)苯氧基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基乙酰胺；

N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺；

3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；

1-甲基-3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；

1,1-二甲基-3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；

1-环丙基-3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)脲；

(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-2-基)吗啉-4-甲酰胺；

3-(6-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-4-基)脲；

2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酸，或

其药学上可接受的盐，包括其全部立体异构体、互变异构体和同位素衍生物。

在一个实施方案中，化合物并非N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺。

化合物(I)的盐的实例包括全部药学上可接受的盐，例如，不限于，强无机酸的酸加成盐，例如HCl和HBr盐和强有机酸的加成盐，例如甲磺酸盐。

本公开扩展至式(I)化合物的溶剂合物。溶剂合物的实例包括水合物。

本公的开化合物包括其中的指定原子被自然界存在或不存在的同位素替代的那些。在一个实施方案中，同位素是稳定的同位素。因此，本公开的化合物包括，例如含氘化合物等。

本文描述的化合物可包括一个或多个手性中心，本公开扩展至包括由此生成的外消旋物、对映异构体和立体异构体。在一个实施方案中，一个对映异构形式呈现为基本上纯的形式，其基本不含有相应的对映异构形式。

本公开还延伸至本文定义的化合物的所有多晶型物的形式。

除非上下文另有说明，本文提及的式(I)化合物包括提及一种或多种，例如公开的全部结构和化合物。

在一个实施方案中，本公开包括用于治疗或预防鼻病毒感染的含有式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂(包括稀释剂或载体)的组合物。组合物可任选包含其它药物。

本公开的化合物也可与一种或多种其它活性成分，例如适用于治疗上述疾病的活性成分联合给予。例如治疗呼吸障碍的可能的联合包括与类固醇(例如布地奈德、贝可乐、丙酸氟替卡松、莫米松糠酸酯、糠酸氟替卡松)、β激动剂(例如特布他林、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗)和/或黄嘌呤(例如茶碱)的联合。

在一个实施方案中，化合物或组合物直接给予发炎器官(局部治疗)。

在局部治疗中，或者通过(i)确保药物具有持久的持续作用并保留在相关器官以使全身毒性的风险最低，或者通过(ii)制备形成活性药物的“贮库”的制剂(其获得持续想要的药物作用)，可实现功效。用抗胆碱能药噻托溴铵(Spiriva)举例说明途径(i)，其局部给予肺部作为对COPD的治疗，其对其靶受体具有异常高的亲和性，产生极慢的离开速度和因之而起的持久的持续作用。

在本公开的一个方面，本文的化合物特别适合于局部递药，例如局部递药至肺。

在一个实施方案中，经口或胃肠外给予根据本公开的化合物或组合物。

在一个实施方案中，本化合物适用于对用皮质类固醇治疗敏感的患者。

根据想要的给药途径，稀释剂和载体可包括适用于胃肠外、经口、局部、粘膜和直肠给药的那些。

如上所述，可针对胃肠外、皮下、肌内、静脉内、关节内或关节周给药制备这类组合物，特别是呈液体溶液剂或混悬剂形式；对于口服，特别是呈片剂或胶囊剂形式；对于局部例如肺或鼻内给药，具体呈散剂、鼻滴剂或气雾剂形式，和经皮给药；对于粘膜给药例如对于颊、舌下或阴道粘膜和对于直肠给药，例如呈栓剂形式。

组合物可方便地以单位剂型给药和可经制药领域中熟知的，例如，如在Remington氏制药学，第17版, Mack出版公司, Easton, PA., (1985)中描述的任何方法制备。胃肠外给药的制剂可含有作为赋形剂的无菌水或盐水，烷撑二醇例如丙二醇、聚烷撑二醇例如聚乙二醇，植物来源的油，氢化萘等。鼻给药的制剂可为固体和可含有赋形剂，例如，乳糖或右旋糖苷，或者可为水性或油性溶液剂，以用于鼻滴剂或定量喷雾剂形式。对于颊下给药的典型赋形剂包括糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预凝胶淀粉等。

适于口服的组合物可包括一种或多种生理学上相容的载体和/或赋形剂，并可呈固体或液体形式。可用粘合剂，例如，糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；和表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，制备片剂和胶囊剂。液体组合物可含有常规添加剂例如助悬剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、糖浆、明胶、羧甲基纤维素或可食用脂肪；乳化剂例如卵磷脂或阿拉伯胶；植物油例如杏仁油、椰子油、鳕鱼肝油或花生油；防腐剂例如丁羟茴醚(BHA)和丁羟甲苯(BHT)。液体组合物可，例如，用明胶囊封，得到单位剂型。

固体口服剂型包括片剂、两部分式硬壳胶囊剂和软弹性明胶(SEG)胶囊剂。

干壳制剂典型地含有约40%-60%浓度的明胶、约20%-30%浓度的增塑剂(例如甘油、山梨醇或丙二醇)和约30%-40%浓度的水。还可能存在其它原料例如防腐剂、染料、遮光剂和矫味剂。液体填充原料包括已经被(用助悬剂例如蜂蜡、氢化蓖麻油或聚乙二醇 4000)溶化、溶解或分散的固体药物，或在媒介例如矿物油、植物油、甘油三酯、二醇、多元醇和表面活性剂或媒介组合中的液体药物。

