KR20140129120A

KR20140129120A - 기침 치료용 pi3k 저해제

Info

Publication number: KR20140129120A
Application number: KR20147024997A
Authority: KR
Inventors: 에밀리오 메를로 피치
Original assignee: 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드
Priority date: 2012-02-06
Filing date: 2013-02-04
Publication date: 2014-11-06
Also published as: CA2861496A1; AU2013218149A1; EP2812003A1; WO2013117504A1; BR112014018122A8; CN104093407A; BR112014018122A2; RU2014128386A; US20150031702A1; JP2015505554A

Abstract

본 발명은 기침, 특히 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 및 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 그리고 장애, 예컨대 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 및 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

Description

기침 치료용 PI3K 저해제{PI3K INHIBITORS FOR TREATING COUGH}

발명의 분야

본 발명은 기침, 특히 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 및 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 그리고 장애, 예컨대 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 및 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한, PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kγ 및 PI3Kδ를 포함하는 포스포이노시티드 3' OH 키나아제 패밀리(이후 PI3K) 및 PI3K 하류 신호전달 표적인 라파마이신의 포유류 표적(이후 mTOR)의 활성 또는 기능의 저해제인 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

발명의 배경

기침은 축적된 분비물의 제거를 촉진하고, 흡입된 미립자 및 자극제의 흡입으로부터 기도 및 폐를 보호하는 기도 방어 반사이다. 그러나 질환과 연관되는 경우, 기침은 환자의 생활방식과 웰빙에 상당히 영향을 미치는 괴로운 증상일 수 있다[French, 1998]. 기침은 환자가 의료 진찰을 받게 하는 가장 일반적인 증상이고[Cherry, 2008] 실제로 아직 IPF로 진단받지 않은 환자가 의학적 도움을 찾게 하는 일차 원인 중 하나이므로, 건강에 관련된 삶의 질의 현저한 감소에 관여된다.

기침은 3주 미만 지속되는 급성 기침, 3 내지 8주 지속되는 아급성 기침 및 8주 넘게 지속되는 만성 기침으로 하위 구분될 수 있다. 급성 기침은 상부 호흡기 감염에 가장 빈번하게 연관되며, 보통 자체적으로 한계가 있지만 처방 및 비처방(OTC) 약제가 모두 제한된 성공과 더불어 이를 치료하는데 일반적으로 이용된다[Smith, 2010]. 만성 기침은 호흡기 장애, 예컨대 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 천식, 상기도 기침 증후군, 특발성 폐 섬유증 및 일부 비호흡기 장애, 예컨대 위식도 역류 질환의 일반적 증상이다. 내재 질환이 확인되고 적절히 치료되는 경우 종종 기침이 사라질 것임은 명확하지만, 상세한 조사에도 불구하고 기침의 구체적 원인을 확인할 수 없는 상당한 환자군이 존재한다. 실제로 확인가능한 원인을 갖지 않는 만성 비생산적 기침은 특수 기침 클리닉에 나오는 환자의 40%까지를 차지할 수 있는 것으로 보고되었다[Irwin, 1981]. 이들 환자에서는 증가된 기침 반사 감수성이 지속되며, 이들의 장애는 설명되지 않는(특발성) 기침 분류에 속하고[Irvin, 2010], 보다 최근에는 기침 과민성 증후군으로 정의되었다[Morice, 2011].

설명되지 않는 "과민성" 기침으로 이어지는 내재 기전은 알려져 있지 않지만, 수렴되는 발견들은 호흡기 반사에 관여되는 "통각" 감각 뉴런들의 감작을 가능한 기재로서 시사한다[Kollarik, 2010]. 기침은 그 말단이 기관, 기관지 및 폐에 신경 분포하는 경정맥 및 결절 신경절에 위치하는 미주신경 감각 뉴런의 신경 말단을 활성화하는 자극에 의해 유도된다. 통각수용기의 감작은 염증 및 손상에서 관찰되는 바와 같은 자연 발생 자극 또는 병리학적 상태에 대한 반복 노출에 의해 또는 자극제, 신경영양 인자 또는 신경활성 약물에 대한 만성 노출에서 유도될 수 있다[Berger, 2011]. 대부분의 뉴런 유형들에 일반적인 상기 절차는 자극에 대한 과도한 기능적 반응 및 세포체, 수상돌기 및 시냅스 가시돌기의 형태학적 변화를 특징으로 하며, 또한 최근에는 미주신경 감각 뉴런에서 관찰되었다[Lieu, 2011]. 인산화된 PI3K는 뉴런 형태발생에 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서 인산화된 PI3K는 mTOR 복합체를 활성화하고 세포체 크기[Kwon, 2003] 및 수상돌기 분기화를 증가시킨다[Jaworski, 2005]. PTEN에 대한 무(null) 돌연변이 마우스의 뉴런에서 관찰된 PI3K 인산화의 간접적 활성화는 mTOR 활성화 및 해마에서 수상돌기의 증가에 연관되었다[Kwon 등, 2006]. 에프린B와 같은 DRG 통각수용기의 감작을 유도하는 제제는 PI3K 신호전달을 활성화하고, 이에 따라 PI3K 저해제는 마우스에서 감작 및 통증을 역전시키는 것으로 나타났다[Guan, 2010].

PI3K 저해제는 만성 기침을 갖는 대상체의 감각 미주신경 뉴런에서 일어나는 감작을 저해하여 치료 효과를 일으킬 수 있다.

지속되는 기침은 종종 쇠약하게 만드는 곤란한 것이므로, 효과적인 진해제가 확실히 필요하다. 대부분의 이용가능한 진해 치료는 위약 대조 임상 연구에서 유효성을 나타내지 않았다[Schroeder, 2002; Smith, 2006]. 이제 기침에 내재되는 일부 기전은 더 잘 이해되고 있지만, 이러한 장애의 치료에서 실제적인 진전은 이뤄지지 않았고 몇몇 저자에 의해 안전하고 효과적인 진해 치료의 필요성이 강조되었다[Dicpinigaitis, 2011; McGarvey, 2010; Chung, 2008].

