CN103083121A - 抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架及制备方法 - Google Patents

Abstract

抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架及制备方法，本发明公开了一种抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架，包括空心管，所述空心管的材质为镁或者镁合金，所述的空心管的内径为5.5-10mm，外径为6.4-10.5mm，长度为6-12cm。所述的空心管是按照设计要求在激光下镂刻的多孔网状结构或者螺旋管状结构的管。所述的空心管的内表面和外表面涂有含丝裂霉素或/和紫杉醇生物可降解聚合物层。由于选用镁或镁合金为原料，本发明径向支撑性能较好，可以防止胆管增生狭窄闭合，保持胆道通畅；其在一定时间内降解消失，不需要再次取出；其生物相容性较好，体内作用几乎没有炎症；含有药物的聚合物涂层缓慢释放的丝裂霉素或/和紫杉醇可以抗胆管良恶性增生狭窄，避免支架植入后发生胆管增生后再狭窄后加重胆管梗阻。

Description

抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架及制备方法

技术领域

本发明属于生物医学领域，生物高分子材料和镁合金材料领域，具体涉及一种抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架及制备方法。

背景技术

胰胆系恶性肿瘤伴胰胆管梗阻是临床常见疾病，具有很高的发病率，它们起病隐匿，发现时大多属于晚期，合并有明显的胰胆管梗阻，出现胆汁淤积、阻塞性胰腺炎等临床表现，约60～70％患者确诊时已经失去了手术根治的机会；另有一些患者因年老体弱或并发其他器官严重疾病也只能采取非手术姑息治疗。而目前姑息治疗方法主要是解除胰胆管梗阻、保证引流通常，它们包括：全身或经血管介入化疗、放疗、外科经腹胆肠或胰肠吻合术等等，但副作用太大；因此目前用的较多的是内镜下胰胆管支架置入引流术。

现有支架胰胆管支架的缺陷是：这些支架虽可改善引流，却无法控制肿瘤的发展，往往因肿瘤的不断增生而出现再次狭窄，因此许多患者需要反复地更换或再次置入支架，最终导致病情迅速恶化；另外，许多支架在出现胰胆管再狭窄时难以取出，主要由于置架部位刺激组织的增生或肿瘤组织显著增生，并与支架紧密嵌合在一起，加重狭窄。

镁作为医用植入材料，与现在已投入临床使用的各种金属植入材料相比，具有良好的生物相容性和生物可降解性，是人体内仅次于钾、钠、钙的细胞内正离子，参与蛋白质合成，能够激活体内多种酶，调节神经肌肉的活动。同时和生物可降解聚合物材料相比具有力学性能优异，代谢产物对机体影响较小的特点。根据镁以及镁合金的耐腐蚀特性，其在生物医用可降解植入材料及器件，如骨钉、内固定用接骨板和镁合金心血管支架等方面有较好的应用前景，其作为胆管支架应用未见报道。生物可降解性镁合金支架能够在一定时间内保持支架的支撑性能，当它完成其支撑作用后，可以被组织完全吸收，副作用较小，同时其力学性能和降解时间可以通过其表面保护层来控制，与生物可降解聚合物支架相比，镁合金支架具有更优的径向支撑性能，同时可以减少由于聚合物降解后酸性环境产生的炎症反应。因此镁合金胆管支架在临床应用上有巨大的发展潜力。

丝裂霉素是近几十年来发现和研究应用较广泛的抗肿瘤、抗瘢痕药物。它能够有效抑制成纤维细胞的有丝分裂和增殖，阻止胶原及纤维连接蛋白的沉淀。因此，能抑制成纤维细胞增殖，调整胶原代谢异常而减少肉芽组织增生，防止组织粘连，有效防止病理性瘢痕形成。其作用已得到公认，并广泛应用于临床治疗中。紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定己聚合微管的药物。同位素示踪表明，紫杉醇只结合到聚合的微管上，不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂，防止胆管狭窄和细胞增值。

生物可降解聚合物如聚己内酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六环、为胶原蛋白、磷酸胆碱、明胶或者壳聚糖及其衍生物等，具有很好的组织相容性，在体液这样的环境中通过酯键水解而降解，中间产物乳酸是体内正常糖代谢的产物，最终代谢产物为CO2和H2O，易从体内排出而不会在重要器官聚集，因此具有优异的可生物降解吸收性。这类材料无毒、无刺激性、无免疫原性并且生物相容性良好，可安全用于体内，因此，是用作药物缓释/控释的理想材料。

