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- G01N2440/14—Post-translational modifications [PTMs] in chemical analysis of biological material phosphorylation
Description
ウイルスの容赦のない猛攻が生きている生物に及ぼす衝撃は、病原性ウイルス感染がヒトの進化の過程を定める主要な選択プロセスの1つとなるほどであった。極端な場合では1回の感染で、影響を受けた臓器に長期にわたって有害な変化を引き起こし、例えばB型肝炎ウイルス感染の場合には肝不全を生じ、あるいはパピローマウイルス感染から生じる子宮ガンのような悪性疾患の発症を引き起こす。そうでなくてもウイルス感染は、喘息患者でライノウイルス感染から顕在化されるような既往症の元にある慢性疾患の悪化を刺激し、あるいはさらにインフルエンザに感染した高リスク患者に見られるように、多臓器不全から起こるような急性の命を脅かす疾患を進行させる可能性がある。
(非特許文献5)。同様に、他のウイルス源が存在しない場合、ライノウイルス感染は一般に免疫応答性の小児患者でウイルスの負荷が高い場合に下気道感染およびぜん鳴と関連した(非特許文献6)。
宿主へのウイルス侵入は、ウイルス増殖の経路として最初の段階であるが、炎症過程の開始において顕著な役割を果たすと考えられている宿主細胞の多数のシグナル伝達経路の活性化(Ludwig S.,Signal Transduction,2007,7:81−88により概説されている)、そしてそのウイルスの増殖、それに続く放出と関連している。インフルエンザウイルスのインビトロでの増殖で役割を果たすことが決定されたそのような1つのメカニズムは、ホスホイノシチド3−キナーゼ/Akt経路の活性化である。この経路はウイルスのNS1タンパク質により活性化されると記載され(Shin Y.K.,Liu Q.et al.,J.Gen.Virol.,2007,88:13−18)、そしての阻害が子孫のウイルスの力価を下げると報告されている(Ehrhardt C.,Marjuki H.et al,Cell Microbiol.,2006,8:1336−1348)。
− アデノウイルスはcSRC依存的メカニズムを介して、PI3キナーゼ媒介型
のAkt活性化を生じることが報告され、
− ライノウイルス−39誘導型のIL−8生産は、上皮細胞のSRCキナーゼ活
性化に依存することが示唆され(Bentley J.K.and Newco
mb D.C.,J.Virol.,2007,81:1186−1194.)
、
− SRCキナーゼの活性化は、上皮細胞および小唾液腺でライノウイルス−14
によるムチン生産の誘導に関与することが示唆された(Inoue D.and
Yamava M.,Respir.Physiol.Neurobiol.
,2006,154:484−499.)。
集中するプロセスを開始することにより相殺される。インターフェロンは(i)ウイルス核酸を分解する酵素を含め、感染した細胞による抗ウイルスタンパク質の生産を促進し;(ii)感染した細胞表面上で抗原の発現を強化して、細胞傷害性T−細胞による抗原の認識を促進し;および(iii)ナチュラルキラーT細胞およびマクロファージのようなウイルス感染のクリアリング(clearing)に関与する細胞を活性化することが知られている。3種のクラスのインターフェロンが同定された:I型(インターフェロンα,β,ω)、II型(インターフェロンγ)およびIII型(インターフェロンλ)。特にI型およびIII型は抗ウイルスインターフェロンとして知られている。
S.L.et al.,Infect.Immun.,2007,75:1196−1202;Ruan S.,Young E.et al.,Pulm.Pharmacol.Ther.,2006,19:251−257.)を促進することが報告された。10KDa−インターフェロン−γ−誘導性タンパク質である(IP)−10(CXCL10)は、T−細胞のトラフィッキングおよびホーミング、ならびにナチュラルキラー細胞およびマクロファージの集合に重要な役割を果たすことが知られている(Nie C.Q.,Bernard N.J.,et al.,Public Libraray of
Science Pathog.,2009,5,e1000369.doi:10.1371/Journal.ppat.1000369.)。インターフェロンαの鼻内投与は、フェレットおよびマウスをインフルエンザウイルスの感染に対して保護したと報告された(Kugel D.,Kochs G.et al.,J.Virol.,2009,83:3843−3851;Van Hoeven N.,Belser J.A.et al.,J.Virol.,2009,83:2851−2861.)。
びぜん鳴と関連した(Gerna G.,Piralla A.et al.,J.Med.Virol.,2009,81:1498−1507.)。興味深いことに、最近、ライノウイルスに対する事前の暴露がヒト肺胞マクロファージで引き起こされたバクテリア産物に対するサイトカイン応答を下げることが報告された(Oliver B.G.G.,Lim S.et al.,Thorax,2008,63:519−525)。さらに鼻の上皮細胞のライノウイルス感染が、S AureusおよびH influenzaeを含むバクテリアの接着を促進することが報告された(Wang,J.H.,Kwon,H.J.et al.,Laryngoscope,2009,119:1406−1411.)。そのような効果は、上気道感染後の患者の下気道感染の可能性を上げる要因となり得る。したがって治療薬の臨床的利益を代わりに示すものとして、様々なインビトロ系でウイルスの負荷を下げるための新規介入の能力に焦点をあてることは適切であり、しかも治療的に意味がある。
R2はHまたは場合によりヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキルであり;
R3はH,C1−6アルキルまたはC0−3アルキルC3−6シクロアルキルであり;
Arはナフチルまたはフェニル環であり、そのいずれもC1−6アルキル,C1−6ア
ルコキシ,アミノ,C1−4モノまたはジ−アルキル アミノから独立して選択される
1もしくは複数の基(例えば1もしくは2個)で場合により置換されることができ;
Xは、少なくとも1個の窒素原子を含み、そして場合によりO,SおよびNから選択さ
れる1もしくは2個のさらなるヘテロ原子を含む5もしくは6員のヘテロアリール基で
あり;
Qは:
a) 飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−10アルキル鎖、ここで少なく
とも1個の炭素(例えば1,2もしくは3個の炭素、適切には1もしくは2個、
特に1個の炭素)がO,N,S(O)pから選択されるヘテロ原子で置換され、
ここで該鎖は場合によりオキソ,ハロゲン,アリール基,ヘテロアリール基,ヘ
テロシクリル基またはC3−8シクロアルキル基から独立して選択される1もし
くは複数の基(例えば1,2もしくは3個の基)で置換され、
各アリール,ヘテロアリール,ヘテロシクリルまたはC3−8シクロアルキ