치료에서 이익을 볼 수 있는 특정 환자군에는 1) 폐의 활성 영역의 섬유아세포[Lu, 2010] 및 미주신경 통각수용기 모두에 과다활성 PI3K 경로가 존재할 가능성이 있는 만성 기침 IPF 환자; 2) 환경적 및 내인성 자극제에 대해 민감해진 상태를 특징으로 하는 특발성 만성 기침 환자; 3) 기침 및 기관지 과다반응성이 미주신경 통각수용기들의 염증 매개 감작에 의해 생성될 수 있는 만성 기침형 천식 환자; 및 4) 국소 병리 조직 상태가 폐/기관지 통각수용기에서 항상적인 PI3K 상승 신호를 유도할 수 있는 염증 매개자, 신경영양 인자 및 괴사 산물의 배합인 것을 특징으로 하는 기침을 하는 폐암 환자가 포함된다.

기침 치료에 유용할 수 있는 PI3K 및 mTOR의 활성 또는 기능의 저해제인 화합물을 제공할 필요성이 여전히 존재한다.

참고문헌

French C, Irwin RS, Curley FJ, 등, Impact of chronic cough on quality of life. Arch. Intern. Med. 1998;158:1657-61.

Cherry DK, Hing E, Woodwell DA, Rechtsteiner EA. National Ambulatory Medical Care Survey: 2006 summary. Natl. Health Stat. Report 2008(3):1-39.

Smith SM, Schroeder K, Fahey T. Over-the-counter(OTC) medications for acute cough in children and adults in ambulatory settings. The Cochrane Library 2010, Issue 9:1-33.

Irvin RS, Corrao WM, Pratter MR. Chronic persistent cough in the adult: the spectrum and frequency of causes and successful outcome of specific therapy. Am. Rev. Respir. Dis. 1981;123: 413-417.

Irvin RS. Unexplained cough in the adult. Otolaryngol. Clin. N. Am. 2010;43:167-180.

Morice AH, Faruqi S, Wright CE, Thompson R, Bland JM. Cough Hypersensitivity syndrome: a distinct clinical entity. Lung 2011 189(1):73-9.

Kollarik M, Ru F, Brozmanova M. Vagal afferent nerves with the properties of nociceptors. Autonomic Neuroscience: Basic and Clinical 2010 153:1-2(12-20).

Berger JV, Knaepen L, Janssen SPM, Jaken RJP, Marcus MAE, Joosten EAJ, Deumens R. Cellular and molecular insights into neuropathy-induced pain hypersensitivity for mechanism-based treatment approaches. Brain Research Reviews 2011; 67(1-2): 282-310.

Lieu T and Undem BJ. Neuroplasticity in vagal afferent neurons involved in cough. Pulmonary Pharmacology and Therapeutics 2011 24:3(276-279).

Kwon CH, Zhu X, Zang J, Baker SJ. mTOR is required for hypertrophy of PTEN-deficient neuronal soma in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100:12923-28.

Jaworski J, Splanger S, Seeburg DP, Hoogenraad CC, Sheng M. Control of dendritic arborization by the phosphoinositide-3' kinase-Akt-mammalian target of rapamycin pathway. J. Neurosci. 2005 25, 11300-11312.

Kwon CH 등, PTEN regulates neuronal arborisation and social interaction in mice. Neuron 2006 50:377-88.

Guan X-H, Lu X-F, Zhang H-X, Wu J-R, Yuan Y, Bao Q, Ling D-Y, Cao J-L. Phosphatidylinositol 3-kinase mediates pain behaviors induced by activation of peripheral ephrinBs/EphBs signaling in mice. Pharmacology Biochemistry and Behavior 2010 95:3(315-324).

Schroeder K, Fahey T. Systematic review of randomised controlled trials of over-the-counter medicines for acute cough in adults. Br. Med. J. 2002;324:329-31.

Smith J, Owen E, Earis J, Woodcock A. Effect of codeine on objective measurement of cough in chronic obstructive pulmonary disease. J. Allergy Clin. Immunol. 2006; 117(4):831-5.

Dicpinigaitis PV. Cough: an unmet clinical need. British Journal of Pharmacology 2011;163:116-124.

McGarvey LPA, Elder J. Future directions in treating cough. Otolaryngol. Clin. N. Am. 2010;43:199-211.

Chung KF, Pavord ID. Prevalence, pathogenesis and causes of chronic cough. Lancet. 2008; 371:1364-74.

Lu Y, Azad N, Wang L, Iyer AKV, Castranova V, Jiang BH, Rojanasakul, Y. Phosphatidylinositol-3-kinase/akt regulates bleomycin-induced fibroblast proliferation and collagen production. Am.J.Respir.Cell Mol.Biol. 2010; 42:432-441.

발명의 요약

본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 I]

식 중,

X는 -CH-이고 Y는 4-피리다지닐이거나; 또는

X는 -N-이고 Y는 4-모르폴리닐이다.

도면의 간단한 설명

도 1은 감작 분석에서 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-모르폴리닐)-6-퀴나졸리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드(GSK-1)의 농도 의존성을 나타낸다.

발명의 상세한 설명

하나의 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

[화학식 I]

식 중,

X는 -CH-이고 Y는 4-피리다지닐이거나; 또는

X는 -N-이고 Y는 4-모르폴리닐이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물을 제공한다:

또 다른 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드인 화합물을 제공한다:

또 다른 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물을 제공한다:

추가 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드인 화합물을 제공한다:

화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 모든 용매화물(수화물 포함), 복합체, 다형체, 전구약물 및 방사선 표지 유도체의 이용이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로 투여될 수 있다. 본원에서 이용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하고 바람직하지 못한 독성학적 효과를 최소로 나타내는 염을 나타낸다. 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 분자에 더 큰 안정성 또는 용해성을 부여하여 투여형으로의 제형화를 촉진하기 위해 이용될 수 있다. 이들 약학적으로 허용가능한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 원 위치에서 또는 정제된 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능하지 않은 염을 적합한 염기 또는 산과 별도로 반응시켜 제조될 수 있다. 적합한 염에 대한 리뷰는 [Berge 등, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19]를 참고하라. 하나의 구현예에서, 본 발명은 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 추가 구현예에서, 본 발명은 자유 염기로서 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드의 용도를 제공한다.