合适地，式(I)化合物经局部给予肺。因此根据本发明，我们提供包含任选与一种或多种可局部接受的稀释剂或载体组合的本公开化合物的药用组合物。可采用气雾剂实现对肺的局部给药。气雾剂典型地包含悬浮或溶解于适用气溶胶喷射剂，例如含氯氟烃(CFC)或氟代烃(hydrofluorocarbon，HFC)的活性成分。适用的CFC抛射剂包括三氯一氟甲烷(抛射剂11)、二氯四氟乙烷(抛射剂114)和二氯二氟甲烷(抛射剂12)。适用的HFC抛射剂包括四氟乙烷(HFC-134a)和七氟丙烷(HFC-227)。抛射剂典型地含有40%-99.5%，例如40%-90%重量的总吸入组合物。制剂可含有赋形剂，包括助溶剂(例如乙醇)和表面活性剂(例如卵磷脂、三油酸山梨坦等)。气雾剂包装在小罐中，借助定量阀(例如如Bespak、Valois或3M提供的)递送适当的剂量。

也可通过采用不加压制剂例如含水溶液剂或混悬剂实现对肺的局部给药。其可借助雾化器给予。也可采用干粉制剂实现对肺的局部给药。干粉制剂将含有呈细分散形式，典型地具有1-10 µm的质量平均直径(MMAD)的本公开化合物。制剂将典型地含有可局部接受的稀释剂例如通常具有例如100 µm或更大的质量平均直径(MMAD)的大粒径乳糖。示例性干粉递药系统包括SPINHALER®、DISKHALER®、TURBOHALER®、DISKUS®和CLICKHALER®。

还可与一种或多种其它活性成分例如适用于治疗上述疾病的活性成分联合给予用于本公开的化合物和/或组合物。例如治疗呼吸障碍的可能的联合包括与皮质类固醇(例如布地奈德、贝可乐、丙酸氟替卡松、莫米松糠酸酯、糠酸氟替卡松)、β激动剂(例如特布他林、沙丁胺醇、沙美特罗、福莫特罗)、抗毒蕈碱药(例如异丙托溴铵、噻托溴铵)、黄嘌呤(例如茶碱)、磷酸二酯酶抑制剂(罗氟司特、西洛司特)和/或抗病毒化合物(例如利巴韦林、普来可那立和/或rupintrivir)的联合。

根据本公开的化合物和组合物也可用于治疗或预防慢性或持续性呼吸障碍包括COPD (包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎，尤其是哮喘、慢性支气管炎和COPD的患者的鼻病毒感染。

当患者的疾病已经对用皮质类固醇治疗变得抗药时，本公开的化合物和组合物还可使患者的疾病对皮质类固醇治疗再敏感。

本公开的化合物和组合物可能用于在低/受抑制的或受损的免疫力患者，例如HIV和AIDS患者或经受化疗的那些患者中治疗或预防鼻病毒感染。

在一个实施方案中，本公开的化合物和组合物用于治疗婴儿。

本公开的化合物和组合物可使易受鼻病毒感染影响的患者产生更低的发病率和/或更少的并发症。

本发明的化合物和组合物对一种或多种病毒株，例如1、2、3种或全部已知的鼻病毒株具有活性。

认为本公开的化合物和组合物可用作例如治疗或预防鼻病毒感染中的抗病毒药，本公开的化合物和组合物可适用于治疗或预防所述病毒感染，特别是在感染后能减少病毒载量和/或改善症状。

如本文所用的治疗打算指与未接受治疗的感染患者相比，或者的症状改善和/或感染的持续时间缩短。

在一个实施方案中，当预防性给予时，本公开的化合物或组合物减少鼻病毒感染的可能性达5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60%或更高。

在又一方面，本发明提供如本文所述的化合物在制备治疗上述疾病的药物的制备方面的用途。

在又一方面，本发明提供治疗上述疾病的方法，其包括给予受治者有效量的本公开的化合物其药用组合物。

有效量将是有效导致鼻病毒感染的症状和/或鼻病毒感染引起的呼吸障碍(例如哮喘、COPD、支气管炎和/或囊性纤维化)的恶化减轻的量，例如使病毒载量减少的量，和可由技术人员参照受治者的疾病的严重性确定。典型地，0.1-10 µg/kg，例如1-5 µg/kg或每日7-700 µg，例如70-350 µg的量将是适用的。

在一个实施方案中，本公开涉及首次鉴定IRF 3/7和NFKB在人鼻病毒感染中的作用(图6)。本发明本身提供能抑制IRF 3/7和/或NFKB活性的化合物在制备治疗或预防人鼻病毒感染的药物方面的用途。而且，本发明涉及能抑制经本文公开的方法和试验鉴别的IRF 3/7和/或NFKB活性的化合物。

因此，具体说来，如在实施例中讨论的，发明人已经发现在抑制c-SRC和SRK和抗HRV活性之间的相关性，例如，如通过对病毒载量的作用测定的。SRK作用于NFKB上流意味着抑制c-SRK能预防HRV对NFKB发挥其有害的激活作用。c-SRC是IRF3/7的负调节因子，意味着对c-SRC的抑制可预防病毒导致下调有益的IRF3/7活性。因此，我们提供本发明的以下另外的方面：