ル基は、ハロゲン,ヒドロキシル,C1−6アルキル,C1−6アルコキシ
,C1−6ハロアルキル,アミノ,C1−4モノまたはジ−アルキル アミ
ノ,C1−4モノまたはジ−アシル アミノ,S(O)qC1−6アルキル
,C0−6アルキルC(O)C1−6アルキルまたはC0−6アルキルC(
O)C1−6ヘテロアルキルから選択される0〜3個の置換基を持つが、
但し−NR3C(O)−のカルボニルに直接結合した原子は酸素または硫黄原子
ではなく;および
b) C0−8アルキル−複素環、該ヘテロシクリル基は、O,N,およびSから選択
される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば1,2もしくは3個,適切には1も
しくは2個、特に1個のヘテロ原子)を含んでなり、そして場合によりハロゲン
,ヒドロキシル,C1−6アルキル,C1−6アルコキシ,C1−6ハロアルキ
ル,アミノ,C1−4モノおよびジ−アルキル アミノ,C1−4モノまたはジ
−アシル アミノ,S(O)qC1−6アルキル,C0−6アルキルC(O)C
1−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)C1−6ヘテロアルキルから独
立して選択される1,2、もしくは3個の基で置換され;そして
pは0,1または2であり;
qは0,1または2である;
から選択される]
の化合物、そのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩が提供される。
キルまたはC3−6アルキル基、例えばC4アルキルまたはC5アルキル基でよい。
VはNRV,OまたはS(O)pから選択されるヘテロ原子であり;
RVはHまたはC1−3アルキルを表し;
R4はHまたは−C1−3アルキルであり、そしてpは上記定義の通りであるが、但し、置換ヘテロ原子を含む全アルキル鎖長は10炭素原子以下であり、そして生じる基Qは安定な基、例えば−CH2SCH3,−CH2SO2CH3,−CH2NHCH3,−CH2N(CH3)2−C(CH3)2NHCH3,−CH(CH3)N(CH3)2,−(CH2)3CHNHCH3,−(CH2)3N(CH3)2,−CH2OH,−CH2OCH3,−CH(CH3)OCH3,または−(CH2)2OCH3である。
VはN,NH,OまたはS(O)pから選択されるヘテロ原子、例えばNまたはN
H(Vはk=2である場合にはNから選択されるだろう、あるいはk=1の場合は
NH,OまたはS(O)p,から選択され、特にNHである)であり;
ZはNH,OまたはS(O)pから独立して選択され;
R5はHまたは−C1−3アルキルであり;
kは1または2の整数(例えば1)であり;そして
pは上記定義の通りであるが、
但し、置換ヘテロ原子を含む全アルキル鎖長は10炭素原子以下であり、そして生じる基Qは安定な基である。適切にはQはC1−3アルキル−V−C1−3アルキル−OCH3、例えばC1−3アルキル−V−C2−3アルキル−OCH3、例えばC1−3アルキル
−V−(CH2)2OCH3,特に−CH2O(CH2)2OCH3およびCH2S(CH2)2OCH3,または−CH2NH(CH2)2OCH3,C1−3アルキル−V−(C1−3アルキル−OCH3)kであり、ここでkは2を表し、例えば−CH2N[(CH2)2OCH3]2のようなC1−3アルキル−V−(C2−3アルキル−OCH3)kである。
R6はHまたはメチルであり、そして
pは上記定義の通りであるが、
但し、置換ヘテロ原子を含む全アルキル鎖長は10炭素原子以下であり、そして生じる基Qは安定な基である。適切にはQは−CH2V(CH2)2O(CH2)2OCH3、例えば−CH2O(CH2)2O(CH2)2OCH3,−CH2NH(CH2)2O(CH2)2OCH3,または−CH2S(CH2)2O(CH2)2OCH3である。
は−N[(CH2)2OCH3)]2であるものを含む。一態様では、Qは−NHC2−6アルキルOC1−3アルキル、例えば−NHCH2CH2OCH3を表す。
VはN,NH,O,S(O)pを表し;
ZはNH,O,S(O)pを表し;
kは1または2の整数であり;
pは0,1または2の整数であり;
R9はHまたはC1−3アルキル−V−(C1−3アルキル−Z−R10)k、例
えばC2−3アルキル−V−(C2−3アルキル−Z−R10)kを表し;そして
R10はHまたはC1−3アルキル、例えばC1−3アルキルであるが;
但し、置換ヘテロ原子を含む全アルキル鎖長は10炭素原子以下であり、そして生じる基Qは安定な基である。
アミノから独立して選択される0〜3個の置換基、例えば1,2もしくは3個の、例えば1もしくは2個の置換基を有するアリール基により置換される)であり、例えば少なくとも1個の炭素がO,NおよびS(O)pから選択されるヘテロ原子により置換され、ここで該鎖はハロゲン,C1−6アルキル,C1−6アルコキシ,C1−6ハロアルキル,アミノおよびC1−4モノまたはジ−アルキル アミノから独立して選択される0〜3個の置換基、例えば1,2もしくは3個の、例えば1もしくは2個の置換基を有するアリール基により置換される飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−10アルキル鎖である。一つの態様では該アリール基はフェニル、例えば置換フェニルまたは非置換フェニルである。
−NR3C(O)CH2NHCH2C6H4(OCH3)、例えば−NHC(O)CH2NHCH2C6H4(OCH3)、例えばメトキシ置換基がオルト、メタまたはパラ位、例えばパラ位である場合を含む。
ロリジンおよびオキソイミダゾリジン 例えばピロリジン,テトラヒドロフラン,テトラヒドロチオフェン,ピペリジン,ピペラジン,モルホリンおよび1,4−ジオキサン,特にピペリジン,ピペラジンおよびモルホリンから選択される。
アミノ,S(O)qC1−6アルキル,C0−6アルキルC(O)C1−6アルキルまたはC0−6アルキルC(O)C1−6ヘテロアルキルから独立して選択される1もしくは複数の基(例えば1,2もしくは3個の基)を持つ。
アミノ置換基を持ち、そして場合により式(I)の化合物について上記定義の関連する列挙から独立して選択される1もしくは2個のさらなる置換基を持つ。
−CH2OH;
−CH2OC1−6アルキル,特に−CH2OCH3;
−CH2CH2OCH3;
−CH2O(CH2)2OCH3;
−CH(CH3)OCH3;
−CH2NHCH3または−CH2N(CH3)2
−CH2NHCH2CH2OCH3または−CH2NHC(O)CH2OCH3;
−CH2SCH3,−CH2S(O)2CH3または−CH2NHC(O)CH2
S(O)2CH3;または
−CH2NHC(O)CH2
であるものを含む。
−NR3C(O)CH2OH,特に−NHC(O)CH2OH;
−NR3C(O)CH2OC1−6アルキル,特に−NR3C(O)CH2OCH3,特に−NHC(O)CH2OCH3;
−NR3C(O)CH2O(CH2)2OCH3,特に−NHC(O)CH2O(CH2
)2OCH3;
−NR3C(O)CH(CH3)OCH3 特に−NHC(O)CH(CH3)OCH3;
−NR3C(O)CH(CH3)NHC1−3アルキル 特に−NHC(O)CH(CH3)NHCH3;