화합물 제조

본 발명에 따른 용도를 위한 화합물은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드는 WO 2008/144463에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-모르폴리닐)-6-퀴나졸리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드는 WO 2008/157191에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

이용 방법

본 발명의 치료 방법은 안전하고 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

장애에 관해 본원에서 이용되는 "치료하다"란 (1) 장애 또는 장애의 하나 이상의 생물학적 발현을 완화시킴, (2) (a) 장애를 야기하거나 이에 관여하는 생물학적 연쇄반응의 하나 이상의 지점 또는 (b) 장애의 하나 이상의 생물학적 발현을 방해함, (3) 장애에 연관된 하나 이상의 증상 또는 효과를 완화시킴, 또는 (4) 장애 또는 장애의 하나 이상의 생물학적 발현의 진행을 늦춤을 의미한다.

화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 다른 약학 활성 제제에 관해 본원에서 이용되는 "안전하고 효과적인 양"은 충분한 의학적 판단의 범위 내에서 환자의 상태를 치료하기 충분하지만 심각한 부작용을 배제하기 충분히 낮은(합리적인 유익/유해비를 갖는) 화합물의 양을 의미한다. 화합물의 안전하고 효과적인 양은 선택된 특정 화합물(예로 화합물의 역가, 유효성 및 반감기를 고려함); 선택된 투여 경로; 치료받는 장애; 치료받는 장애의 중증도; 치료받는 환자의 연령, 체격, 체중 및 신체 상태; 치료받는 환자의 의학적 이력; 치료 기간; 동시 치료의 성질; 원하는 치료 효과 등의 요인에 따라 변할 것이지만, 그럼에도 불구하고 당분야 숙련자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다.

본원에서 이용되는 "환자"는 인간(성인 및 어린이 포함) 또는 다른 동물을 나타낸다. 하나의 구현예에서, "환자"는 인간을 나타낸다.

화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 임의의 적합한 투여 경로, 특히 경구 투여에 의해 투여될 수 있다.

화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 여러 용량이 주어진 시기 동안 다양한 시간 간격에 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 용량은 1일 2회(BID) 투여된다.

용량은 원하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 원하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한 투여될 수 있다. 이러한 요법이 투여되는 기간을 포함하는 적합한 투여 요법은 당분야 숙련자의 지식 및 전문성 내에 있는 치료받는 장애의 중증도, 치료받는 환자의 연령 및 신체 상태, 치료받는 환자의 의학적 이력, 동시 치료의 성질, 원하는 치료 효과 등의 요인에 근거할 수 있다. 이러한 당분야 숙련자는 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응에 따라 또는 개별 환자의 필요가 변하므로 경시적으로 적합한 투여 요법에 조정을 필요할 수 있음을 추가로 이해할 것이다.

경구 투여를 위한 전형적인 1일 투여량은 약 0.1mg 내지 약 20mg, 예를 들어 약 0.1mg 내지 약 10mg, 예컨대 약 0.4mg 내지 약 7mg 범위일 수 있다. 예를 들어, 환자별로 약 0.1mg 내지 약 5mg, 예를 들어 약 0.2mg 내지 약 3.5mg, 예컨대 약 0.25mg 내지 약 3mg의 용량이 BID로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 환자별로 약 0.25mg 내지 약 2.5mg의 용량이 BID로 투여될 수 있다.

하나의 측면에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

본 발명에 따라 치료되는 기침은 감작에 연관된 만성 기침일 수 있다. 특히, 기침은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 장애, 예컨대 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류를 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침일 수 있다. 하나의 구현예에서, 기침은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 또는 장애, 예컨대 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 기침은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 또는 장애, 예컨대 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)에 연관된 기침일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 기침은 특발성 만성 기침, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 또는 장애, 예컨대 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)) 또는 사르코이드증에 연관된 기침일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 기침은 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 또는 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF))에 연관된 기침일 수 있다. 추가 구현예에서, 기침은 특발성 폐 섬유증(IPF)에 연관된 기침일 수 있다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 안전하고 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기침의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에서 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물의 용도를 제공한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 안전하고 효과적인 양의 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기침의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드인 화합물을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에서 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드인 화합물의 용도를 제공한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 안전하고 효과적인 양의 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기침의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 안전하고 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에서 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물의 용도를 제공한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 안전하고 효과적인 양의 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료 방법을 제공한다.

추가 측면에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드인 화합물을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에서 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드인 화합물의 용도를 제공한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 안전하고 효과적인 양의 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료 방법을 제공한다.

조성물

화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 환자에게 투여 전에 약학 조성물로 제형화될 수 있다.

따라서 하나의 측면에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드, 및 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 0.1mg 내지 약 5mg의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.1g 내지 약 2g의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 0.1mg 내지 약 5mg의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.1g 내지 약 2g의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 0.1mg 내지 약 5mg의 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.1g 내지 약 2g의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 0.1mg 내지 약 5mg의 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.1g 내지 약 2g의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 0.1mg 내지 약 5mg의 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 및 약 0.1g 내지 약 2g의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 0.1mg 내지 약 5mg의 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 및 약 0.1g 내지 약 2g의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

추가 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 기침의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 기침의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다 .

또 다른 구현예에서, 본 발명은 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드를 포함하는 기침의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

추가 구현예에서, 본 발명은 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드를 포함하는 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명에 따라 이용하기 위한 약학 조성물은 안전하고 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 추출된 뒤 환자에게, 예컨대 분말 또는 시럽으로 제공될 수 있는 벌크 형태로 제조되고 포장될 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 따라 이용하기 위한 약학 조성물은 각각의 물리적 개별 단위가 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 단위 투여형으로 제조되고 포장될 수 있다. 단위 투여형으로 제조되는 경우, 본 발명에 따라 이용하기 위한 약학 조성물은 통상, 예를 들어 약 0.1mg 내지 약 5mg, 예를 들어 약 0.2mg 내지 약 3.5mg, 예컨대 약 0.25mg 내지 약 3mg의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명에 따라 이용하기 위한 약학 조성물은 통상 약 0.25mg의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다. 추가 구현예에서, 본 발명에 따라 이용하기 위한 약학 조성물은 통상 약 0.5mg의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 함유한다.

본원에서 이용되는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 약학 조성물에 형태 또는 점도를 제공하는데 관여되는 약학적으로 허용가능한 재료, 조성물 또는 담체를 의미한다. 각각의 부형제는 환자에게 투여될 때 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 유효성을 실질적으로 감소시킬 상호작용 및 약학적으로 허용가능하지 않은 약학 조성물을 생성할 상호작용이 배제되도록 혼합 시 약학 조성물의 다른 성분들과 상용성이어야 한다. 또한, 각각의 부형제는 당연히 약학적으로-허용가능한, 예컨대 충분히 고순도의 것이어야 한다.