-能抑制c-SRC和SYK活性的化合物或组合物，其用于治疗或预防鼻病毒感染；

-能抑制c-SRC和SYK活性的化合物或组合物在制备治疗或预防鼻病毒感染的药物方面的用途；

-一种治疗或预防鼻病毒感染的方法，其包括给予患者治疗有效量的能在患者中抑制c-SRC和SYK活性的化合物或组合物。有效量将是足以导致鼻病毒感染的症状和/或鼻病毒感染引起的呼吸障碍(例如哮喘、COPD、支气管炎和/或囊性纤维化)的恶化减轻的量，例如使病毒载量减少的量，和可由技术人员参照受治者的疾病的严重性和化合物或组合物对c-SRC和SYK的抑制效力确定。典型地，0.1-10 µg/kg，例如1-5 µg/kg或每日7-700 µg，例如70-350 µg的量将是适宜的。

-如刚才描述的化合物、用途或方法，其中的化合物或组合物是或含有c-SRC和SYK活性的化学抑制剂；

-如刚才描述的化合物、用途或方法，其中的化合物或组合物是或含有c-SRC和SYK活性的生物化学抑制剂，例如化合物或组合物是或含有RNAi 分子；

-如刚才描述的化合物、用途或方法，其中的化合物或组合物是或含c-SRC活性的竞争性抑制剂和是或含有SYK活性的竞争性抑制剂，抑或化合物或组合物是或含有c-SRC活性的非竞争性抑制剂和是或含有具有SYK活性的非竞争性抑制剂；

-如刚才描述的化合物、用途或方法，其中的化合物与一种或多种抗病毒药物，例如选自普来可那立及其类似物的靶向小核糖核酸病毒的抗病毒药物联合给予，单独、同时或相继使用的组合物也包含能抑制c-SRC和SYK活性的化合物或组合物和例如靶向小核糖核酸病毒的抗病毒药物例如选自普来可那立及其类似物的一种或多种抗病毒药物；

-筛选旨在预防或治疗受治者鼻病毒感染的一种或多种候选药物的方法，其包括通过测定所述一种或多种测试物质对c-SRC和SYK活性的作用鉴别能共同或单独抑制c-SRC和SYK活性的一种或多种试验物质。具体说来：这类筛选方法包括：

a. 使c-SRC和SYK与测试物质在FRET肽和ATP的存在下接触；

b. 在设定时间段后测定FRET肽的磷酸化水平；和

c. 将测得的磷酸化水平与在其中c-SRC和SYK未与测试物质接触的对照实验中观察到的相比较。可在相同或不同试验中使测试物质与c-SRC和SYK接触；

抑或这样的筛选方法包括：

a. 使所述物质与c-SRC和SYK或表达c-SRC和SYK的细胞接触；和

b. 确定c-SRC和SYK酶活性是否受到抑制；

因此c-SRC和SYK酶活性的抑制表明该物质是旨在预防或治疗鼻病毒的病毒性感染的候选药物。可在相同或不同试验中使测试物质与c-SRC和SYK或表达的c-SRC和SYK的细胞接触。上述筛选方法是，例如，体外方法；

-在上述化合物、组合物、用途或方法中，合适地，单一化合物抑制c-SRC和SYK二者的活性，但作为选择，一种化合物抑制c-SRC活性和另一种化合物抑制SYK活性。

-如通过一种或多种化合物对c-SRC的IC₅₀测定的，抑制活性所适合低于1000 nM例如特别是低于200 nM，例如低于100 nM，例如低于50 nM，例如低于10 nM。如通过一种或多种化合物对SYK的IC₅₀测定的，抑制活性适宜低于1000 nM，例如低于200 nM，例如特别是低于100 nM，例如低于50 nM。

还提供

-经前述方法鉴别的能抑制c-SRC和SYK活性的化合物或如上述的化合物、组合物、用途或方法，前提是，所述化合物并非如权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

合适地，在如前述的化合物、组合物、用途或方法中，鼻病毒是HRV例如HRV-16。

缩写词

本文所用的缩写词为如以下定义。未定义的任何缩写词具有其通常接受的意义。

实施例

通用程序

先前已经公开适于制备式(I)化合物的通用合成方法和涉及本发明化合物实例的合成的程序[Ito K. 等, WO 2010/067130, PCT/GB2009/051702, 17 June 2010]并列出如下(表1)

表1

生物学试验

普来可那立为靶向小核糖核酸病毒，包括鼻病毒的抗病毒药，并能有效预防病毒进入细胞。化合物的临床开发已经表明，其对鼻病毒感染有活性(Jefferson T.O.和Tyrrell D., 2007；Cochrane Database Syst Rev 18, CD002743)。在本文描述的体外试验中进一步研究普来可那立和多种化合物的特征。

鼻病毒能在气道中发现的一系列细胞，包括成纤维细胞和上皮细胞中传播。采用病毒载量作为生物标记研究在人成纤维细胞系、MRC-5和在原始人上皮细胞中的许多激酶抑制剂对病毒传播(ex. Mattek Corporation, Epithelix Sarl.)以及对ICAM-1的介导和作为人支气管上皮细胞系BEAS2B的促炎响应的标记的IL-8的释放的作用。还采用PCR检测，研究治疗对在基底条件和随后的病毒接种下细胞中的β干扰素的生成的作用。