−NR3C(O)CH(CH3)N(C1−3アルキル)2 特に−NHC(O)CH(CH3)N(CH3)2;
−NR3C(O)C(CH3)2NHCH3 特に−NHC(O)C(CH3)2NHCH3;
−NR3C(O)(CH2)2OC1−6アルキル,例えば−NR3C(O)(CH2)2OCH3,特に
−NHC(O)(CH2)2OCH3;
−NR3C(O)(CH2)3NHC1−3アルキル 特に−NHC(O)(CH2)3NHCH3;
−NR3C(O)(CH2)3N(C1−3アルキル)2 特に−NHC(O)(CH2)3N(CH3)2;
−NR3C(O)CH2NHC1−3アルキル 特に−NHC(O)CH2NHCH3;−NR3C(O)CH2NH(CH2)2OCH3 特に−NHC(O)CH2NH(CH2)2OCH3;
−NR3C(O)CH2SCH3,特に−NHC(O)CH2SCH3;
−NR3C(O)CH2S(CH2)2OCH3,特に−NHC(O)CH2S(CH2)2OCH3;
−NR3C(O)CH2S(CH2)2O(CH2)2OCH3,特に−NHC(O)CH2S(CH2)2O(CH2)2OCH3
−NR3C(O)CH2SOCH3,特に−NHC(O)CH2SOCH3
−NR3C(O)CH2S(O)2CH3,特に−NHC(O)CH2S(O)2CH3;
−NR3C(O)CH2N[(CH2)2OCH3]2 特に−NHC(O)CH2N[(CH2)2OCH3]2;
−NR3C(O)NH2 特に−NHC(O)NH2;
−NR3C(O)NHC1−9アルキル,例えばNR3C(O)NHC1−7アルキル,特に−NHC(O)NHCH3
−NR3C(O)N(C1−4アルキル)C1−5アルキル 特に−NHC(O)N(CH3)2;または
−NR3C(O)NHCH2CONH(CH2)2OCH3 特に−NHC(O)NHCH2CONH(CH2)2OCH3
により表されるものを含む。
−NHC(O)−(テトラヒドロピラニル),例えば−NHC(O)−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−yl):
−NHC(O)−(モルホリニル)例えば−NHC(O)−(4−モルホリニル)または−NHC(O)−(3−モルホリニル);
−NHC(O)−(ピロリジニル),例えば−NHC(O)−(ピロリジン−1−イル);
−NHC(O)−(ピペラジニル),例えば−NHC(O)−(ピペラジン−1−イル);
−NHC(O)−(メチルピペラジニル),例えば−NHC(O)−(4−メチルピペラジン−1−イル);
−NHC(O)−[(メトキシエチル)ピペラジニル],例えば−NHC(O)−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル];
−NHC(O)−(オキソイミダゾリジニル)例えば−NHC(O)−(2−オキソイミダゾリジニル),特に−NHC(O)−(2−オキソイミダゾリジン−1−イル);
−NHC(O)CH2−(テトラヒドロピラニル),例えば−NHC(O)CH2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル);
−NHC(O)CH2−(モルホリニル),例えば−NHC(O)CH2−(4−モルホリニル);
−NHC(O)CH2−(ピロリジニル),例えば−NHC(O)CH2−(ピロリジン−1−イル);
−NHC(O)CH2−(ピペラジニル),例えば−NHC(O)CH2−(ピペラジン−1−イル);
−NHC(O)CH2−(メチルピペラジニル),例えば−NHC(O)CH2−(4−メチルピペラジン−1−イル);
−NHC(O)CH2−[(メトキシエチル)ピペラジニル],例えば−NHC(O)CH2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル];
−NHC(O)CH2SCH2CH2−(モルホリニル),例えば−NHC(O)CH2SCH2CH2−(4−モルホリニル),または−NHC(O)CH2SCH2CH2−(3−モルホリニル);および
−NHC(O)CH2SO2CH2CH2−(モルホリニル),例えば−NHC(O)CH2SO2CH2CH2−(4−モルホリニル),または−NHC(O)CH2SO2CH2CH2−(3−モルホリニル)
により表される式(I)の化合物を含む。
−(テトラヒドロピラニル),例えば−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル);
−(モルホリニル)例えば−(4−モルホリニル);
−(ピロリジニル),例えば−(ピロリジン−1−イル);
−(ピペラジニル),例えば−(ピペラジン−1−イル);
−(メチルピペラジニル),例えば−(4−メチルピペラジン−1−イル);
−(メトキシエチル)ピペラジニル,例えば−4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル;
−CH2−(テトラヒドロピラニル),例えば−CH2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル);
−CH2−(モルホリニル),例えば−CH2−(4−モルホリニル);
−CH2−(ピロリジニル),例えば−CH2−(ピロリジン−1−イル);
−CH2−(ピペラジニル),例えば−CH2−(ピペラジン−1−イル);
−CH2−(メチルピペラジニル),例えば−CH2−(4−メチルピペラジン−1−イル);
−CH2−[(メトキシエチル)ピペラジニル],例えば−CH2−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル];
−CH2NHC(O)−テトラヒドロフラン 例えば−CH2NHC(O)−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル);
−CH2NHC(O)−モルホリニル 例えば−CH2NHC(O)−(4−モルホリニル)
−CH2NHC(O)−(ピペラジニル),例えば−CH2NHC(O)−(ピペラジン−1−イル);および
−CH2NHC(O)−(メチルピペラジニル),例えば−CH2NHC(O)−(4−メチルピペラジン−1−イル)
により表される式(I)の化合物を含む。
の化合物に関する。
の化合物に関する。
Zは飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−9アルキル鎖(ここで少なくとも
1個の炭素(例えば1,2もしくは3個の炭素、適切には1もしくは2個、特に1個)
が、O,N,S(O)pから選択されるヘテロ原子で置換され)、あるいはC0−7ア
ルキル複素環(該複素環はO,NおよびSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子
(例えば1,2もしくは3個、適切には1もしくは2個、特に1個のヘテロ原子)を含
んでなり、そして場合により式(I)の化合物について上で列挙した関連する置換基、
例えばハロゲン、C1−6アルキル,C1−6アルコキシ,C1−6ハロアルキル、ア
ミノ,C1−4モノおよびジ−アルキルアミノから独立して選択される1もしくは2も
しくは3個の基で置換される)を表す]
の化合物に関する。
モルホリニル(特に窒素を介して連結されている)または