화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 부형제들은 통상 원하는 투여 경로에 의해 환자에게 투여하기 위해 채택되는 투여형으로 제형화될 것이다. 예를 들어, 투여형에는 경구 투여를 위해 채택되는 것들, 예컨대 정제, 캡슐, 캐플릿, 알약, 트로케, 분말, 시럽, 엘릭서, 현탁액, 용액, 에멀션, 사체트 및 카체트, 또는 흡입을 위해 채택되는 것들, 예컨대 에어로졸, 용액 및 건조 분말이 포함된다.

적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 선택된 특정 투여형에 따라 변할 것이다. 또한, 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제는 조성물에서 작용할 수 있는 특정 기능에 대해 선택될 수 있다. 예를 들어, 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제는 균일한 투여형의 제조를 촉진하는 이들의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제는 안정한 투여형의 제조를 촉진하는 이들의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제는 환자에게 투여되면 하나의 기관 또는 신체의 일부에서 또 다른 기관 또는 신체의 일부로 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 운반 또는 수송을 촉진하는 이들의 능력에 대해 선택될 수 있다. 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제는 환자 순응도를 증강시키는 이들의 능력에 대해 선택될 수 있다.

적합한 약학적으로 허용가능한 부형제에는 희석제, 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 과립화제, 코팅제, 수화제, 용매, 공용매, 현탁화제, 유화제, 감미제, 향미제, 향미 차폐제, 착색제, 소포제, 습윤제, 킬레이트제, 가소제, 점도 증가제, 항산화제, 보존제, 안정화제, 계면활성제 및 완충제 유형의 부형제가 포함된다. 당분야 숙련자는 특정한 약학적으로 허용가능한 부형제가 둘 이상의 기능을 수행할 수 있고 얼마나 많은 부형제가 제형물에 존재하며 다른 어떤 부형제가 제형물에 존재하는지에 따라 대안적 기능을 수행할 수 있음을 인지할 것이다.

당분야 숙련자는 본 발명에 이용하기 적절한 양으로 적합한 약학적으로-허용가능한 부형제를 선택할 수 있도록 하는 당분야의 지식과 숙련기술을 보유한다. 또한, 당분야 숙련자는 약학적으로 허용가능한 부형제를 설명하고 적합한 약학적으로 허용가능한 부형제의 선택에 유용할 수 있는 여러 자원을 이용할 수 있다. 예에는 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited), 및 The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)가 포함된다.

본 발명에 따라 이용하기 위한 약학 조성물은 당분야 숙련자에게 공지된 기법 및 방법을 이용하여 제조된다. 당분야에서 일반적으로 이용되는 일부 방법은 Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)에 기재되어 있다.

화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물은, 예를 들어 상온 및 상압에서의 혼합에 의해 제조될 수 있다.

하나의 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 경구 투여를 위해 제형화될 것이다. 추가 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 흡입 투여를 위해 제형화될 것이다.

하나의 측면에서, 본 발명에 따라 이용하기 위한 조성물은 안전하고 효과적인 양의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 희석제 또는 충전제를 포함하는 고체 경구 투여형, 예컨대 정제 또는 캡슐이다. 적합한 희석제 및 충전제에는 락토오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 만니톨, 소르비톨, 전분(예로 옥수수 전분, 감자 전분 및 전-젤라틴화 전분), 셀룰로오스 및 그 유도체(예로 미소결정성 셀룰로오스), 칼슘 설페이트 및 이염기성 칼슘 포스페이트가 포함된다. 경구 고체 투여형은 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 결합제에는 전분(예로 옥수수 전분, 감자 전분 및 전-젤라틴화 전분), 젤라틴, 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 트래거캔스, 구아 고무, 포비돈 그리고 셀룰로오스 및 그 유도체(예로 미소결정성 셀룰로오스)가 포함된다. 경구 고체 투여형은 붕해제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제에는 크로스포비돈, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카르멜로오스, 알긴산 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스가 포함된다. 경구 고체 투여형은 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 윤활제에는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 및 활석이 포함된다.

적절한 경우, 경구 투여를 위한 투여 단위 제형물은 미세캡슐화될 수 있다. 조성물은 또한, 예를 들어 중합체, 왁스 등에 미립자 재료를 코팅하거나 임베딩함으로써 방출을 연장시키거나 지속시키도록 제조될 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 또한 표적화 가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리라이신, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 또는 폴리히드록시에틸아스파르타미드페놀이 포함될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 약물, 예컨대 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르소에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체의 조절 방출 달성에 유용한 생분해성 중합체 클래스에 커플링될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명에 따라 이용하기 위한 조성물은 액체 경구 투여형이다. 경구 액체, 예컨대 용액, 시럽 및 엘릭서는 주어진 양이 소정량의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하도록 투여 단위형으로 제조될 수 있다. 시럽은 적합한 향미화 수용액 중에 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 용해시켜 제조될 수 있는 반면, 엘릭서는 무독성 알코올계 담체의 이용을 통해 제조된다. 현탁액은 무독성 담체 중에 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 분산시켜 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제, 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 흡입에 의해, 예를 들어 건조 분말, 에어로졸, 현탁액 또는 용액 조성물로서 환자에게 투여하기 위해 채택되는 투여형에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 본 발명은 건조 분말로서 흡입에 의해 환자에게 투여하기 위해 채택되는 투여형에 관한 것이다. 추가 구현예에서, 본 발명은 분무기를 통해 흡입에 의해 환자에게 투여하기 위해 채택되는 투여형에 관한 것이다.

흡입에 의해 폐로 전달하기 위한 건조 분말 조성물은 통상 미분 분말로서의 하나 이상의 약학적으로-허용가능한 부형제와 함께 미분 분말로서의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 건조 분말에 이용하기 특히 적합한 약학적으로-허용가능한 부형제는 당분야 숙련자에게 공지되어 있으며, 락토오스, 전분, 만니톨, 및 단당류, 이당류, 및 다당류가 포함된다. 미분 분말은, 예를 들어 마이크론화 및 분쇄에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로 크기가 감소된(예로 마이크론화된) 화합물은 약 1 내지 약 10마이크론의 D₅₀값(예를 들어 레이저 회절을 이용하여 측정됨)으로 정의될 수 있다.