已经评价相同化合物对MRC5细胞感染HRV16 3天(0.1 MOI)后减少鼻病毒负载的能力。结果表明，普来可那立明确抑制细胞外HRV负载和细胞提取物中的可检测的HRV16 mRNA二者。相比之下，丙酸氟替卡松无作用。参考化合物1 (N-[4-({4-[3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基]萘-1-基氧基}甲基)吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺，不在式(I)化合物范围内)对HRV16复制表现出适度的作用，发现参考化合物2 (N-[4-{4-[3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基]萘-1-基氧基}吡啶-2-基]-2-甲氧基乙酰胺 = 实施例8)是细胞外HRV16负载(图1)和细胞提取物中检测到的HRV16 mRNA(图2)的积聚的有效抑制剂。而且，发现参考化合物2是培养的鼻上皮细胞(气液界面)中的HRV39 细胞外病毒载量的有效抑制剂，而参考化合物1没什么作用(图3)。

然后研究参考化合物1和参考化合物2的处理时间对病毒 HRV16接种点的作用。在前期研究中，如从其作用机理预期的，如果在感染HRV16前给药，则才能证实普来可那立是基本上有效的(图4)。

研究处理时机对参考化合物1和参考化合物2对HRV16病毒复制的作用的影响，结果示于本公开的下文中(图4)。数据表明，在感染HRV16的MRC5细胞(0.1 MOI)中和随后的84 hr总时间，参考化合物1和参考化合物2二者开始时表现出对细胞外HRV16负载的显著活性。用参考化合物1延迟治疗24-36 hr导致活性显著下降，而用参考化合物2的活性持续更久。

该研究中的参考化合物2表现出情况提供了与参考化合物1相比的证据，其作为治疗HRV感染的治疗药更为优越。

还研究涉及参考化合物2的化合物对MRC5细胞中HRV-诱导的细胞病变效应(CPE)的作用。实施例30、43、44、45、37、55和14以浓度依赖的方式抑制MRC5细胞中的HRV16-诱导的CPE，并表现出类似于参考化合物2的功效(参见表1)。

表1

既然结合至ICAM-1是主要组的鼻病毒株利用的细胞进入的机制，我们就考查治疗对该响应的作用。发现参考化合物1对在BEAS2B细胞中的HRV16接种(2 hr感染)诱导的ICAM-1表达完全无作用。然而，参考化合物2表现出显著有效的抑制作用(IC₅₀ = 0.37 nM)。相比之下，丙酸氟替卡松的作用更加适中，浓度依赖作用仅在比参考化合物2 (结果未表示)的高10,000倍的浓度下才是明显的。发现用参考化合物1或参考化合物2 处理上皮细胞产生明显的IL-8生成抑制作为对用HRV-16 (表1)或HRV39 (图5)接种的响应。

感染细胞内的RNA 病毒信号传导是复杂的，但可能涉及NFκB和IRF-3二者的活化。病毒的单链RNA或病毒进入后加工的双链RNA，刺激病毒RNA受体例如RIG-I、MDA5或TLR3。这些受刺激的响应产生IRF3/7或NFκB的活化。NFκB的活化以对胱天蛋白酶和干扰素生成的某些刺激作用促进促炎细胞因子的释放。有趣地，IRF3/7的活化可导致抗病毒蛋白直接生成或独立的干扰素生成和发信号(图6)。

考察用参考化合物1、参考化合物2、普来可那立、pan p38抑制剂BIRB 796 (标准p38MAPK抑制剂)或丙酸氟替卡松处理对HRV16诱导的HRV-16-诱导的β干扰素的作用。结果表现出对处理的评价，参考化合物2的特征在于其显著增加β干扰素介导(图7)的能力。在随后实验中，表明HRV-诱导的干扰素生成限制MRC-5细胞中的HRV16 病毒载量，因为发现培养基中包含的干扰素β-中和抗体增加病毒载量约1-2个对数阶(结果未列出)。该数据强烈暗示感染MRC-5细胞中的参考化合物2诱导的β干扰素可能在化合物减少HRV16病毒负载的能力方面起作用。

文献再三表示，宿主酪氨酸激酶的活化可在最后导致来自被HRV感染的细胞的子代病毒的释放过程中起重要作用。然而，没有具体激酶所起的作用的确切定义。因此，最初针对式(I)化合物抑制无细胞系统中的一系列酪氨酸激酶的能力对式(I)化合作出评价，结果显示如下(表2)。

表2：选择的测试化合物对一组激酶的抑制活性

针对参考化合物1和参考化合物2得到的结果大体上与综合激酶谱(profiling)评估的Kd估值一致(KINOME Scan, Ambit Biosciences, SanDiego, CA (结果未显示)。

已经报道HRV-16诱导NFκB的活化并能通过来自人气道上皮细胞的NFκB-独立的(IL-6, IL-8)和(至少部分)依赖机制(GM-CSF)介导细胞因子释放(Kim J., Sanders, S.P. 等, J. Immunol., 2000, 165：3384-3392.)。在乳房上皮细胞中，SYK促进TNFα-诱导的NFκB的活化(Zhou Q.和Geahlen R.L., Oncogene, 2009, 28：1348-1356.)。也报道在Jurkat T-细胞中，TNFα-诱导的NFκB的活化取决于经SYK的信号传导(Takada Y.和Aggarwal B.B., J. Immunol., 2004, 173：1066-1077.)。已经报道HRV能扰乱HeLa细胞中的IRF-3活化(Peng T., Kotla S. 等, J. Virol., 2006, 80：5021-5031.)。因此研究了列于表2中的化合物对HRV-16诱导的NFκB和IRF-3活化的作用。