テトラヒドロピラニル,または
場合により第二の窒素上で−CH3または−CH2CH2OCH3で置換されたピ
ぺラジニル(特に窒素を介して連結されている)
を表す。
R4およびR5は独立して水素,C1−6アルキルを表すか、あるいは
R4およびR5はそれらが結合している窒素と一緒に、場合によりO,NおよびSから
選択されるさらなるヘテロ原子を含んでなる5もしくは6員の複素環を表し、ここで該
複素環は場合により式(I)の化合物について上で列挙した関連する置換基、例えばハ
ロゲン、C1−6アルキル,C1−6アルコキシ,C1−6ハロアルキル、アミノ,C
1−4モノおよびジ−アルキルアミノから独立して選択される1もしくは2もしくは3
個の基で置換される]
の化合物に関する。
Hetは5もしくは6員の複素環を表し、該ヘテロシクリル基はO,NおよびSから選
択される少なくとも1個のヘテロ原子(例えば1,2もしくは3個、適切には1もしく
は2個、特に1個のヘテロ原子)を含んでなり、そして場合により式(I)の化合物に
ついて上で列挙した関連する置換基、例えばハロゲン、C1−6アルキル,C1−6ア
ルコキシ,C1−6ハロアルキル、アミノ,C1−4モノおよびジ−アルキルアミノか
ら独立して選択される1もしくは2もしくは3個の基で置換される]
の化合物に関する。
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエトキシ)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(メチルチオ)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−メトキ
シプロパンアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−ヒドロキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−イソプロピル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−エチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−(2,3,5,6−テトラジュウテロ−4−(トリジュウテロメチル)フェニル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−モルホリノアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシエチルアミノ)アセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−ウレイドアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2−メトキシアセトアミド)アセトアミド;
N−(2−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;
N−(2−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)イソニコチンアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−(2−(メチルスルホニル)アセトアミド)アセトアミド;
N−(2−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−3−モルホリノプロパンアミド;
N−(2−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(2−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾ
ール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルアミノ)−2−オキソエチル)−2,6−ジフルオロ−3−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)ベンズアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)フェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2−メチルフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−3−メチルフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−2,3−ジメチルフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)−3−メトキシフェノキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−エチル−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルウレア;
4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルウレア;
N−プロパン−2−イル−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−(3−フェニルウレイド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(4−((2−(3−ベンジルウレイド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレア;
1−(4−((2−(3−シクロプロピルウレイド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)−3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−(3−(2−メトキシエチル)ウレイド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−(3−シクロペンチル)ウレイド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
1−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)−3−(4−((2−(3−メチル)ウレイド)ピリジン−4−イル)オキシ)ナフタレン−1−イル)ウレア;
エチル2−(3−(4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)アセテート;
4−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾ
ール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)ピペリジン;
N−アセチル 4−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)ピペリジン;