건조 분말은 건조 분말 형태의 여러(미계량 용량의) 약제를 저장하기 적합한 저장소를 갖는 저장소 건조 분말 흡입기(RDPI)를 통해 환자에게 투여될 수 있다. RDPI에는 저장소로부터 통상 전달 위치로 각각의 약제 용량을 계량하기 위한 수단이 포함된다. 예를 들어, 계량 수단은 계량 컵을 포함할 수 있고, 이는 컵이 저장소에서 약제로 충전될 수 있는 제1 위치로부터 계량된 약제 용량이 흡입을 위해 환자에게 이용 가능해지는 제2 위치로 이동 가능하다.

대안적으로, 건조 분말은 다용량 건조 분말 흡입기(MDPI)에 이용하기 위한 캡슐(예로, 젤라틴 또는 플라스틱), 카트리지 또는 블리스터 팩으로 제공될 수 있다. MDPI는 여러 정의된 용량(또는 이들의 일부)의 약제를 함유하는(또는 다르게는 수반하는) 다용량 팩 내에 약제가 포함되는 흡입기이다. 건조 분말이 블리스터 팩으로 제공되는 경우, 이는 건조 분말 형태의 약제 함유를 위한 여러 블리스터를 포함한다. 블리스터는 통상 이들로부터의 약제 방출 용이성을 위해 규칙적 방식으로 배열된다. 예를 들어, 블리스터는 디스크 형태 블리스터 팩 상에 일반적으로 원형 방식으로 배열될 수 있고, 또는 블리스터는, 예를 들어 스트립 또는 테이프를 포함하는 형태로 연장될 수 있다. 각각의 캡슐, 카트리지, 또는 블리스터는, 예를 들어 20㎍-10mg의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다.

에어로졸은 액화 추진제 중에 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 현탁하거나 용해시켜서 형성될 수 있다. 적합한 추진제에는 할로카본, 탄화수소 및 다른 액화 기체가 포함된다. 대표적인 추진제에는 트리클로로플루오로메탄(추진제 11), 디클로로플루오로메탄(추진제 12), 디클로로테트라플루오로에탄(추진제 114), 테트라플루오로에탄(HFA-134a), 1,1-디플루오로에탄(HFA-152a), 디플루오로메탄(HFA-32), 펜타플루오로에탄(HFA-12), 헵타플루오로프로판(HFA-227a), 퍼플루오로프로판, 퍼플루오로부탄, 퍼플루오로펜탄, 부탄, 이소부탄, 및 펜탄이 포함된다. 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 에어로졸은 통상 계량 용량 흡입기(MDI)를 통해 환자에게 투여될 것이다. 이러한 장치는 당분야 숙련자에게 공지되어 있다.

에어로졸은 통상 제형물의 물리적 안정성을 개선하거나, 밸브 성능을 개선하거나, 용해도를 개선하거나, 또는 맛을 개선하기 위해 MDI, 예컨대 계면활성제, 윤활제, 공용매 및 다른 부형제와 함께 이용되는 추가적인 약학적으로-허용가능한 부형제를 함유할 수 있다.

따라서 본 발명의 추가 측면으로서, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 추진제로서 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본을, 선택적으로 계면활성제 및/또는 공용매와의 조합으로 포함하는 약학 에어로졸 제형물이 제공된다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 약학 에어로졸 제형물이 제공되며, 여기서 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.

본 발명의 제형물은 적합한 완충제의 첨가에 의해 완충될 수 있다.

예를 들어 젤라틴의, 흡입기 또는 취입기에 이용하기 위한 캡슐 및 카트리지는 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 적합한 분말 기재, 예컨대 락토오스 또는 전분의 흡입을 위한 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 20㎍ 내지 10mg의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다. 대안적으로, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 부형제, 예컨대 락토오스 없이 제공될 수 있다.

본 발명에 따른 국소 조성물 중 화학식 I의 활성 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 비는 제조될 제형물의 정확한 유형에 의존하지만, 일반적으로 0.001 내지 10중량% 범위 내일 것이다. 일반적으로 대부분의 유형의 제조물에 있어서, 이용되는 비는 0.005 내지 1%, 예를 들어 0.01 내지 0.5% 범위 내일 것이다. 그러나 흡입 또는 취입을 위한 분말에서, 이용되는 비는 보통 0.1 내지 5% 범위 내일 것이다.

에어로졸 제형물은 바람직하게는 에어로졸의 각각의 계량 용량 또는 "퍼프"가 20㎍ 내지 10mg, 바람직하게는 20㎍ 내지 2000㎍, 보다 바람직하게는 약 20㎍ 내지 500㎍의 화학식 I의 화합물을 함유하도록 배열된다. 투여는 1일 1회 또는 1일 수회, 예를 들어 2, 3, 4 또는 8회, 예를 들어 각 시점에 1, 2 또는 3개 용량을 제공할 수 있다. 에어로졸을 이용한 전체적인 1일 용량은 100㎍ 내지 10mg, 바람직하게는 200㎍ 내지 2000㎍ 범위 내일 것이다. 흡입기 또는 취입기에서 캡슐 및 카트리지에 의해 전달되는 전체적인 1일 용량 및 계량 용량은 일반적으로 에어로졸 제형물로 전달되는 것의 2배일 것이다.

현탁액 에어로졸 제형물의 경우, 미립자(예로 마이크론화) 약물의 입자 크기는, 예컨대 에어로졸 제형물의 투여 시 폐 내로 실질적으로 모든 약물의 흡입을 허용해야 하며, 따라서 100마이크론 미만, 바람직하게는 20마이크론 미만, 특히 1 내지 10마이크론, 예컨대 1 내지 5마이크론, 보다 바람직하게는 2 내지 3마이크론 범위일 것이다.

본 발명의 제형물은, 예를 들어 초음파분쇄 또는 고전단 혼합기의 보조로 적절한 용기 내의 선택된 추진제 중에 약제 및 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 분산 또는 용해에 의해 제조될 수 있다. 이 절차는 바람직하게는 조절되는 습도 조건 하에 수행된다.