研究处理对BEAS2B细胞中的HRV-16-诱导的IRF-3活化的作用(2 hr后，10 MOI下)。结果表明，仅用参考化合物2和达沙替尼处理才促进HRV-16诱导的IRF-3活化(图8)。相比之下，参考化合物1无作用，而BIRB-796、丙酸氟替卡松和BAY 61-036表现出抑制IRF-3活化的趋势。

研究每种处理对BEAS2B细胞中的HRV-16诱导的NFκB活化的作用(2 hr后, 10 MOI下)。确认参考化合物2和SYK 抑制剂例如BAY 61-036和R-406抑制HRV-16诱导的NFκB-诱导的活化。参考化合物1产生抑制HRV-16诱导的NFκB-诱导的活化的某些证据，而BIRB-796、丙酸氟替卡松和达沙替尼对这种响应完全没有明确的作用(图9)。这些结果概述如下(表3)。

表3：各种处理对病毒负载和NFκB或IRF-3活化的影响。

以c-SRC /SYK对针对HRV-16病毒负载的效力作图。

因为达沙替尼(SRC家族激酶抑制剂)和Bay61-0361/R-406 (SYK抑制剂)的联合对HRV16 病毒载量表现出更好的功效，分析c-SRC和SYK抑制活性的结果和抗-HRV活性的结果之间的关系(CPE在MRC5中)。这显示，在指数和CPE抑制之间有良好的相关性，说明，c-SRC和SYK二者的同时抑制产生有效的抗-HRV活性，模拟参考化合物2的图形(profile) (图10)。

为确认这些结果对其它鼻病毒株是否具有广泛的适用性，用HRV 1B和HRV39进行另外的实验。这些研究确认，参考化合物2是HRV1B和HRV39滴度的有效的抑制剂，而参考化合物1仅有很少甚或完全没有可辨别的作用(MRC-5细胞, 0.1或10 MOI, 3天；结果未显示)。

本文提出的结果表明，细胞感染后HRV-16 病毒载量体外的有效抑制取决于c-SRC和SYK酶二者的同时的抑制作用，无论是否经单、双抑制的化合物的作用或被对各激酶选择性起作用的两种化合物递送药物。

因此，在一个实施方案中，本发明提供包含SRC和SYK的抑制剂的化合物或组合物，特别是用于治疗或预防HRV感染的化合物或组合物。

HRV-16感染，病毒负载的评价

人鼻病毒RV16 (HRV16)得自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection) (Manassas, VA)。用HRV感染Hela细胞直到80%的细胞产生细胞病变，生成病毒原液。以0.1 MOI (0.1的多重感染)的HRV16感染MRC5细胞(人肺成纤维细胞, ATCC)并于33ºC下孵化1 hr，伴以徐缓振摇以刺激吸附。然后用PBS洗涤细胞，加入新鲜培养基(DMEM-5% FCS)，孵化细胞另外72 hr。收集上清液(20 μL)，用含有1% FCS的DMEM制备10倍系列稀释液。用连续稀释的上清液(10^-1-10^-5)感染汇合的Hela细胞单层进行全部滴定，然后通过肉眼检查评估每种稀释液感染后3天的引起细胞病变的作用。然后用Crystal Violet使细胞染色用以确认。将每次处理中感染50% Hela细胞需要的病毒的量计算为TCID₅₀ (50%组织培养感染剂量, U(单位)/20 μL)。当冲洗未感染HRV时，在HRV16感染前2 hr和感染后1 hr加入化合物。

MRC5中HRV16诱导的CPE的评估

在含5% FCS和1.5 mM MgCl₂的DMEM中，使MRC-5细胞感染HRV16 (1 MOI)，随后于33ºC下孵化1 hr，以刺激吸附。吸出上清液，加入新鲜培养基，然后孵化制剂4天。在适当情况下，用测试化合物或DMSO预孵化细胞2 hr，在冲洗病毒后再次加入化合物和DMSO。吸出上清液，RT下用亚甲蓝溶液(2%甲醛、10%甲醇和0.175%亚甲蓝)孵化2 hr。洗涤后，向各孔加入1% SDS，在读出660 nm下的吸光率前轻微振摇各板1-2 hr。计算各孔的抑制百分比。从由测试化合物的连续稀释液生成的浓度响应曲线计算IC₅₀值。

HRV16和干扰素β被PCR转录的评价。

感染病毒的MRC5细胞(如上所述的)用于病毒 RNA或mRNA检测。采用TaqMan®Fast Cells-to-CT^TM Kit (试剂盒) (Ambion Inc. Austin TX)进行总RNA提取和逆转录。采用市售得到的StepOnePlus^TM RT-PCR系统 (Applied Biosystem, Warrington, UK)上的引物通过实时PCR 定量HRV16 (PrimerDesign Ltd, Southampton, UK), IFNβ (Applied Biosystem, Warrington, UK)和作为管家基因的GAPDH (PrimerDesign Ltd, Southampton, UK)的基团转录水平。用管家基因校正不同试样间的cDNA浓度的变化，借以计算在各个cDNA试样中的GAPDH浓度，稀释cDNA以含有相同量的GAPDH。通过进行连续稀释未处理的对照cDNA产生GAPDH的标准曲线。计算不同的处理后出现的基因转录的相对量，并通过将感兴趣的基因的计算值除以管家基因值的计算值归一化。