2−(2−メトキシエトキシ)−1−(4−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)ピペリジン−1−イル)エタノン;
N−メチルスルホニル−4−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)ピペリジン;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
N−(4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−4−メチルピペラジン−1−カルボキサミド;
3−(4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)−1,1−ジメチルウレア;
N−(4−((4−(3−(3−(tert−ブチル)−1−(p−トリル)−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イル)オキシ)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキサミド;
N−メチル−N−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルウレア;
N−(4−(モルホリン−4−イル)ブチル)−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルウレア;
N−(2−(モルホリン−4−イル)エチル)−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルウレア;
N−(3−メチルイソキサゾール−5−イル)メチル−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルウレア;
N−(1−メチル)ピペリジン−4−イル−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルウレア;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキサミド;
N−(3−(イミダゾール−1−イル)プロピル)−N’−4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イルウレア;
N−(2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)アセチル)ピロリジン;
(R)−N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−カルボキサミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド;
2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)−N−メチルアセトアミド;
2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)−N−(2−モルホリノエチル)アセトアミド;
2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)アセチル モルホリン;
2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)−N−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)アセトアミド;
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)アセトアミド;
1−(2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)アセチル)−4−メチルピペラジン;
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)アセトアミド;
N−(6−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(6−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)フェノキシ)ピリミジン−4−イル)−2−メトキシアセトアミド;
N−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミド;
3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)ウレア;
1−メチル−3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)ウレア;
1,1−ジメチル−3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)ウレア;
1−シクロプロピル−3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)ウレア;
(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−2−イル)モルホリン−4−カルボキサミド;
3−(6−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリミジン−4−イル)ウレア;
2−(3−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾ
ール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)ウレイド)酢酸、
またはすべてのそれらの立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの製薬学的に許容され得る塩である。
て肺に局所投与され、そしてその標的受容体に対して例外的な高親和性を有し、これにより非常に遅いオフ速度をもたらし、そして必然的に持続的作用期間を示す。
なった場合にコルチコステロイドでの処置に対し患者の状態を再感作することができる。
−ライノウイルスによる感染の処置または予防に使用するために、c−SRCおよびSYK活性を阻害することができる化合物または組成物;
−ライノウイルスによる感染の処置または予防のための薬剤を製造するために、c−SRCおよびSYK活性を阻害することができる化合物または組成物の使用;
−治療に有効な量のc−SRCおよびSYK活性を阻害することができる化合物または組成物を患者に投与することを含んでなる、ライノウイルスによる感染の処置または予防法。有効量は、ライノウイルス感染の症状の低下を生じるために、かつ/または呼吸器障害(例えば喘息、COPD、気管支炎および/または嚢胞性線維症)のライノウイルス感染による悪化の低減を生じるために有効な量であり、例えばウイルス負荷の減少を生じる量であり、そして個体の状態の重篤度、および化合物または組成物のc−SRCおよびSYKでの阻害効力を参照にして当業者により決定され得る。一般に0.1〜10μg/kg、例えば1〜5μg/kgの量、または1日あたり7〜700μg、例えば70〜350μgの用量が適切となるだろう。