본 발명에 따른 에어로졸 제형물의 화학적 및 물리적 안정성 및 약학적 허용가능성은 당분야 숙련자에게 널리 공지된 기법에 의해 결정될 수 있다. 따라서, 예를 들어 성분의 화학적 안정성은, 예를 들어 산물의 연장된 저장 후 HPLC 분석에 의해 결정될 수 있다. 물리적 안정성 데이터는 다른 통상적 분석 기법, 예컨대 누출 평가, 밸브 전달 분석(구동별 평균 샷 중량), 용량 재현성 분석(구동별 활성 성분) 및 스프레이 분포 분석으로부터 획득될 수 있다.

본 발명에 따른 현탁 에어로졸 제형물의 안정성은 통상적 기법에 의해, 예를 들어 백 라이트 산란 기구를 이용한 침전 크기 분포의 측정에 의해 또는 연쇄반응 충격에 의한 입자 크기 분포의 측정에 의해 또는 "트윈 임핀저(impinger)" 분석 절차에 의해 측정될 수 있다. 본원에서 이용되는 "트윈 임핀저" 분석에 대한 언급은 영국 약전 1988, A204-207페이지, 별첨 XVII C에 정의된 바와 같은 "장치 A를 이용한 가압 흡입에서 방출 용량의 침적 결정"을 의미한다. 이러한 기법은 에어로졸 제형물의 "호흡가능한 분획"이 계산될 수 있도록 한다. "호흡가능한 분획"을 계산하는데 이용되는 하나의 방법은 상술된 트윈 임핀저 방법을 이용하여 구동별로 제공되는 활성 성분의 총량의 백분율로서 표현되는, 구동별 하부 임핀지 챔버에 수집되는 활성 성분의 양인 "미세 입자 분획"에 대한 참조에 의한다.

용어 "계량 용량 흡입기" 또는 MDI는 캔, 캔을 덮는 고정 캡 및 캡에 배치된 제형물 계량 밸브를 포함하는 단위를 의미한다. MDI 시스템에는 적합한 채널링 장치가 포함된다. 적합한 채널링 장치는, 예를 들어 약제가 충전된 캐니스터로부터 계량 밸브를 통해 환자의 코 또는 입으로 전달될 수 있는 밸브 구동기 및 실린더형 또는 콘형 통로, 예컨대 마우스피스 구동기를 포함한다.

MDI 캐니스터는 일반적으로 이용되는 추진제의 증기압을 견딜 수 있는 용기, 예컨대 플라스틱 또는 플라스틱 코팅 유리 병 또는 바람직하게는 금속 캔, 예를 들어 선택적으로 양극 처리, 라커 코팅 및/또는 플라스틱 코팅될 수 있는 알루미늄 또는 이들의 합금을 포함하며(예를 들어 참고문헌 WO96/32099에 의해 본원에 도입되며, 여기서 내부 표면의 일부 또는 전부는 선택적으로 하나 이상의 비플루오로카본 중합체와 조합된 하나 이상의 플루오로카본 중합체로 코팅됨), 이 용기는 계량 밸브로 닫힌다. 캡은 초음파 용접, 나선 피팅 또는 크림핑(crimping)을 통해 캔 상에 고정될 수 있다. 본원에서 교시되는 MDI는 당분야의 방법에 의해 제조될 수 있다(예로, Byron, 상기 및 WO96/32099 참고). 바람직하게는 캐니스터는 캡 어셈블리로 피팅되고, 여기서 약물 계량 밸브가 캡에 배치되며, 상기 캡은 제 위치에서 크림핑된다.

본 발명의 하나의 구현예에서, 캔의 금속 내부 표면은 보다 바람직하게는 비플루오로중합체와 배합된 플루오로중합체로 코팅된다. 본 발명의 또 다른 구현예에서, 캔의 금속 내부 표면은 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 및 폴리에테르설폰(PES)의 중합체 배합물로 코팅된다. 본 발명의 추가 구현예에서, 캔의 금속 내부 표면의 전체는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 및 폴리에테르설폰(PES)의 중합체 배합물로 코팅된다.

계량 밸브는 구동별로 계량된 양의 제형물을 전달하도록 설계되며, 밸브를 통한 추진제의 누출을 방지하기 위한 개스킷을 포함한다. 개스킷은 임의의 적합한 탄성중합체 재료, 예컨대 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸, 브로모부틸, EPDM, 흑색 및 백색 부타디엔-아크릴로니트릴 고무, 부틸 고무 및 네오프렌을 포함할 수 있다. 적합한 밸브는 에어로졸 산업에 널리 공지된 제조업체, 예를 들어 Valois, France(예로 DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK(예로 BK300, BK357) 및 3M-Neotechnic Ltd, UK(예로 Spraymiser^TM)로부터 시판된다.

다양한 구현예에서, MDI는 또한, 예컨대 U.S. 특허 번호 6,119,853; 6,179,118; 6,315,112; 6,352,152; 6,390,291; 및 6,679,374에 기재된 것들을 포함하는, MDI의 저장 및 함유를 위한 오버랩 패키지를 비제한적으로 포함하는 다른 구조뿐만 아니라, 예컨대 U.S. 특허 번호 6,360,739 및 6,431,168에 기재된 것들을 비제한적으로 포함하는 용량 계수기 단위와 함께 이용될 수 있다.

약학 에어로졸 제조의 당분야 숙련자에게 널리 공지된 통상적인 벌크 제조 방법 및 장치가 충전 캐니스터의 상업적 제조를 위한 대규모 배치의 제조를 위해 채용될 수 있다. 따라서, 예를 들어 현탁 에어로졸 제형물의 제조를 위한 하나의 벌크 제조 방법에서, 계량 밸브는 알루미늄 캔 상에 크림핑되어 빈 캐니스터를 형성한다. 미립자 약제가 충전 용기에 첨가되고, 선택적 부형제와 함께 액화 추진제가 충전 용기를 통해 제조 용기 내로 가압 충전된다. 약물 현탁액이 충전기로의 재순환 전에 혼합된 뒤, 약물 현탁액의 분취물이 계량 밸브를 통해 캐니스터 내로 충전된다. 용액 에어로졸 제형물의 제조를 위한 벌크 제조 방법의 하나의 예에서, 계량 밸브는 알루미늄 캔 상에 크림핑되어 빈 캐니스터를 형성한다. 선택적 부형제 및 용해된 약제와 함께 액화 추진제가 충전 용기를 통해 제조 용기 내로 가압 충전된다.