人鼻病毒激活的IL-8释放和ICAM1表达的评价。

以5 MOI 使BEAS2B细胞感染鼻病毒并于33ºC下孵化2 hr，伴以温和振摇以促进吸附。当冲洗出残余的细胞外HRV时，在HRV感染前2 hr和感染后2 hr加入测试化合物。然后用PBS洗涤细胞，加入新鲜培养基，孵化细胞另外72 hr。采用Duoset ELISA开发的试剂盒(R&D Systems, Minneapolis, MN)为IL-8浓度试验收集上清液。

ICAM-1在细胞表面的表达水平经基于细胞的ELISA确定。适当孵化后，用PBS中的4%甲醛固定细胞。在加入0.1%叠氮化钠和1%过氧化氢猝灭内源性过氧化物酶后，用缓冲液(在PBS中的0.05% Tween：PBS-Tween)洗涤各孔。在用阻断溶液孵化(在PBS-Tween中的5%牛奶1 hr)后，用在5% BSA PBS-Tween (1：500)中的抗-人ICAM-1抗体孵化细胞过夜。然后用PBS-Tween洗涤各孔，并用二次抗体(HRP-共轭抗兔IgG, Dako Ltd.)孵化。加入底物检测ICAM-1信号，用分光光度计读出450 nm波长和655 nm参考波长下的光密度。然后用PBS-Tween洗涤各孔，在Crystal Violet 染色和经1% SDS溶液洗脱后，读出595 nm下的吸光率，确定各孔的总细胞数。被各孔的OD₅₉₅读数除，针对细胞数校正测定的OD _450-655读数。

采用气-液界面培养的支气管上皮细胞的HRV-39 病毒载量和IL-8生成

用气液界面培养的原始鼻上皮细胞购自Epithelix Sarl (Geneva, Switzerland)。将新鲜、温的含有选择的浓度的测试化合物或媒介(DMSO； 0.5%最终浓度)的培养基(200 µL)移至顶室，而将新鲜、温的含有选择的浓度的测试化合物或媒介(DMSO；0.5%最终浓度)的培养基(700 µL)移至底室。孵化2 hr后，小心移去上层孔中的培养基。次日，再次将新鲜、温的含有选择的浓度的测试化合物或媒介(DMSO；0.5%最终浓度)的培养基(200 µL)再移至顶室，孵化2 hr后，移去培养基。第三天，再次处理细胞2 hr并除去培养基。

用50 µL HRV-39 (估计1 x 10⁶/孔细胞数下产生约10 MOI)感染顶层孔中的细胞并孵化1 hr。然后经吸出除去顶层培养基，用温PBS洗涤各孔两次。37°C下孵化培养板。在感染后1 hr和时间点：10、12、72和120 hr，将等份的温(37°C) PBS (300 µL)加至顶室，放置制剂10 min。自顶室收集上清液。为IL-8细胞因子试验保留和保持等份的上清液(150 µL)在-20°C，将第二个等份(150 µL)的上清液与含有15%蔗糖(最终3.75%)的50 µL培养基混合，然后保持在-20°C用于病毒滴度试验。

采用Duoset ELISA开发的试剂盒(R&D System, Minneapolis, MN；图3B)确定IL-8浓度。经Hela细胞的CPE试验估计病毒滴度如下：收集上清液(20 µL)，用5%-FBS DMEM制备10倍系列稀释液。通过用连续稀释的上清液制剂(10^-1-10^-5)感染汇合的Hela细胞单层(在96孔板中)进行全部滴定。感染后5天经肉眼观察评价产生的细胞病变效应(CPE)。针对每次处理计算感染50% Hela细胞需要的病毒量，并报告为log[TCID₅₀] (U/20 µL)。

激酶活性的测定(p38α、HCK、c-SRC、SYK)。

通过采用以供体和受体荧光团标记的合成肽(Z-LYTE, Invitrogen)，经荧光共振能量转移(FRET)测定测试化合物的酶抑制活性。对于p38 MAPK α (MAPK14：Invitrogen)，直接通过确定下游分子MAPKAP-K2的活化/磷酸化，评价酶活性。RT下使p38 MAPK α蛋白与测试化合物混合2hr。然后将MAPKAP-K2 (Invitrogen)、作为MAPKAP-K2磷酸化靶标的FRET肽(2 μM)和ATP (10 μM)加至酶/化合物混合物中并孵化1 hr。加入显色剂，在荧光检测前，孵化混合物1 hr，完成试验方案。以类似方式评价酶HCK、c-SRC和SYK。RT下用测试化合物孵化各种酶2 hr。然后将FRET肽(2 μM)和适当的ATP溶液(对HCK和SYK 15 μM ATP, 对c-SRC 200 μM)加到酶/化合物混合物并孵化1 hr。加入显色剂后，孵化混合物1 hr，通过用微量滴定板读出仪检测荧光水平完成试验方案。计算相对于非抑制对照物的各反应的抑制百分率，然后从浓度-响应曲线计算50%抑制浓度(IC₅₀值)。