−化合物または組成物がc−SRC活性の競合的阻害剤であるか、またはそれを含み、そしてSYK活性の競合的阻害剤であるか、またはそれを含むか、そうでなければ化合物または組成物がc−SRC活性の非競合的阻害剤であるか、またはそれを含み、そしてSYK活性の非競合的阻害剤であるか、またはそれを含む、まさに記載したような化合物、使用または方法;
−化合物が、例えばプレコナリルおよびその類似体から選択されるピコルナウイルスを標的とする抗ウイルス薬のような1もしくは複数の抗ウイルス薬、ならびにまたc−SRCおよびSYK活性を阻害することができる化合物または組成物、および例えばプレコナリルおよびその類似体から選択されるピコルナウイルスを標的とする抗ウイルス薬のような1もしくは複数の抗ウイルス薬を含んでなる、別個に、同時に、または順次に使用するための組成物と組み合わせて投与される、まさに記載したような化合物、使用または方法;
−一緒にまたは別個にc−SRCおよびSYK活性を阻害することができる1もしくは複数の試験物質を、該試験物質(1もしくは複数)がc−SRCおよびSYK活性に及ぼす効果を測定することにより同定することを含んでなる、個体のライノウイルス感染を防止または処置することを意図する候補薬物(1もしくは複数)をスクリーニングする方法。具体的には、該スクリーニング法は:
a. c−SRCおよびSYKを試験物質とFRETペプチドおよびATPの存在下で
接触させ;
b. 設定時間後にFRETペプチドのリン酸化レベルを測定し;そして
c. 測定したリン酸化レベルを、c−SRCおよびSYKが試験物質と接触していな
い対照実験で観察されたレベルと比較する、
ことを含んでなる。この試験物質はc−SRCおよびSYKと同じかまたは異なるアッセイで接触させることができる。;
そうでなければ該スクリーニング法は:
a. 上記物質をc−SRCおよびSYKまたはc−SRCおよびSYKを発現してい
る細胞と接触させ;そして
b. c−SRCおよびSYKの酵素活性が阻害されているかどうかを決定する、
ことを含んでなり、これによるc−SRCおよびSYKの酵素活性の阻害は物質がライノウイルス感染を防止または処置することを意図する候補薬物であることを示す。試験物質はc−SRCおよびSYKまたはc−SRCおよびSYKを発現している細胞と、同じかまたは異なるアッセイで接触させることができる。前述のスクリーニング法は例えばインビトロ法である;
−前記化合物、組成物、使用または方法において、適切には1つの化合物がc−SRCおよびSYK活性の両方を阻害するが、そうではなく1つの化合物がc−SRC活性を阻害し、そしてもう1つの化合物がSYK活性を阻害する。
本明細書で使用する略語は以下のように定義する。定義していない略語は、いずれもそれらの一般的に受け入れられている意味を有する。
Ac アセチル
ATP アデノシン−5’−トリホスフェート
Ak プロテインキナーゼB
aq 水性
BSA ウシ血清アルブミン
cDNA 相補的デオキシリボ核酸
COPD 慢性閉塞性肺疾患
c−SRC 細胞性−SRC
DMEM ダルベッコの改良イーグル培地
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ELISA 酵素結合免疫吸着アッセイ
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
FCS ウシ胎児血清
FP プロピオン酸フルチカゾン
FRET 蛍光共鳴エネルギー転移
GAPDH グリセルアルデヒドリン酸脱水素酵素
HCK 造血細胞キナーゼ
Hr 時間(単数もしくは複数)
HRP 西洋ワサビペルオキシダーゼ
HRV ヒト ライノウイルス
HRV−16 ヒト ライノウイルス16
ICAM−1 細胞内接着分子1
(IP)−10 インターフェロン−γ−誘導性タンパク質
IRF−3/7 インターフェロン調節因子3/7
JNK c−Jun N末端キナーゼ
MAPK マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
MAPKAP−2K マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテイン
2キナーゼ
Me メチル
MEK map−Erkキナーゼ
MeOH メタノール
min 分(単数もしくは複数)
MOI 感染多重度
MTT 臭化3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2
,5−ジフェニルテトラゾリウム
NFκB 核因子κB
Ph フェニル
PBS リン酸緩衝化生理食塩水
p38MAPKα P38マイトジェン活性化プロテインキナーゼ
pMDI 加圧定量吸引器
RT 室温
RT−PCR リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応
SDS ドデシル硫酸ナトリウム
SRC−1 細胞SRC
SYK 脾臓チロシンキナーゼ
TCID50 50%組織培養感染量
TMB 3,3’,5,5’−テトラメチルベンジジン
TNFα 腫瘍壊死因子α
URTI(a) 上気道感染(1もしくは複数)
式(I)の化合物の調製に適する一般的合成法、および本発明の化合物実施例の合成に関する手順は、以前に開示され[Ito K.et al.,国際公開第2010/067130号パンフレット、国際特許出願第PCT/GB2009/051702号明細書,2010年6月17日]、そして以下に列挙する(表1)。
プレコナリルは、ライノウイルスを含むピコルナウイルスを標的とする抗ウイルス薬であり、細胞へのウイルス侵入を防ぐことに有効である。この化合物の臨床的開発により、該化合物がライノウイルス感染に対して活性であることが証明された(Jefferson T.O.and Tyrrell D.,2007;Cochrane Database Syst Rev 18,CD002743)。プレコナリルおよび種々の化合物の特性は、本明細書に記載するインビトロアッセイでさらに調査した。
て、細胞中のインターフェロンβ生産に対する処理の効果も、元の状態およびウイルス接種後について調査した。
RV16によるHRV−16−誘導インターフェロンβの誘導に及ぼす効果を調査した。結果は処理が評価されたことを示し、参照化合物2がそのインターフェロンβ誘導において際立った増加を生じる能力により区別された(図7)。引き続く実験で、インターフェロンβ−中和抗体をインキュベーション培地に含めると、ウイルス負荷を約1から2の対数値の規模で上げることが分かったので、HRV−誘導インターフェロン生産がMRC−5でのHRV16ウイルス負荷を制限することが証明示された(結果は示さず)。このデータは、感染したMRC−5細胞で参照化合物2によるインターフェロンβの誘導が、この化合物のHRV16ウイルス負荷を下げる能力に重要な役割を果たすらしいことを強く示唆している。
ダサチニブ(SRCファミリーのキナーゼ阻害剤)およびBay61−0361/R−406(SYK阻害剤)の組み合わせは、HRV16のウイルス負荷に対してより良い効力を示すので、c−SRCおよびSYK阻害活性の生成物と、抗−HRV活性(MRC5中のCPE)との間の関係を分析した。これにより指数とCPE阻害との間の良好な相関が明らかになり、c−SRCおよびSYKの双方の同時阻害が、参照化合物2のプロファイルを真似る有力な抗−HRV活性をもたらすことを示唆した(図10)。