由于上述原因，我们提出了可治疗胰胆系良恶性肿瘤的狭窄载药支架的制备方法。它能在局部对肿瘤进行化疗，防止置架部位刺激组织的增生或肿瘤组织显著增生，既提高了疗效也减少了放疗的全身副作用；它减少了局部异常的增生病理反应，避免发生再狭窄后而加重梗阻；而且在一定时间内降解消失，不需要再次取出。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种用于抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架。该支架可以保持胆道通畅的情况下，抗胆管良恶性狭窄药物可以避免发生再狭窄后而加重胆管梗阻，而且在一定时间内降解消失，不需要再次取出。

本发明的目的第二个目的是提供一种抗胆管恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架制备方法。

本发明的技术方案概述如下：

抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架，包括空心管，所述空心管的材质为镁或者镁合金，所述的空心管的内径为5.5-10mm，外径为6.4-10.5mm，长度为6-12cm。所述的空心管是按照设计要求在激光下镂刻的多孔网状结构或者螺旋管状结构的管。所述的空心管的内表面和外表面涂有抗胆管良恶性狭窄药物丝裂霉素或/和紫杉醇生物可降解聚合物层，所述丝裂霉素和紫杉醇的比例为0-1mol∶0-1mol。

所述镁合金为镁质量百分含量为85％-99.99％的镁铝金、镁铁合金、镁锰合金、镁合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土系合金或者镁钙合金。

所述生物可降解聚合物为聚己内酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六环、为胶原蛋白、磷酸胆碱、明胶或者壳聚糖及其衍生物至少一种。

所述抗胆管良恶性狭窄药物为丝裂霉素和紫杉醇至少一种

抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)以镁合金为原料，加工成空心管，空心管的内径为5.5-10mm，外径为6.4-10.5mm，长度为6-12cm。激光切割机按图形设计软件设计图形，电脑控制下将空心管材镂刻成多孔网状结构或者螺旋管状结构的管状支架。

(2)按0-300mg∶1ml的比例，将生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氢呋喃或丙酮或四氯化碳或二甲基甲酰胺中，制成溶液，将0-10mol∶0-10mol的胆酸钠和依地酸二钠均匀分散在所述生物可降解聚合物溶液中，通过浸泡或者喷涂处理，设置在所述步骤(1)制备的镂刻支架表面，即制成抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架。

所述镁合金为镁质量百分含量为85％-99.99％的镁铝金、镁铁合金、镁锰合金、镁合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土系合金或者镁钙合金。

所述生物可降解聚合物为聚己内酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六环、为胶原蛋白、磷酸胆碱、明胶或者壳聚糖及其衍生物至少一种。

所述抗胆管良恶性狭窄药物为丝裂霉素和紫杉醇至少一种

本发明的优点是：1.本发明的抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架，由于选用镁或镁合金为原料，径向支撑性能较好，可以防止胆管增生狭窄闭合，保持胆道通畅；2.本发明的支架生物相容性较好，体内作用几乎没有炎症；3.含有药物的聚合物涂层缓慢释放的丝裂霉素或/和紫杉醇可以抗胆管良恶性狭窄，避免发生再狭窄后而加重胆管梗阻；4.镁合金支架的外层聚合物涂层可以延缓镁合金支架的降解时间，达到逐步降解的目的，聚合物涂层完全降解后镁合金支架在一定时期内可以继续支撑，直至生物可降解性镁合金支架完全降解后排出体外，不需要取出，避免手术和长时间滞留体内带来不利影响。

具体实施方式

下面结合一些具体实施例对本发明作进一步的说明，实际不止下列实施例。

实施例1

一种抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)以镁质量含量为99.9％的镁铝合金为原料，加工成空心管，空心管的内径为6.4mm，外径为8.8mm，长度为10cm。激光切割机按图形设计软件设计图形，电脑控制下将空心管材镂刻成多孔网状结构的管状支架。

(2)按20mg∶1ml的比例，将聚己内酯溶解到丙酮中，制成溶液，将比例为1mol∶1mol的丝裂霉素和紫杉醇均匀分散在所述聚己内酯溶液中，通过喷涂处理，设置在所述步骤(1)制备的镂刻支架表面，即制成一种抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架。

实施例2

一种抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)以镁质量含量为99.0％的镁锌合金为原料，加工成空心管，空心管的内径为7.5mm，外径为9.5mm，长度为9cm。激光切割机按图形设计软件设计图形，电脑控制下将空心管材镂刻成多孔网状结构的管状支架。