BEAS2B细胞中HRV-16诱导的IRF-3和NFκB活化的测定。

用HRV16的10 MOI (10的多重感染)感染BEAS2B细胞(ATCC)并于33ºC下孵化2 hr。然后通过在冰上刮，收集细胞，用核蛋白提取试剂盒(ActiveMotif, Rixensart, Belgium)制备核提取物。然后用TransAM^TM NFκB (p65) ELISA试剂盒或TransAM^TM IRF3 ELISA试剂盒测定NFκB活性和IRF3活性。在HRV16感染前2 hr加入化合物，评价其作用。

贯穿本说明书和所附权利要求书，除非上下文另有需要，词‘包括’和变体例如‘包含’和‘含有’应被理解为表明包含所述的整数、步骤、整数组或步骤组但不排除其它任何整数、步骤、整数组或步骤组。

本文提及的所有专利和专利申请通过全文引用结合于本文中。

Claims

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，包括其全部立体异构体、互变异构体和同位素衍生物或含它们的组合物

Figure 2011800298034100001DEST_PATH_IMAGE001

其中的R¹为任选地被羟基取代的C_1-6烷基；

R²是H或任选地被羟基取代的C_1-6烷基；

R³是H、C_1-6烷基或C_0-3烷基C_3-6环烷基；

Q选自：

各芳基、杂芳基、杂环基或C_3-8环烷基携带选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单或二烷基氨基、C_1-4单或双酰基氨基、S(O)_qC_1-6烷基、C_0-6烷基C(O)C_1-6烷基或C_0-6烷基C(O)C_1-6杂烷基的0-3个取代基，

前提是，直接连着-NR³C(O)-中羰基的原子并非氧或硫原子；和

b) C_0-8烷基-杂环，所述杂环基团含有选自O、N和S的至少一个杂原子(例如1、2或3个，适当地1或2个，特别是1个杂原子)，并任选被独立地选自卤素、羟基、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单和二烷基氨基、C_1-4单或双酰基氨基、S(O)_qC_1-6烷基、C_0-6烷基C(O)C_1-6烷基或C_0-6烷基C(O)C_1-6杂烷基的一个、两个或三个基团取代；和

p是0、1或2；

q是0、1或2；

所述化合物用于治疗或预防鼻病毒感染和/或由鼻病毒感染引起的呼吸障碍(例如哮喘、COPD、支气管炎和/或囊性纤维化)的恶化。

2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中的Ar是萘基。

3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中的R¹是叔丁基。

4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物，其中的R²是甲基。

5.根据权利要求1-4中任一项的式(I)化合物，其中的R²在对位。

6.根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物，其中的R³是H。

7.根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物，其中的NR³C(O)Q选自：-NR³C(O)CH₂OC_1-6烷基、-NR³C(O)CH₂O(CH₂)₂OCH₃、-NR³C(O)CH (CH₃)OCH₃、-NR³C(O)CH₂NHCH₃、-NR³C(O)CH₂NHCH₂CH₂OCH₃、-NR³C(O)CH₂SCH₃、–NR³C(O)NH₂、-NR³C(O)CH₂S(O)₂CH₃、–NR³C(O) NHC_1-7烷基、–NR³C(O)N(C_1-4烷基)C_1-5烷基和-NR³C(O)CHN[(CH₂)₂OCH₃]₂。

8.根据权利要求7的式(I)化合物，其中NR³C(O)Q选自：-NHC(O)CH₂OCH₃；-NHC(O)CH₂O(CH₂)₂OCH₃；-NHC(O)CH(CH₃)OCH₃；-NHC(O)CH₂NHCH₃；-NHC(O)CH₂NH(CH₂)₂OCH₃、-NHC(O)CH₂SCH₃；-NHC(O)NH₂；-NHC(O)CH₂S(O)₂CH₃；-NHC(O)NHCH₃；-NHC(O)N(CH₃)₂；和-NHC(O)CHN[(CH₂)₂OCH₃]₂。

9.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括其全部立体异构体和互变异构体，其中的化合物具有式(IA)：

。

10.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括其全部立体异构体和互变异构体，其中的化合物具有式(IB)：

Figure 2011800298034100001DEST_PATH_IMAGE003

。

11.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括其全部立体异构体和互变异构体，其中的化合物具有式(IC)：

其中的R¹、R²、Ar和R³如权利要求1中所定义和Z表示饱和或不饱和、支链或非支链C_1-9烷基链，其中至少一个碳(例如1、2或3个碳，适当地1或2个，特别是1个碳)被选自O、N、S(O)_p的杂原子替代，或C_0-7烷基C_5-6杂环，所述杂环基团含有选自O、N和S的至少一个杂原子(例如1、2或3个，适当地1或2个，具体为1个杂原子)，并任选地被独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单和二烷基氨基的一个或两个或三个基团取代。

12.根据权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，包括其全部立体异构体和互变异构体，其中的化合物具有式(ID)：

其中的R¹、R²、Ar和R³如权利要求1中所定义，R⁴和R⁵独立地表示氢、C_1-6烷基，或R⁴和R⁵与它们所连接的氮一起表示任选地包含选自O、N和S的其它杂原子的5或6元杂环，其中所述的杂环任选地被独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单和二烷基氨基的一个或两个或三个基团取代。

13.根据权利要求1的式(I)化合物，其中的化合物具有式(IE)

其中的R¹、R²、Ar和R³如权利要求1中所定义，Het表示C_5-6杂环，所述杂环基团含有选自O、N和S的至少一个杂原子(例如1、2或3个，适当地1或2个，特别是1个杂原子)，并任选地被独立地选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6卤代烷基、氨基、C_1-4单和二烷基氨基的一个或两个或三个基团取代。