の効果的阻害が、c−SRCおよびSYKの両酵素の同時阻害に依存し、その薬理が単一、二重阻害化合物、または2種の化合物の作用を介して送達されるのかどうかにかかわらず、個々のキナーゼに選択的に作用することを示す。
ヒト ライノウイルスRV16(HRV16)は、アメリカンタイプカルチャーコレクション(Manassas,VA)から得た。ウイルスストックは、Hela細胞をHRVに80%の細胞が細胞変性するまで感染させることにより作成した。MRC5細胞(ヒト肺線維芽細胞,ATCC)を、0.1MOI(0.1の感染多重度)のHRV16で感染させ、そして33℃で1時間、穏やかに攪拌しながらインキュベーションして吸着を刺激した。次いで細胞をPBSで洗浄し、新しい培地(DMEM−5%FCS)を加え、そして細胞をさらに72時間インキュベーションした。上清(20μL)を集め、そして10−倍の連続希釈を、1%FCSを含有するDMEMを用いて調製した。すべての滴定はコンフルエントなHela細胞単層を、連続希釈した上清(10−1−10−5)で感染させることにより行い、次いで各希釈での細胞変性効果を、感染から3日後に視覚検査により評価した。次いで細胞を確認のためクリスタルバイオレットで染色した。50%のHela細胞を感染させるために必要なウイルス量を、各処理についてTCID50として算出した(50%組織培養感染用量、U(単位)/20μL)。化合物はHRV16感染の2時間前、および感染から1時間後に非感染HRVを洗い出した時に加えた。
MRC−5細胞を、5%FCSおよび1.5mM MgCl2を含むDMEM中でHRV16(1のMOI)に感染させ、続いて33℃で1時間インキュベーションして吸着を刺激した。上清を吸引し、そして新しい培地を加え、次いで調製物を4日間インキュベーションした。適宜、細胞を試験化合物またはDMSOと2時間、プレインキュベーションし、そして化合物およびDMSOをウイルスを洗い出した後に再度、加えた。上清を吸引し、そしてメチレンブルー溶液(2%ホルムアルデヒド,10%メタノールおよび0.175%メチレンブルー)と室温で2時間インキュベーションした。洗浄後、1%SDSを各ウェルに加え、そしてプレートを1〜2時間、軽く振とうした後、660nmでの吸収を読んだ。各ウェルについて阻害の割合を計算した。IC50値は、試験化合物の連続希釈から作成した濃度−応答曲線から算出した。
ウイルスに感染させたMRC5細胞(上記のように)を、ウイルスRNAまたはmRNAの検出に使用した。全RNA抽出物および逆転写は、TaqMan(R)Fast Cells−to−CTTM Kit(Ambion Inc.Austin TX)を使用して行った。HRV16(PrimerDesign Ltd,Southampton,UK),IFNβ(Applied Biosystems,Warrington,UK)およびハウスキーピング遺伝子としてGAPDH(PrimerDesign Ltd,Southampton,UK)の遺伝子転写レベルは、StepOnePlusTM RT−PCRシステム(Applied Biosystems,Warrington,UK)について市販されているプライマーを使用してリアル−タイムPCRにより定量した。異なるサンプル間のcDNA濃度の変動はハウスキーピング遺伝子を使用して補正し、これにより各cDNAサンプル中のGAPDH濃度を算出し、そしてcDNAを希釈して等量のGAPDHを含むようにした。GAPDHの標準曲線は、未処理の対照cDNAの連続希釈を行うことにより作成した。様々な処理後に存在する遺伝子転写産物の相対量を計算し、そして目的の遺伝子について算出された値をハウスキーピング遺伝
子の値についで算出された値で除算することにより標準化した。
BEAS2B細胞をライノウイルスに5のMOIで感染させ、そして33℃で穏やかに振とうしながら2時間インキュベーションして吸着を強化した。試験化合物はHRV感染の2時間前および感染の2時間後に残存する細胞外HRVを洗い出した時に加えた。次いで細胞をPBSで洗浄し、新しい培地を加え、そして細胞をさらに72時間インキュベーションした。上清はDuoset ELISA発色キット(R&D Systems,Minneapolis,MN)を使用してIL−8濃度のアッセイ用に集めた。
気液界面を使用して培養した初代鼻上皮細胞を、Epithelix Sarl(Geneva,Switzerland)から購入した。選択濃度の試験化合物または賦形剤(DMSO;0.5%の最終濃度)のいずれかを含む新しい温めた培地(200μL)を上のチャンバーに移し、そして選択濃度の試験化合物または賦形剤((DMSO;0.5%の最終濃度)のいずれかを含む新しい温めた培地(700μL)を下のチャンバーに移した。2時間インキュベーションした後、上のウェルの培地を慎重に取り出した。翌日、選択濃度の試験化合物または賦形剤((DMSO;0.5%の最終濃度)のいずれかを含む新しい温めた培地(200μL)を、上のチャンバーに再び移し、そして2時間インキュベーションした後、培地を取り出した。3日目に、細胞を再度2時間処理し、そして培地を取り出した。
nneapolis,MN;図3B)を使用して測定した。ウイルス力価は、Hela細胞でCPEアッセイにより以下のように予測した:上清(20μL)を集め、そして10−倍の連続希釈を、5%−FBS DMEMで調製した。すべての滴定は、コンフルエントなHela細胞単層(96ウェルプレート中)を連続希釈した上清調製物(10−1〜10−5)で感染させることにより行った。生じた細胞変性効果(CPE)は感染から5日後に視覚検査により評価した。50%のHela細胞を感染させるために必要なウイルス量を各処理について算出し、そしてlog[TCID50](U/20μL)として報告する。
試験化合物の酵素阻害活性は、ドナーおよびアクセプターフルオロフォア(Z−LYTE,Invitrogen)の双方で標識した合成ペプチドを使用して、蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)により測定した。p38 MAPK α(MAPK14:Invitrogen)に関して、酵素活性は下流の分子であるMAPKAP−K2の活性化/リン酸化を測定することにより間接的に評価した。p38 MAPK αタンパク質を試験化合物と室温で2時間混合した。MAPKAP−K2(Invitrogen),MAPKAP−K2のリン酸化標的であるFRETペプチド(2μM)、およびATP(10μM)を、次いで酵素/化合物混合物に加え、そして1時間インキュベーションした。発色試薬を加え、そして混合物を1時間インキュベーションした後、蛍光による検出でアッセイプロトコールを完了した。酵素HCK,c−SRCおよびSYKを同様の様式で評価した。各酵素を試験化合物と室温で2時間インキュベーションした。次いでFRETペプチド(2μM)、および適切なATP溶液(HCKおよびSYKについては15μM ATP、そしてc−SRCについては200μM)を酵素/化合物混合物に加え、そして1時間インキュベーションした。発色試薬を加えた後、混合物を1時間インキュベーションし、そしてアッセイプロトコールをマイクロプレートリーダー中の蛍光レベルの検出により完了した。各反応の阻害の割合は、非阻害対照に対して算出し、そして50%阻害濃度(IC50値)を濃度−応答曲線から算出した。