대안적 절차에서, 액화 제형물의 분취물은 제형물이 기화하지 않도록 충분히 저온인 조건 하에 개방 캐니스터로 첨가된 후 계량 밸브가 캐니스터 상에 크림핑된다.

통상, 약학 용도를 위해 제조되는 배치에서, 각각의 충전된 캐니스터가 확인 측량되며, 배치 번호가 코드화되고, 출시 평가 전에 저장용 트레이 내로 포장된다.

화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 현탁액 및 용액은 또한 분무기를 통해 환자에게 투여될 수 있다. 분무화를 위해 이용되는 용매 또는 현탁 제제는 임의의 약학적으로-허용가능한 액체, 예컨대 물, 수성 식염수, 알코올 또는 글리콜, 예로 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등이나 이들의 혼합물일 수 있다. 식염수 용액은 투여 후 약리학적 활성을 거의 또는 전혀 보이지 않는 염을 이용한다. 유기염, 예컨대 알칼리 금속 또는 암모늄 할로겐 염, 예로 나트륨 클로라이드, 칼륨 클로라이드 또는 유기 염, 예컨대 칼륨, 나트륨 및 암모늄 염 또는 유기 산, 예로 아스코르브산, 시트르산, 아세트산, 타르타르산 등이 모두 상기 목적을 위해 이용될 수 있다.

다른 약학적으로-허용가능한 부형제가 현탁액 또는 용액에 첨가될 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 무기산, 예로 염화수소산, 질산, 황산 및/또는 인산; 유기 산, 예로 아스코르브산, 시트르산, 아세트산, 및 타르타르산 등; 착화제, 예컨대 EDTA 또는 시트르산 및 이들의 염; 또는 항산화제, 예컨대 비타민 E 또는 아스코르브산의 첨가에 의해 안정화될 수 있다. 이들은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 안정화하기 위해 단독으로 또는 함께 이용될 수 있다. 보존제, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤조산 및 이들의 염이 첨가될 수 있다. 계면활성제는 특히 현탁액의 물리적 안정성을 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 이들에는 레시틴, 이나트륨 디옥틸설포숙시네이트, 올레산 및 소르비탄 에스테르가 포함된다.

본 발명에 따르면, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 기침의 치료에서 하나 이상의 다른 치료제와 병용될 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염과 병용하기 적합한 치료제에는 부가적 기침 약제, 예컨대 모르핀, SR 모르핀, 코데인, 히드로코돈 및 덱스트로메토르판이 포함된다.

따라서 본 발명은, 하나의 측면에서 기침의 치료에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 다른 치료 활성 제제를 포함하는 조합을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료 활성 제제를 포함하는 안전하고 효과적인 양의 조합의 투여를 포함하는 기침의 치료 방법을 제공한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료 활성 제제를 포함하는 조합을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 다른 치료 활성 제제를 포함하는 조합을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료 활성 제제를 포함하는 안전하고 효과적인 양의 조합의 투여를 포함하는 기침의 치료 방법을 제공한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에서 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료 활성 제제를 포함하는 조합을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 및 하나 이상의 다른 치료 활성 제제를 포함하는 조합을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 및 하나 이상의 치료 활성 제제를 포함하는 안전하고 효과적인 양의 조합의 투여를 포함하는 기침의 치료 방법을 제공한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에서 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 및 하나 이상의 치료 활성 제제를 포함하는 조합을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 다른 치료 활성 제제를 포함하는 조합을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 다른 치료 활성 제제를 포함하는 안전하고 효과적인 양의 조합을 투여하는 것을 포함하는 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료 방법을 제공한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료 활성 제제를 포함하는 조합을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 다른 치료 활성 제제를 포함하는 조합을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료 활성 제제를 포함하는 안전하고 효과적인 양의 조합을 투여하는 것을 포함하는 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료 방법을 제공한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에서 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 치료 활성 제제를 포함하는 조합을 제공한다.

추가 측면에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 및 하나 이상의 다른 치료 활성 제제를 포함하는 조합을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 및 하나 이상의 치료 활성 제제를 포함하는 안전하고 효과적인 양의 조합을 투여하는 것을 포함하는 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료 방법을 제공한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에서 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 및 하나 이상의 치료 활성 제제를 포함하는 조합을 제공한다.

본 발명의 하나의 구현예는 1개 또는 2개의 다른 치료제를 포함하는 조합의 용도를 제공한다.

적절한 경우, 치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특징, 예컨대 용해도를 최적화하기 위해 다른 치료 성분(들)이 염 형태로, 예를 들어 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염, 또는 전구약물 또는 에스테르, 예를 들어 저급 알킬 에스테르, 또는 용매화물, 예를 들어 수화물로 이용될 수 있음이 당분야 숙련자에게 명확할 것이다. 또한 적절한 경우, 치료 성분은 광학적으로 순수한 형태로 이용될 수 있음도 명확할 것이다.

이러한 조합의 개별 화합물은 별도의 또는 조합된 약학 제형물에서 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 개별 화합물은 조합된 약학 제형물로 동시에 투여될 것이다. 공지된 치료제의 적절한 용량은 당분야 숙련자에 의해 쉽게 인지될 것이다.

따라서 본 발명은 추가 측면에서, 기침의 치료에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 또 다른 치료 활성 제제의 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

하나의 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 또 다른 치료 활성 제제의 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 및 또 다른 치료 활성 제제의 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 또 다른 치료 활성 제제의 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 또 다른 치료 활성 제제의 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

추가 구현예에서, 본 발명은 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환(예컨대 특발성 폐 섬유증(IPF)), 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염(예컨대 백일해)에 연관된 기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 및 또 다른 치료 활성 제제의 조합을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

생물학적 DATA

후추 스프레이의 활성 성분인 캡사이신은 인간에서 유해한 호흡기 감각 및 재채기와 기침을 포함하는 반사를 야기하는 자극제이다. 캡사이신은 일시적 수용체 전위 바닐로이드 1(Transient Receptor Potential Vanilloid 1, TRPV1)에 결합하며, 그 발현은 세포체 및 내장 통각수용기 모두에서 강화되어 있다. IPF 또는 기침 과민성 증후군이 있는 대상체에서는 흡입 캡사이신에 대해 과장된 반응이 나타날 수 있으며, 평가로 이용될 수 있다. 캡사이신에 대해 증가된 반응성은 일반적으로 통각수용기 감작의 마커로 간주된다. 마우스 말초 신경절에서 분리된 감각 뉴런에서의 캡사이신 효과는 시험관 내에서 통각수용기를 동정하고 감작 기전을 연구하기 위한 모델로 이용될 수 있다. 캡사이신에 대한 반응은 칼슘 조영 방법을 이용하여 분리된 감각 뉴런의 상대적으로 큰 모집단에서 정량될 수 있다.