14.根据权利要求1的式(I)化合物，其中的化合物选自：

N-乙酰基4-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)哌啶；

3-(6-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)嘧啶-4-基)脲；和

2-(3-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)脲基)乙酸，和

它们中任一种的药学上可接受的盐，包括其全部立体异构体、互变异构体和同位素衍生物。

15.根据权利要求1-14中任一项的化合物，其并非N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺或其药学上可接受的盐，包括其全部立体异构体、互变异构体和同位素衍生物。

16.根据权利要求1的化合物，其为N-(4-(4-(3-(3-叔丁基-1-对甲苯基-1H-吡唑-5-基)脲基)萘-1-基氧基)吡啶-2-基)-2-甲氧基乙酰胺或其药学上可接受的盐，包括其全部立体异构体、互变异构体和同位素衍生物。

17.包含与一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体结合的权利要求1-16中任一项的化合物的药用组合物，其用于治疗或预防鼻病毒感染和/或因鼻病毒感染引起的呼吸障碍(例如哮喘、COPD、支气管炎和/或囊性纤维化)的恶化。

18.一种治疗或预防鼻病毒感染的方法或一种治疗或预防因鼻病毒感染引起的呼吸障碍(例如哮喘、COPD、支气管炎和/或囊性纤维化)恶化的方法，其包括给予有需要的受治者有效量的根据权利要求1-16中任一项的式(I)化合物或根据权利要求16的组合物。

19.根据权利要求1-16中任一项的化合物用于制备治疗或预防鼻病毒感染的药物或治疗或预防因鼻病毒感染引起的呼吸障碍(例如哮喘、COPD、支气管炎和/或囊性纤维化)恶化的方法中的用途。

20.根据权利要求1-19中任一项的化合物、组合物、方法或用途，其中的呼吸障碍选自：

COPD (包括慢性支气管炎和肺气肿)、哮喘、小儿哮喘、囊性纤维化、结节病、特发性肺纤维化、过敏性鼻炎、鼻炎和鼻窦炎。

21.一种能抑制c-SRC和SYK活性的化合物或组合物，其用于治疗或预防鼻病毒感染。

22.能抑制c-SRC和SYK活性的化合物或组合物在制备治疗或预防鼻病毒感染的药物中的用途。

23.一种治疗或预防鼻病毒感染的方法，其包括给予患者治疗有效量的能抑制患者的c-SRC和SYK活性的化合物或组合物。

24.根据权利要求21-23中任一项的化合物、用途或方法，其中的化合物或组合物是或含有c-SRC和SYK活性的化学抑制剂。

25.根据权利要求21-23中任一项的化合物、用途或方法，其中的化合物或组合物是或含有c-SRC和SYK活性的生物化学抑制剂。

26.根据权利要求25的化合物、用途或方法，其中的化合物或组合物是或含有RNAi分子。

27.根据权利要求21-25中任一项的化合物、用途或方法，其中的化合物或组合物是或含c-SRC活性的竞争性抑制剂和是或含SYK活性的竞争性抑制剂。

28.根据权利要求21-25中任一项的化合物、用途或方法，其中的化合物或组合物是或含有c-SRC活性的非竞争性抑制剂和是或含有SYK活性的非竞争性抑制剂。

29.根据权利要求21-28中任一项的化合物、用途或方法，其中所述化合物与选择自普来可那立及其类似物的一种或多种抗病毒药物联合给予。

30.一种单独、同时或相继使用的组合物，共包括能抑制c-SRC和SYK活性的化合物或组合物和选自普来可那立及其类似物的一种或多种抗病毒药物。

31.一种筛选旨在预防或治疗受治者的鼻病毒感染的候选药物或物质的方法，其包括通过测定所述一种或多种测试物质对c-SRC和SYK活性，鉴别能共同或单独地抑制c-SRC和SYK活性的一种或多种测试物质。

32.根据权利要求31的筛选方法，其包括：

a. 使c-SRC和SYK与测试物质在FRET肽和ATP的存在下接触；

b. 在设定时间段后测定FRET肽的磷酸化水平；和

c. 将测得的磷酸化水平与其中c-SRC和SYK未与测试物质接触的对照实验中观察到的相比较。

33.根据权利要求31的筛选方法，其包括：

a. 使所述物质与c-SRC和SYK或表达c-SRC和SYK的细胞接触；和

b. 确定c-SRC和SYK酶活性是否受到抑制；

从而c-SRC和SYK酶活性的抑制表明该物质是旨在预防或治疗鼻病毒感染的候选药物。

34.根据权利要求21-33中任一项的化合物、组合物、用途或方法，其中的单一化合物抑制c-SRC和SYK 二者的活性。

35.根据权利要求21-33中任一项的组合物、用途或方法，其中的一种化合物抑制c-SRC活性而另一种化合物抑制SYK活性。

36.经根据权利要求31-33中任一项的方法鉴别的能抑制c-SRC和SYK活性的化合物，前提是，其并非如权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

37.根据权利要求34的化合物、组合物、用途或方法，其中的化合物并非如权利要求1中定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

38.根据权利要求21-37中的任一项的化合物、组合物、用途或方法，其中的鼻病毒是HRV。