(2)按30mg∶1ml 的比例，将聚乳酸溶解到二氯甲烷中，制成溶液，将比例为1mol∶2mol的丝裂霉素和紫杉醇均匀分散在所述聚乳酸溶液中，通过浸泡处理，设置在所述步骤(1)制备的镂刻支架表面，即制成抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架。

实施例3

一种抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)以镁质量含量为99.5％的镁锆合金为原料，加工成空心管，空心管的内径为7mm，外径为9mm，长度为8cm。激光切割机按图形设计软件设计图形，电脑控制下将空心管材镂刻成螺旋管状结构的管状支架。

(2)按40mg∶1ml的比例，将聚己醇酸溶解到三氯甲烷中，制成溶液，将比例为1mol∶0mol的丝裂霉素和紫杉醇二钠均匀分散在所述聚己醇酸溶液中，通过喷涂处理，设置在所述步骤(1)制备的镂刻支架表面，即制成一种抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架。

实施例4

一种抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架的制备方法，包括如下步骤：

(1)以镁质量含量为98.0％的镁钙合金为原料，加工成空心管，空心管的内径为6mm，外径为8mm，长度为6cm。激光切割机按图形设计软件设计图形，电脑控制下将空心管材镂刻成多孔网状结构的管状支架。

(2)按50mg∶1ml的比例，将壳聚糖溶解到四氯化碳中，制成溶液，将比例为2mol∶3mol的丝裂霉素和紫杉醇二钠均匀分散在所述壳聚糖溶液中，通过浸泡处理，设置在所述步骤(1)制备的镂刻支架内外表面，即制成一种抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架。

Claims (8)

1.抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架，包括空心管，所述空心管的材质为镁或者镁合金，所述的空心管的内径为6-10mm，外径为6.4-10.4mm，长度为6-12cm。所述的空心管是按照设计要求在激光下镂刻的多孔网状结构或者螺旋管状结构的管。所述的空心管的内表面和外表面涂有抗胆管良恶性狭窄药物丝裂霉素或/和紫杉醇生物可降解聚合物层，所述丝裂霉素和紫杉醇的比例为0-1mol∶0-1mol。

2.根据权利要求1所述的抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架，其特征是所述镁合金为镁质量百分含量为85％-99.99％的镁铝金、镁铁合金、镁锰合金、镁合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土系合金或者镁钙合金。

3.根据权利要求1所述的抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架，其特征是所述生物可降解聚合物为聚己内酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六环、为胶原蛋白、磷酸胆碱、明胶或者壳聚糖及其衍生物，至少一种。

4.根据权利要求1所述的抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架，其特征是所述抗胆管良恶性狭窄药物为丝裂霉素和紫杉醇至少一种。

5.抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架的制备方法，其特征是包括如下步骤：

(1)以镁合金为原料，加工成空心管，空心管的内径为5.5-10mm，外径为6.4-10.5mm，壁厚为0.05-1.5mm，长度为6-12cm。激光切割机按图形设计软件设计图形，电脑控制下将空心管材镂刻成多孔网状结构或者螺旋管状结构的管状支架。

(2)按0-300mg∶1ml的比例，将生物可降解聚合物溶解到二氯甲烷或三氯甲烷或四氢呋喃或内酮或四氯化碳或二甲基甲酰胺中，制成溶液，将0-10mol∶0-10mol的胆酸钠和依地酸二钠均匀分散在所述生物可降解聚合物溶液中，通过浸泡或者喷涂处理，设置在所述步骤(1)制备的镂刻支架表面，即制成一种抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架。

6.根据权利要求5所述的抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架，其特征是所述镁合金为镁质量百分含量为85％-99.99％的镁铝金、镁铁合金、镁锰合金、镁合金、镁锌合金、镁锆合金、镁稀土系合金或者镁钙合金。

7.根据权利要求5所述的抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架，其特征是所述生物可降解聚合物为聚己内酯、聚乳酸、聚己醇酸、聚乳酸-聚乙醇酸共聚物、聚己内酯-聚乳酸共聚物、聚二氧六环、为胶原蛋白、磷酸胆碱、明胶或者壳聚糖及其衍生物，至少一种。

8.根据权利要求5所述的抗胆管良恶性狭窄的生物可降解镁合金镂刻支架，其特征是所述抗胆管良恶性狭窄药物为丝裂霉素和紫杉醇至少一种。