BEAS2B細胞(ATCC)は10MOI(10の感染多重度)のHRV16で感染させ、そして33℃で2時間インキュベーションした。次いで細胞は氷上で掻き取ることにより集め、そして核調製物は核タンパク質抽出キット(ActiveMotif,Rixensart,Belgium)を使用して調製した。次いでNFκB活性およびIRF3活性はTransAMTM NFκB(p65)ELISAキットまたはTransAMTM IRF3 ELISAキットを使用して測定した。化合物の効果は、HRV16感染の2時間前にそれらを加えることにより評価した。
Claims (14)
- ヒトライノウイルス(HRV)による感染の処置または予防に使用するための、c−SRCおよびSYK活性を阻害することができる化合物または組成物を含んで成る医薬組成物であって、該化合物または組成物がN−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミドを含まない、上記医薬組成物。
- ヒトライノウイルス(HRV)による感染を処置または予防する薬剤を製造するための、c−SRCおよびSYK活性を阻害することができる化合物または組成物の使用であって、該化合物または組成物がN−(4−(4−(3−(3−tert−ブチル−1−p−トリル−1H−ピラゾール−5−イル)ウレイド)ナフタレン−1−イルオキシ)ピリジン−2−イル)−2−メトキシアセトアミドを含まない、上記使用。
- 化合物または組成物がc−SRCおよびSYK活性の化学阻害剤であるか、またはそれを含む請求項1に記載の医薬組成物。
- 化合物または組成物がRNAiのようなc−SRCおよびSYK活性の生化学的阻害剤であるか、またはそれを含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 化合物または組成物がc−SRC活性の競合的阻害剤であるか、またはそれを含み、そしてSYK活性の競合的阻害剤であるか、またはそれを含む、請求項1、3または4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化合物または組成物がc−SRC活性の非競合的阻害剤であるか、またはそれを含み、そしてSYK活性の非競合的阻害剤であるか、またはそれを含む、請求項1、3または4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 化合物が1もしくは複数の抗ウイルス薬と組み合わせて投与される、請求項1、3ないし6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1もしくは複数の抗ウィルス薬がプレコナリルおよびその類似体から選択される、請求
項7に記載の医薬組成物。 - 個体のヒトライノウイルス(HRV)感染を防止または処置することを意図する候補薬物(1もしくは複数)をスクリーニングする方法であって、一緒にまたは別個にc−SRCおよびSYK活性を阻害することができる1もしくは複数の試験物質を、該試験物質(1もしくは複数)がc−SRCおよびSYK活性に及ぼす効果を測定することにより同定することを含んでなる上記方法。
- a. c−SRCおよびSYKを試験物質とFRETペプチドおよびATPの存在下で
接触させ;
b. 設定時間後にFRETペプチドのリン酸化レベルを測定し;そして
c. 測定したリン酸化レベルを、c−SRCおよびSYKが試験物質と接触していな
い対照実験で観察されたレベルと比較する、
ことを含んでなる、請求項9に記載のスクリーニング法。 - a. 上記物質をc−SRCおよびSYKまたはc−SRCおよびSYKを発現してい
る細胞と接触させ;そして
b. c−SRCおよびSYK酵素活性が阻害されているかどうかを決定する、
ことを含んでなり、これによるc−SRCおよびSYK酵素活性の阻害は物質がヒトライノウイルス(HRV)感染を防止または処置することを意図する候補薬物であることを示す請求項9に記載のスクリーニング法。 - 単一の化合物がc−SRCおよびSYK活性の両方を阻害する、請求項1、3ないし8のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 1つの化合物がc−SRC活性を阻害し、そしてもう1つの化合物がSYK活性
を阻害する請求項1、3ないし8のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 化合物が、式(I):
R2はHまたは場合によりヒドロキシル基で置換されたC1−6アルキルであり;
R3はH,C1−6アルキルまたはC0−3アルキルC3−6シクロアルキルであり;
Arはナフチルまたはフェニル環であり、そのいずれもC1−6アルキル,C1−6ア
ルコキシ,アミノ,C1−4モノまたはジ−アルキル アミノから独立して選択される
1もしくは複数の基で場合により置換されることができ;
Xは、少なくとも1個の窒素原子を含み、そして場合によりO,SおよびNから選択さ
れる1もしくは2個のさらなるヘテロ原子を含む、5もしくは6員のヘテロアリール基
であり;
Qは:
a) 飽和もしくは不飽和の分枝もしくは非分枝C1−10アルキル鎖、ここで少なく
とも1個の炭素がO,N,S(O)pから選択されるヘテロ原子で置換され、
ここで該鎖は場合によりオキソ,ハロゲン,アリール基,ヘテロアリール基,ヘ
テロシクリル基またはC3−8シクロアルキル基から独立して選択される1もし
くは複数の基で置換され、
各アリール,ヘテロアリール,ヘテロシクリルまたはC3−8シクロアルキ
ル基は、ハロゲン,ヒドロキシル,C1−6アルキル,C1−6アルコキシ
,C1−6ハロアルキル,アミノ,C1−4モノまたはジ−アルキル アミ
ノ,C1−4モノまたはジ−アシル アミノ,S(O)qC1−6アルキル
,C0−6アルキルC(O)C1−6アルキルおよびC0−6アルキルC(
O)C1−6ヘテロアルキルから選択される0〜3個の置換基を持つが、
但し−NR3C(O)−のカルボニルに直接結合した原子は酸素または硫黄原子
ではなく;および
b) C0−8アルキル−ヘテロシクリル、該ヘテロシクリル基は、O,N,およびS
から選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含んでなり、そして場合によりハ
ロゲン,ヒドロキシル,C1−6アルキル,C1−6アルコキシ,C1−6ハロ
アルキル,アミノ,C1−4モノおよびジ−アルキル アミノ,C1−4モノま
たはジ−アシル アミノ,S(O)qC1−6アルキル,C0−6アルキルC(
O)C1−6アルキルおよびC0−6アルキルC(O)C1−6ヘテロアルキル
から独立して選択される1,2、もしくは3個の基で置換され;そして
pは0,1または2であり;
qは0,1または2である
から選択される]
の化合物、またはそのすべての立体異性体、互変異性体および同位体誘導体を含むそれらの製薬学的に許容される塩、
ではない、請求項12に記載の医薬組成物。
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