전형적인 실험에서, 뉴런에 0.02% Pluronic F-127을 함유하는 5μM Fura-2-AM-Ester를 로딩하고 37℃에서 30 내지 45분 동안 인큐베이션하였다. 기준선 측정을 위해, 조 적용에 의해 세포 외 용액(145mM NaCl, 1.25mM CaCl₂, 1mM MgCl₂, 5mM KCl, 10mM D-글루코오스, 10mM HEPES, pH 7.3)을 첨가하고 형광 현미경을 이용하여 확인하였다. 캡사이신에 대한 노출은 뉴런 서브세트의 활성화를 일으켜서 통각수용기 표현형을 시사하였다.

상기 활성화 프로필은 염증/손상 조건 하에 조직에서 세포 외액을 자극하는 "감작 칵테일"을 이용한 사전-인큐베이션에 의해 증강될 수 있었다. 이는 시토카인, 영양 인자 및 감작 인자(즉, 10ng/ml NGF, 2ng/ml GDNF, 3μM PGE2, 10ng/ml IL1β)의 혼합물로 구성되었다. "감작 칵테일"에 대한 연장된 노출(수 분 내지 수 시간까지)은 캡사이신에 대한 칼슘 조영 반응을 크게 증강시켰다. 상기 효과는 일련의 실험에서 다양한 용량의 화합물 GSK-1과의 공동-인큐베이션에 의해 용량 의존적으로 없어졌다(첨부 도 1 참고). GSK-1은 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-모르폴리닐)-6-퀴나졸리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드였다.

이러한 발견들은 TRPV1을 발현하는 감각 뉴런들이 자극제 캡사이신에 반응하였고, TRPV1 반응이 여러 염증 매개체들에 의해 동적으로 조정되어 캡사이신에 대해 증가된 감각 뉴런 감수성을 야기할 수 있음을 나타내었다. GSK-1 포스파티딜 이노시톨 3-키나아제(PI3K) 저해제에 의해 생성되는 저해는 감각 뉴런에서 감작 효과의 매개에 있어 PI3K 경로의 중요한 역할을 시사하였다. 공개된 증거는 PI3K가 후근 신경절의 감각 뉴런에서 발현되며[Zhu, 2011] 상기 경로가 시험관 내 및 생체 내에서 통증을 측정하는 시판 PI3K 저해제를 이용하여 나타낸 바와 같이 에프린B의 감작 효과를 매개할 수 있음을 시사한다[Guan, 2010].

PI3K 분자 경로는 특발성 폐 섬유증(IPF)을 포함하는 호흡기 장애를 갖는 환자에서 나타난 캡사이신에 대해 상승된 기침 반사 감수성에 내재되는 것으로 여겨진다. 따라서 그 차단은 감각 뉴런의 감작 감소 및 기침의 발생 감소를 일으킬 것이다.

감작 분석에서 2,4-디플루오로- N -{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-모르폴리닐)-6-퀴나졸리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드(GSK-1)의 농도 의존성

도 1의 그래프는 칼슘 조영을 이용하여 분리된 후 신경절 감각 뉴런에서의 3번째 캡사이신-유도 피크(10-15분마다 수득한 4개의 연속 피크 중)를 나타낸다.

최적 핏의 곡선은 다음 공식으로 기재된다: y = -8E-10x³ - 1E-06x² + 0.0026x + 0.2855

각각의 점은 음성 대조군(1, 감작 용액 없음, GSK-1 없음) 및 양성 대조군(0, 감작 용액 있음, GSK-1 없음)과 비교할 때 캡사이신 유도 피크가 약물에 의해 얼마나 잘 감소되는지를 나타낸다. 다음과 같이 계산된다:

식 중, C = 감작 대조군(감작 용액 있음, GSK-1 없음)에 대한 피크 3의 평균 상대 f340/f380값이다. X = 계산될 개별 상대 f340/f380값이며, N = 음성 대조군(감작 용액 없음, GSK-1 없음)에 대한 피크 3의 평균 상대 f340/f380값이다.

따라서 스코어 1은 캡사이신 반응을 정상 칼슘 플럭스로 가져오는 것에 비견되며, 스코어 0은 본 발명의 염증 화합물에 의해 유도되는 감작을 감소시키지 않는 것이고, 음의 스코어는 이것이 실제로 감작을 증가시키고 있음을 의미한다.

각 농도에 대한 n은 다음과 같다:

참고문헌

Zhu W, Oxford GS. Differential gene expression of neonatal and adult DRG neurons correlates with the differential sensitization of TRPV1 responses to nerve growth factor. Neuroscience Letters 2011 500:3(192-196).

Claims

기침의 치료에 이용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 I]

식 중,
X는 -CH-이고, Y는 4-피리다지닐이거나;
X는 -N-이고, Y는 4-모르폴리닐이다.
기침의 치료에 이용하기 위한 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물:

.
제2항에 있어서, 화합물이 자유 염기로서 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 기침이 특발성 만성 기침, 기침형 천식, 흉부 종양 또는 폐암에 연관된 기침, 바이러스성 또는 바이러스감염 후 기침, 상기도 기침 증후군(UACS) 또는 후비루 기침, 또는 위식도 역류 질환(산 및 비-산 역류를 모두 포함), 만성 기관지염, 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 간질 폐 질환, 울혈성 심장 질환, 사르코이드증 또는 감염에 연관된 기침인 화합물.
기침의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조에서 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 화합물의 용도:

.
안전하고 효과적인 양의 화합물 2,4-디플루오로-N-{2-(메틸옥시)-5-[4-(4-피리다지닐)-6-퀴놀리닐]-3-피리디닐}벤젠설폰아미드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 기침의 치료 방법:

.